FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA - Escola Paulista [PDF]

Domingos Sávio de Souza Vieira

FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA: estudo do líquido cefalorraquidiano

Tese

apresentada

à

Universidade

Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Doutor em Ciências.

SÃO PAULO 2008

Domingos Sávio de Souza Vieira

FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA: estudo do líquido cefalorraquidiano

Tese

apresentada

à

Universidade

Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Doutor em Ciências.

Orientador: Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres Co-orientador: Profa. Dra. Maria da Graça Naffah Mazzacoratti

SÃO PAULO 2008

Vieira, Domingos Sávio de Souza Fisiopatologia da cefaléia crônica diária: estudo do líquido cefalorraquidiano. /Domingos Sávio de Souza Vieira. -- São Paulo, 2008. xvi, 74 f. Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Neurologia e Neurociências. Título em inglês: Pathophysiology of chronic daily headache: cerebrospinal fluid study. 1. Cefaléia crônica diária. 2. Hipertensão intracraniana idiopática 3. Líquido cefalorraquidiano. 4. Comorbidades 5. Glutamato 6. Ácido gama-aminobutírico

E FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA

Chefe do Departamento: Profa. Dra. Débora Amado Scerni

Coordenador do Curso de Pós-graduação: Profa. Dra. Maria da Graça Naffah Mazzacoratti

iii

Domingos Sávio de Souza Vieira

FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA: estudo do líquido cefalorraquidiano

Presidente da banca: Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres

BANCA EXAMINADORA

TITULARES

Prof. Dra. Débora Amado Scerni Prof. Dr. Eliova Zukerman Prof. Dr. Marcelo Mashura Rodrigues Prof. Dr. Marcelo Moraes Valença

SUPLENTES Profa. Dra. Thaís Soares Cianciarullo Minett Prof. Dr. Jayme Antunes Maciel Júnior

Aprovada em: ____ / ____ / _______

iv

Esta tese foi realizada na Disciplina de Neurologia Experimental, Departamento de Neurologia e Neurocirurgia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) – Escola Paulista de Medicina e no Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (IEP-HIAE), durante o Curso de Pós-graduação em Neurologia Clínica da UNIFESP. Auxílio financeiro: FAPESP, CNPq, CAPES e Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (IEPHIAE).

v

Dedicatória

Dedico esta tese a meus pais Auxiliadora e Bento (in memoriam) pela dedicação e amor dispensados na minha criação e por sempre acreditarem na educação como o bem mais valioso.

vi

Dedicatória

Dedico esta tese a Alessandra pelo amor, companheirismo e paciência dedicados a mim ao longo destes anos das nossas vidas em comum, e aos filhos que ainda vamos ter.

vii

Agradecimentos - Ao Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres, exemplo de neurologista e de pesquisador, por ter me confiado o desenvolvimento e execução desta tese, pelas oportunidades dadas na pesquisa clínica das cefaléias e pelos ensinamentos da Cefaliatria e da Neurologia. O meu muito obrigado Professor!

- A Profa. Dra. Maria da Graça Naffah Mazzacoratti, que em um primeiro momento, permitiu o meu ingresso na pós-graduação, por seu apoio incondicional no desenvolvimento e execução desta tese e pela sua co-orientação sempre presente.

- Ao Dr. Carlos Augusto Senne Soares, por me iniciar ao estudo do líquido cefalorraquidiano e ter facilitado a realização desta pesquisa.

- A Cristina Massat, por ter me colocado em contato com Prof. Mario Peres, o que possibilitou posteriormente, o meu ingresso na pós-graduação.

- Ao amigo Dr. Marcelo Mashura Rodrigues, que dividiu comigo o atendimento dos pacientes desta pesquisa, pela colaboração nesta tese e por sua grande amizade ao longo desses anos.

- Ao Prof. Dr. Eliova Zukerman, por suas observações valiosas nos artigos científicos que compõem esta tese e pelos ensinamentos no exercício da Neurologia.

