Dermatopathology Specialty Conference - uscap [PDF]

Mar 23, 2015 - Mycosis fungoides, patch lesion. • Drug eruption. • Spongiotic dermatitis (such as allergic contact d

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Idea Transcript


Dermatopathology Specialty  Conference 104th USCAP Annual Meeting March 23th, 2015 Carlos A Torres‐Cabala, MD Associate Professor Departments of Pathology and Dermatology The University of Texas – M.D. Anderson Cancer Center

Case 9 • 60 year old male presenting with multiple,  rapidly progressing skin plaques on his head,  arms, torso, buttocks, and legs.

MITF

CD3

CD4

CD8

CD56

TCR‐beta

TCR‐gamma

• The histopathological changes seen in this skin  punch biopsy are subtle • Mild epidermal hyperplasia is seen • A very sparse lymphoid infiltrate involves  superficial dermis and extends into the  epidermis

• The lymphocytes are small to medium size  hyperchromatic cells • Perinuclear haloes are also seen. • Immunohistochemical studies reveal the  atypical intraepidermal hyperchromatic cells  to be mostly positive for CD3 and CD7

• The atypical intraepidermal lymphocytes are  mostly negative for both CD4 and CD8; rare  intraepidermal lymphocytes are weakly  positive for CD4 • The CD4:CD8 ratio of T‐cells in the dermis is  about 3:1 

• The intraepidermal atypical lymphocytes are  positive for TCR gamma, and negative for  betaF1 and CD56 • MITF‐1 highlights mildly increased small  junctional melanocytes.

Differential diagnosis • Mycosis fungoides, patch lesion • Drug eruption • Spongiotic dermatitis (such as allergic contact  dermatitis, lymphomatoid allergic contact  dermatitis) • Interface dermatitis • Early vitiligo • Cutaneous gamma/delta T cell lymphoma • Cutaneous T cell lymphoma, NOS

Diagnosis CUTANEOUS GAMMA/DELTA T‐CELL LYMPHOMA 

Discussion • The histopathological and  immunohistochemical are interpreted as  those of a cutaneous T‐cell lymphoma  showing epidermotropism by atypical  hyperchromatic cells with perinuclear haloes • On histological grounds alone, mycosis  fungoides, patch lesion, is possible. 

• When evaluating a skin biopsy showing these  features, correlation with clinical findings is  extremely important • Paying attention to the expression of T cell  markers by the atypical cells will avoid  misinterpretation of the phenotype of the lesion • The fact that the atypical lymphocytes are double  negative for CD4 and CD8 should prompt the  pathologist to further evaluate the lesion for a  gamma‐delta phenotype

• BetaF1 and TCRgamma should be performed.  CD56 and cytotoxic markers could also be  included • Molecular studies for TCR gamma and beta chain  gene rearrangements may also be required • A lymphoid proliferation with gamma‐delta  phenotype in the setting of a clinically aggressive  disease should raise CGDTCL as a diagnostic  possibility.

• Overall, the histopathological and clinical  findings in this case indicate a cutaneous T‐cell  lymphoma with aggressive behavior and  gamma/delta phenotype, with loss of  expression of CD4 and CD8 • Primary cutaneous gamma/delta T‐cell  lymphoma is favored.

• A concurrent left groin lymph node specimen  showed involvement by lymphoma with  gamma‐delta immunoprofile • Multiple treatments were initiated, including  methotrexate, interferon, bexarotene,  gemcitabine, and electron beam radiation,  with no response • The patient was lost after 12 months of follow  up. 

CD20

CD3

CD4

CD8

CD56

Beta F1

TCRgamma

• EBER was negative

Discussion • Gamma‐delta T lymphocytes represent only 1  to 5% of the total circulating lymphocytes • However, in organs such as the skin, they may  account for up to 30% of the total number of  T‐cells • The 2008 WHO classification incorporated  cutaneous gamma‐delta () T‐cell lymphoma  (CGDTCL) as a well‐defined entity.