- A Regina Kaneko, que com sua dedicação, facilitou sobremaneira o trabalho do Grupo de Estudos em Cefaléias do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (IEP-HIAE).

viii

- Aos colegas do Grupo de Estudos em Cefaléias do IEP-HIAE: André Leite, Vera Zukerman, Juliane Mercante, Felipe Corchs e Fabiano Tanuri por toda ajuda e companhia ao longo deste trabalho. - A Martha Jardim Diniz, pelo auxílio e colaboração no processamento e acondicionamento das amostras de líquor. - Aos demais profissionais do IEP-HIAE (Centro de Pesquisa Clínica e Laboratório de Pesquisas Experimentais), em especial Sandra Nakashima, pela agradável convivência e ajuda. - Aos meus irmãos Graça, Conceição, Pedro, Glória, Marcelo, Auxiliadora, Marconi e Suzana pela companhia e amizade ao longo destes trinta e quatro anos. - Aos meus tios Marieta e Francisco, com os quais sempre pude contar aqui em São Paulo. - Ao pacientes com os quais muito aprendi, esperando beneficiá-los com o trabalho.

ix

- Agradecimento especial ao Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (IEP-HIAE) em São Paulo que patrocinou e tornou possível a realização deste estudo.

x

Sumário Dedicatória..........................................................................................................................vi Agradecimentos.................................................................................................................viii Listas................................................................................................................................. xii Resumo............................................................................................................................ xvi 1. PRIMEIRA PARTE..........................................................................................................1 1.1 Cefaléia crônica diária...................................................................................................1 1.2 Hipertensão intracraniana idiopática (HII).....................................................................6 1.2.1 Fisiopatologia da HII...................................................................................................7 1.2.2 Sintomatologia da HII................................................................................................11 1.3 Cefaléia crônica diária e hipertensão intracraniana idiopática sem papiledema.........12 1.4 Cefaléia crônica diária e obesidade.............................................................................16 1.5 Obesidade e hipertensão intracraniana idiopática.......................................................18 ARTIGO 1 - Idiopathic intracranial hypertension with and without papilloedema in a consecutive series of patients with chronic migraine.........................................................19 2. SEGUNDA PARTE........................................................................................................25 Fisiopatologia da enxaqueca e da cronificação da dor.....................................................25 ARTIGO 2 - Glutamate Levels in Cerebrospinal Fluid and Triptans Overuse in Chronic Migraine.............................................................................................................................34 3. TERCEIRA PARTE........................................................................................................41 Enxaqueca e depressão....................................................................................................41 ARTIGO 3 - Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine with and without depression.........................................................................................................................44 4. DISCUSSÃO..................................................................................................................50 5 ANEXOS ........................................................................................................................52 6 REFERÊNCIAS ..............................................................................................................59 Abstract Bibliografia consultada

xi

Lista de figuras Artigo 1 Figura 1. Correlation of body mass index (BMI) with cerebrospinal fluid opening pressure (OP) in chronic migraine…………..…………………………….22

Artigo 2 Figura 1. CSF glutamate levels (µmol/L) in chronic migraine patients overusing triptans, analgesics, nonoverusers and controls…………………………37

Artigo 3 Figura 1. Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine patients with and without depression and controls…………………………………………...46

xii

Lista de tabelas Artigo 1

Tabela 1. Patient number, gender, age, cerebrospinal fluid (CSF) opening pressure, body mass index (BMI), years of headache, frequency and presence of papilledema in cases with idiopathic intracranial hypertension

…………………………………………………………….21

Tabela 2. Clinical features, treatment responses in patients diagnosed with idiopathic intracranial hypertension........................................................22

Artigo 2

Tabela 1. Patients’ Profile of Triptans Overuse in Group 3…………………………36

xiii

Lista de abreviaturas e símbolos CCD

Cefaléia Crônica Diária

CGRP

do inglês “Calcitonin Gene-Related Peptide”, Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina

CPDI

Cefaléia Persistente e Diária desde o Início

CTTC

Cefaléia do Tipo Tensional Crônica

DCA

Depressão Cortical Alastrante

EBST

Estenose Bilateral dos Seios Transversos

EC

Enxaqueca Crônica

ET

Enxaqueca Transformada

GABA

do inglês “Gamma-Aminobutyric Acid”, Ácido GamaAminobutírico

H 2O

Água

HC

Hemicrania Contínua

HII

Hipertensão Intracraniana Idiopática

HIISP

Hipertensão Intracraniana Idiopática Sem Papiledema

IHS

do inglês “International Headache Society”, Sociedade Internacional de Cefaléia

IMC

Índice de Massa Corpórea

LCR

Líquido Cefalorraquidiano

MC

Migrânea Crônica

ml

mililitros

mm

milímetros

NMDA

N-metil-D-aspartato

OR

Oddis Ratio xiv

PET

do inglês “Positron Emisson Tomography”, Tomografia por Emissão de Posítrons

PIC

Pressão Intracraniana

PL

Punção Lombar

RM

Ressonância Magnética

RMf

Ressonância Magnética Funcional

SCP

Substância Cinzenta Periaquedutal

SUNCT

do

inglês

“Short-lasting

unilateral

neuralgiform

headache attacks with conjunctival injection and tearing”

Cefaléia

neuralgiforme

de

com

curta

hiperemia

lacrimejamento. TC

Tomografia Computadorizada

5-HT

Serotonina

xv

duração,

unilateral,

conjuntival

e

Resumo Introdução: A cefaléia crônica diária é constituída por um grupo de cefaléias, dentre elas a enxaqueca crônica, comórbida com patologias como a depressão, o abuso de medicamentos, a obesidade e, mais recentemente, associada a casos de hipertensão intracraniana idiopática sem edema de papila. Objetivos: Determinar a prevalência de hipertensão intracraniana idiopática sem edema de papila e os níveis liquóricos de glutamato e ácido gama-aminobutírico em pacientes com enxaqueca crônica comparado a outros grupos de pacientes. Métodos: Foram estudados pacientes com enxaqueca crônica, mediante a realização do exame do líquido cefalorraquidiano com medida da pressão de abertura e dosagens dos níveis liquóricos dos aminoácidos glutamato e ácido gama-aminobutírico pela técnica de cromatografia líquida de alta resolução. Resultados: Dos pacientes submetidos a punção lombar, seis pacientes, em grupo de sessenta, tiveram elevação na pressão liquórica maior que 200 mm H20 sem acusar edema de papila à fundoscopia. Os pacientes que abusavam de triptanos mostraram níveis liquóricos de glutamato menores que aqueles com uso abusivo de outros tipos de medicações analgésicas e pacientes que não abusavam de nenhum tipo de medicação. Quanto aos níveis de ácido gamaaminobutírico no líquido cefalorraquidiano, esses foram menores nos pacientes com enxaqueca crônica e depressão quando comparados aos pacientes que tinham apenas enxaqueca crônica. Conclusões: A realização do estudo do líquido cefalorraquidiano foi importante em pacientes com enxaqueca crônica para a exclusão da hipertensão intracraniana idiopática sem papiledema, possibilitando perspectivas futuras para o entendimento da fisiopatogênese e desenvolvimento de novas terapias medicamentosas para a enxaqueca e suas comorbidades. xvi

1. PRIMEIRA PARTE

1.1 Cefaléia crônica diária

A cefaléia crônica diária (CCD) é caracterizada clinicamente por uma cefaléia que está presente em mais de quinze dias de um mês, por mais de três meses. A CCD não é um diagnóstico, mas uma categoria constituída por um grupo de cefaléias primárias e secundárias, sendo as primárias aquelas não causadas por outra doença existente.(1-3) As formas primárias podem ser classificadas em cefaléias de curta duração (< 4 horas/crise), e incluem a cefaléia em salvas crônica, hemicrania paroxística crônica, SUNCT e cefaléia hípnica. As formas de longa duração (> 4 horas/crise) são representadas pela cefaléia do tipo tensional crônica (CTTC), migrânea crônica (MC), cefaléia persistente e diária desde o início (CPDI) e hemicrania contínua (HC).(1) A prevalência da CCD varia de 4% a 5% na população geral.(4-6) Scher et al., em um estudo populacional com 13.343 indivíduos de 18 a 65 anos, em Baltimore Country, Maryland, Estados Unidos, encontraram uma prevalência de 4,1% (5% das mulheres, 2,8% dos homens, relação 1,8:1 mulher/homem). A cefaléia foi 33% mais freqüente em caucasianos que em americanos negros, e mais da metade desses pacientes (2,2%) preenchiam critérios para CTTC; um terço (1,3%) preenchia critérios para a migrânea (doravante, no presente trabalho, denominada de enxaqueca); e o restante apresentava cefaléias não-classificadas. Em ambos os sexos, a prevalência da CCD foi maior em indivíduos com níveis educacionais mais baixos.(4)

2 Castillo et al. referiram uma prevalência de 4,7% (89 indivíduos) em uma população de 1.883 sujeitos em Cantabria (Espanha). Oitenta eram mulheres, e do total dos pacientes com CCD, 42 (2,2%) apresentavam critérios para a CTTC; 45 para a enxaqueca transformada (ET) (2,4%), com a média de idade significantemente mais baixa que para a CTTC. Do grupo de pacientes com a ET, 14 apresentavam-se com abuso de analgésicos ou ergotamina. Os dois casos restantes preencheram critérios para a CPDI.(5) Em um estudo na população idosa chinesa, com mais de 65 anos, foi determinada uma prevalência de 3,9% (60 indivíduos) de pacientes que preenchiam critérios para a CCD em um grupo de 1.533 idosos. Desses, 42 indivíduos (70%) tinham a CTTC; 15 (25%) preenchiam critérios para a CCD com características de enxaqueca; 3 (5%) tinham outros tipos de CCD. Esse estudo revelou que o abuso de medicamentos, a história de enxaqueca e a depressão se apresentavam como fatores de riscos significantes para cronificação da cefaléia.(6) Em Taipei, Taiwan, foi encontrada uma prevalência de 3,2% de CCD em uma população de 3.377 indivíduos com mais de 15 anos, sendo mais prevalente em mulheres e predominando a forma de enxaqueca transformada em relação à CTTC (55% versus 44%); o abuso de medicação esteve presente em 34% dos pacientes com CCD.(7) Em um estudo epidemiológico numa população geral da França, foi descrita uma prevalência de 2,98% de CCD, e dois terços desses sujeitos apresentavam sintomas com características de enxaqueca.(8) Recentemente Bigal et al., em um estudo populacional em áreas metropolitanas dos Estados Unidos, por entrevistas telefônicas, descreveram uma prevalência de 4,1% de CCD, mais freqüentes em mulheres que em homens (5%

3 versus 2,1%), sem diferenças significativas entre caucasianos (4,1%) e negros (3,7%). Nesse estudo, os autores observaram que a prevalência de CCD aumenta com a idade e mostra uma relação inversa com o nível educacional.(9) No Brasil, Queiroz et al., em um estudo na população de Florianópolis, Santa Catarina, determinaram uma prevalência de CCD no período de um ano de 6,5%, sendo mais prevalentes em mulheres, com uma relação mulher/homem de 5:1. Dos 40 indivíduos com CCD, 32 (80%) preenchiam critérios para a enxaqueca crônica, e o restante para a CTTC.(10) Todos esses trabalhos mostram que a CCD é uma das formas de cefaléia mais comumente encontrada nos serviços especializados, representando até 70% dos diagnósticos iniciais vistos em centros americanos para o tratamento de cefaléias.(11) Segundo Saper, ela é responsável por aproximadamente 65% dos atendimentos em sua clínica

(12)