• CGDTCL is considered a rare subtype of T cell  lymphoma, accounting for less than 1% of the T  cell lymphomas; however, it is being increasingly  recognized by using the available TCR immunohistochemical study on paraffin sections • Of note, other T‐cell lymphomas may occasionally  express TCR, so expression of the marker by  itself should not be considered diagnostic of  CGDTCL

• Early studies already identified 3  histopathological patterns of CGDTCL:  epidermotropic, dermal, and subcutaneous,  demonstrating the complexity of this group of  lymphomas • Skin lesions can be sometimes display only  very subtle histopathological changes despite  poor clinical outcome

• After that, she noted more lesions arise about  every 3 weeks on the left breast, right nostril,  right suprapubic region, left heel, and the left  calf. • A punch biopsy of the lesion on the left breast  was performed.

CD 7

CD 8

• Reported immunohistochemical studies were  “CD8+, CD7+, many CD4+, CK7‐, EMA‐” • Outside pathology diagnosis was “mycosis  fungoides, possible Woringer Kolopp”

• A new biopsy from her left leg was performed

CD3

CD4

CD8

CD5

CD30

• Diagnosis? – Mycosis fungoides – Pagetoid reticulosis, disseminated (Ketron‐ Goodman) – Aggressive epidermotropic CD8+ T cell lymphoma  (Berti’s) – Cutaneous T cell lymphoma, NOS – Other

CD56

B F1

TCR gamma

TCR gamma

TIA‐1

Granzyme B

• She underwent MRD allogeneic BM transplant • Shortly after transplant she present with an  ulcer on her buccal mucosa and multiple  scattered pink papules on the arms, trunk, and  lower extremities • A punch biopsy from a lesion on her left wrist  was taken

CD3

CD4

CD8

CD30

TCR gamma

• Reports of patients with long histories of  clinically indolent cutaneous T‐cell lymphoma  and late “transformation” to CGDTCL open up  the question of the existence of a subset of  cases with a different biologic behavior

• It seems that patients presenting with lesions  clinically similar to mycosis fungoides (MF)  have an overall better prognosis • However, in general, CGDTCL should be  considered as a potentially aggressive T‐cell  lymphoma, with heterogenous clinical and  histopathological presentation, that needs to  be further defined. 

Take home message • Pathologists should be aware of the  heterogenous histopathological and clinical  presentation of CGDTCL • This case illustrates the purely epidermotropic variant of CGDTCL that, albeit a bland  histopathological presentation, was associated  with an aggressive clinical behavior

• Correlation with clinical information and  appropriate immunohistochemical and  molecular workup are of crucial importance  when interpreting these biopsies

Case 9 Panel Diagnoses A

It looks like MF but  the history does not  fit. I wonder if this  patient is on  Phenytoin 

B

CD4/CD8 double‐ negative  epidermotropic cutaneous T‐cell  lymphoma 

C

CD4/CD8 negative  CTCL 

D

CTCL 

Case 10

• 60 year‐old Caucasian male who presents with  fatigue, extreme weight loss, and a coin size  red patch on upper arm • His local physician started treatment with  antibiotics without any response. A CT scan  revealed hepatosplenomegaly. New lesions  developed on his trunk, buttocks, and legs • Skin and liver biopsies were taken.

• The skin biopsy reveals interface changes  (vacuolar degeneration,  dyskeratotic/apoptotic keratinocytes) and a  superficial and deep perivascular lymphocytic  infiltrate • The infiltrate is also periadnexal • The lymphocytes are mainly small to medium  size with rare large atypical forms

• Interstitial increased mucin is present • Based on these findings, the outside  pathology diagnosis was that of interface  dermatitis with increased mucin, possibly  lupus erythematosus.