, e Mathew relatou a prevalência da CCD de 40%

em seu serviço.(13) O grupo mais prevalente da CCD é o da enxaqueca crônica/transformada, responsável por cerca de 70% a 80% dos casos..Mathew foi o primeiro a introduzir o conceito de transformação de enxaqueca episódica para a CCD, definindo assim o conceito de enxaqueca transformada.(14) Em seu serviço, estudando 630 pacientes com CCD, ele encontrou 489 (78%) indivíduos que foram categorizados como tendo ET, baseado nas observações de que tais pacientes tinham uma história prévia de enxaqueca episódica, que piorava em freqüência de crises ao longo dos anos, enquanto os sintomas de fotofobia, fonofobia e náuseas se tornavam menos proeminentes.(13) Em 1994, Silberstein e Lipton propuseram critérios de revisão na classificação de 1988 da International Headache Society (IHS) para os casos de

4 CCD (anexo 1) que seriam usados em muitos estudos clínicos nos anos seguintes.(2, 3, 15-17) Em 2004, a IHS estabeleceu a segunda edição da Classificação Internacional de Cefaléias, introduzindo o termo migrânea crônica (nesta tese, denominada de enxaqueca crônica (EC)), na ausência de uso excessivo de medicação, e a definição de provável migrânea crônica por uso excessivo de medicação (anexo 2), sendo esta última definição muito criticada entre os cefaliatras de todo mundo.(18,

19)

Em 2006, os critérios para a classificação de

migrânea crônica foram revistos, assim como os critérios de uso abusivo de medicação, o que possibilitou uma inclusão mais abrangente de pacientes com CCD e história de enxaqueca prévia (anexo 3).(20, 21) Com critérios mais amplos para a classificação da EC, a prevalência desta em centros terciários de cefaléia continua bastante alta, chegando até a 88% dos casos de pacientes com CCD.(19, 21) O abuso de medicamentos para dor é comumente identificado como fator de risco para a enxaqueca crônica/transformada. O uso abusivo de medicações está presente em mais de 80% dos pacientes com EC em centros especializados de cefaléia, ocorrendo, em estudos populacionais, abuso em cerca de 30% desses pacientes.(4, 14, 22) Bigal et al. estudando um grupo de 703 pacientes com CCD, em centro terciário, encontrou uma prevalência de 74,3% (456 pacientes) com uso abusivo de medicações, sendo 347 sujeitos do sexo feminino.(11) No Brasil, Orri relatou que 70% dos pacientes apresentavam uso abusivo de analgésico.(23) Além do uso abusivo de medicações analgésicas, outras condições estão fortemente associadas com a cronificação da enxaqueca e, entre elas,

5 estão a depressão, eventos estressantes ao longo da vida como divórcio, problemas com filhos, hipertensão arterial, obesidade, hipotireoidismo, distúrbios do sono, traumas cranianos e cervicais, entre outros.(24-28) A comorbidade psiquiátrica, principalmente a ansiedade generalizada e a depressão também estão presentes em aproximadamente 80% dos casos. Mathew, em 1993,(29) mostrou a existência de relação entre a enxaqueca crônica e ansiedade, depressão e insônia, identificando de 70% a 80% de pacientes com transtornos de humor e de ansiedade, nesse tipo de enxaqueca. Outra comorbidade relevante da enxaqueca é a fibromialgia, presente em 35% dos pacientes com enxaqueca crônica.(30) Os pacientes com fibromialgia são mais idosos e apresentam cefaléias mais incapacitantes, quando comparados aos sem fibromialgia. Ainda nesse estudo, foi demonstrada uma correlação significativa entre depressão, insônia e fibromialgia, que estiveram conjuntamente presentes em 25% dos pacientes, revelando ser este um subgrupo importante em enxaqueca crônica. As queixas de fadiga e a presença da síndrome da fadiga crônica em pacientes com enxaqueca crônica também já foram estudadas. Fadiga é um sintoma de definição difícil e de etiologia multifatorial complexa. Queixas significativas de fadiga estão presentes em 84% dos pacientes com enxaqueca crônica, e 66,7% desses indivíduos preenchem os critérios para a síndrome da fadiga crônica do centro de controle de doenças em Atlanta, Estados Unidos.(31) A enxaqueca crônica também está relacionada a distúrbios do sono.(29,