CD3

CD3

CD3

CD20

CD4

CD4

CD8

CD8

CD56

CD56

CD56

CD56

TIA‐1

TIA‐1

TIA‐1

BF1

BF1

BF1

TCRgamma

TCRgamma

TCRgamma

EBER

• Numerous CD3‐positive T cells, predominantly  expressing CD4, with a CD4:CD8 ratio of about  3:1 • The larger atypical cells were mostly negative  for CD3, and negative for CD4, CD8, and CD30,  while they were positive for CD56 and TIA‐1 • The large atypical cells were negative for both  TCR gamma and betaF1 • EBER ISH was negative.

Differential diagnosis • Lupus erythematosus • Lichenoid drug eruption • Cutaneous T cell lymphoma – – – – – – – –

Mycosis fungoides, lichenoid Angioimmunoblastic T cell lymphoma Gamma/delta T cell lymphoma PTCL, NOS Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm NK/T cell lymphoma, nasal type Aggressive NK/T cell lymphoma/leukemia  Other

NK‐CELL LYMPHOMA/LEUKEMIA,  EBV‐ NEGATIVE

CD 3

CD 4

CD 8

CD 56

CD 56

CD 30

CD 2

CD 34

Lysozyme

MPO

CD 123

Beta F1

Beta F1

TCR gamma

TCR gamma

TIA‐1

TIA‐1

Granzyme

Granzyme B

EBER

EBER Control

• Liver biopsy: T/NK‐cell neoplasm involving  liver, sinusoidal pattern • Bone marrow biopsy: NK/T‐cell  lymphoproliferative disorder comprising 20‐ 30% of marrow cellularity

TIA‐1

Granzyme B

• IHC: CD2+, CD3+, TIA‐1+, Granzyme B+, mostly  CD4‐/CD8‐, CD30‐, EBER‐ • Flow cytometry: CD2+, CD26+, CD52+, CD56+,  CD94+, CD3 surface ‐, CD4‐, CD8‐, CD7‐, CD16‐ , CD25‐, CD30‐, CD57‐ • No TCR gamma or beta chain rearrangements 

• Peripheral blood flow cytometry: NK cell CD56  71.8%, CD3+/CD4+ 15.5%, CD3+/CD8+ 4.7% • CD16 dim/partial, CD26 bright, CD52, CD56  bright, CD94 bright. Negative for: surface CD3,  CD4, CD5, CD7, CD8, CD14, CD30, CD57, and  TCRs alpha‐beta and gamma‐delta

NK‐CELL LYMPHOMA/LEUKEMIA,  EBV‐ NEGATIVE (favor aggressive NK‐cell  lymphoma/leukemia)

• Our patient was initiated on hyper‐CVAD plus  bortezomib, with initial partial response • Unfortunately, the disease progressed rapidly  and the patient expired seven months after  initial diagnosis.

BEFORE

AFTER

Discussion • This biopsy was initially interpreted by an outside  pathologist as an interface dermatitis, consistent  with lupus erythematosus • The clinical presentation, however, should raise  the concern for a more aggressive condition, such  as a hematolymphoid proliferation • A subsequent inhouse biopsy and the liver biopsy  both showed involvement by hematolymphoid proliferation

• Additional immunohistochemical studies  performed in this biopsy revealed a  subpopulation of medium to large atypical cells  expressing CD56 and TIA‐1, and negative for CD4,  CD8, TCRgamma, and betaF1 • These atypical cells were interpreted as NK  neoplastic cells • The same proliferation was identified in  concurrent bone marrow biopsy and peripheral  blood

• This is a very challenging and unique case. The  findings in this initial skin biopsy are extremely  mild and can be overlooked • High level of suspicion for a systemic  neoplastic process is based on the clinical  presentation of the disease; if clinical  information is not taking into account, a  misdiagnosis of an inflammatory condition can  be easily made. 

• Once the diagnosis of a hematolymphoid proliferation of NK lineage is established,  subclassification of this process may be  attempted • The fact that EBER is negative in the current and  subsequent skin, liver, and bone marrow biopsies,  poses an additional diagnostic dilemma since the  two main differential diagnoses, extranodal NK/T  lymphoma/leukemia, nasal type, and aggressive  NK‐cell lymphoma/leukemia, are both highly  associated with EBV. 

Oshimi K. Progress in understanding and managing natural killer‐cell malignancies. Br J Haematol. 2007 Nov;139(4):532‐44. Epub 2007 Oct 3. Review. 

• Promising new markers for ENKTL are – T‐bet, a transcription factor involved in the  differentiation of lymphocytes, positive in 96% of  ENKTL and more specific than CD2 or CD3 (Li et al.  Am J Surg Path 2013) – ETS‐1, a cofactor of T‐bet that regulates the  cytotoxic function of NK cells (64% of ENKTL, Li et  al. Am J Surg Path 2013)

• The immunophenotype displayed by the  neoplastic cells in both processes is identical  and the distinction is mainly based on clinical  presentation. • We decided to call our case NK‐cell  lymphoma/leukemia involving skin

• Clinical presentation usually helps in this  distinction • While ENKTL is characterized by cutaneous  lesions at presentation, ANKL presents with  peripheral blood involvement,  hepatosplenomegaly, and partial involvement of  the bone marrow • In some cases, however, overlap exists between  the two entities, illustrating the complexity of the  relationship among NK‐cell malignancies

• Secondary cutaneous involvement is possible  since the patient presented with  hepatosplenomegaly and evidence of  lymphoma/leukemia was recorded in the liver  and bone marrow • It is important to consider, however, that  cutaneous NK/T lymphoma/leukemia, nasal type,  can involve extracutaneous sites at presentation  or soon afterward • Rare cases of these two entities have been  reported to be negative for EBV (EBER).

• The 2008 WHO classification of skin  lymphomas indicates that ENKTL, nasal type,  is universally associated with EBV • ANKL is also considered to have a strong  association with EBV infection • However, cases of EBV‐negative ENKTL and  ANKL have been recorded in the literature

• A series of cutaneous ENKTL was claimed to  show positivity for EBER in only 45% of the  cases (5/11, Natkunam, Am J Surg Path 1999) • More recent reports seem to indicate that the  percentage of EBV‐positive ENKTL cases is  much higher than that, in the range of 89 to  100% • Similarly, rare cases of EBV‐negative ANKL  have been reported

Ko et al.

• Although EBV negativity has been suggested  to carry a better prognosis for ENKTL and  ANKL, a case of EBV‐negative ANKL in a  Caucasian patient had a very rapid and fatal  clinical course (Perkovic et al. Hematology  Reports 2012)

Take home message • Cases of NK/T cell lymphoma/leukemia  involving the skin can pose a diagnostic  dilemma for pathologists • Correlation with clinical presentation is  extremely important for a correct  interpretation of the dermatopathological findings, which may be easy to overlook

• The appropriate immunohistochemical and  molecular studies need to be performed for a  correct evaluation of these biopsies • Negativity for EBER adds to the diagnostic  difficulty in this case • Despite the fact that aggressive NK processes  in the skin are typically positive for EBV, it is  important to remember that rare cases of NK  lymphoma/leukemia are negative for EBER.

Case 10 Panel Diagnoses A

If CD123(+), this  would be  Blastoid plasmacytoid dendritic cell  neoplasm. However,  the clinical history is  more consistent with  gamma/delta T‐cell  lymphoma. Provided  TCR gamma IHC is not  clear (it looks positive)

B

CD4+ CD56+  hematodermic/  plasmacytoid dendritic cell tumor.  Would order CD123 

C

Gamma/delta T‐cell  lymphoma 

D

Blastic plasmacytoid dendritic cell  neoplasm 

Acknowledgements • Dr. Victor Prieto • Dermatopathology Section – – – – – –

Dr. Victor Prieto Dr. Doina Ivan Dr. Jonathan Curry Dr. Michael Tetzlaff Dr. Phyu Aung Dr. Priya Nagarajan

• Hematopathology Department – Dr. Jeffrey Medeiros – Dr. Roberto Miranda – Dr. John Manning

Fellows ‐ Dr. Ren ‐ Dr. Mudaliar

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