32)

Essa relação provavelmente seja multifatorial e bidirecional. Dor freqüentemente prejudica o sono, assim como distúrbios do sono provavelmente contribuam para o desencadeamento de dor.(33) Além disso, muitas comorbidades da enxaqueca,

6 tais como ansiedade e depressão, podem independentemente afetar o sono.(34) Pacientes com enxaqueca crônica referem menor duração do tempo total de sono do que os com enxaqueca episódica e queixam-se com mais freqüência de dificuldades para iniciar e manter o sono.(35) A CCD também pode estar associada a quadros de hipertensão intracraniana idiopática (HII) relatada nas últimas décadas por alguns autores, a qual será revista a seguir. Diante dos fatos expostos, pela sua importância na clínica neurológica, incidência e comorbidades associadas, este tese se propõe estudar a enxaqueca crônica, sua fisiopatologia, bem como, sua correlação com a hipertensão intracraniana idiopática, obesidade, abuso de analgésicos, depressão e níveis liquóricos de glutamato e ácido gama-aminobutírico (GABA).

1.2 Hipertensão intracraniana idiopática (HII)

Também conhecida como hipertensão intracraniana benigna, essa condição é caracterizada por aumento da pressão intracraniana sem evidências clínicas, laboratoriais e radiológicas de patologia intracraniana. É mais freqüente em mulheres obesas em idade fértil, que apresentam exame neurológico normal, ou associado aos seguintes sinais e sintomas: papiledema, aumento da mancha cega, defeito no campo visual, zumbidos, tinidos e alterações visuais transitórias.(36, 37) A HII é uma doença relativamente comum com uma incidência anual estimada em um a dois casos novos por 100.000 na população geral, mas sua exata incidência e prevalência não são conhecidas. Embora a síndrome seja vista

7 também em homens, estes são menos afetados com uma proporção de 1:4,3 a 1:15 em relação às mulheres. Por sua vez, a prevalência de obesidade nas mulheres acometidas pela patologia varia de 71% a 94%, sendo relatada em alguns trabalhos uma incidência anual de 21 casos em 100.000 no grupo de mulheres obesas em idade fértil. Por outro lado, a associação entre a obesidade e a HII em homens não tem sido provada, bem como a predominância entre sexos em crianças pré-puberes.(38-44) A IHS estabelece como critérios para a HII um aumento na pressão de abertura do líquor superior a 200 mm H2O em não-obesos, e maior que 250 mm H2O em pacientes obesos, aferida com pacientes em decúbito lateral (anexo 4).(1, 45)

A patogênese da HII é incerta, sendo possivelmente atribuída aos fatores a seguir.

1.2.1 Fisiopatologia da HII

Aumento da produção do líquido cefalorraquidiano (LCR)

O ser humano produz cerca de 500 ml de LCR em um período de 24 horas, de forma que todo o volume do líquor é renovado a cada 6 a 8 horas.(46) A hipótese de que a HII seja resultado do aumento da secreção de LCR não tem sido amplamente aceita, pois alguns estudos mostram não haver diferenças significantes entre a produção liquórica entre pacientes com HII e indivíduoscontroles.(47, 48) Além disso, uma condição em que reconhecidamente ocorre uma

8 secreção excessiva de LCR (papiloma de plexo coróide em crianças) não produz um quadro típico similar à HII.(49)

Edema do parênquima cerebral

São fracas as evidências de edema cerebral difuso em quadros de HII. Tradicionalmente, aceitava-se que pacientes com HII apresentassem ventrículos diminuídos. Porém, enquanto alguns estudos relatam redução dos ventrículos,(5052)

outros têm demonstrado ventrículos com tamanho normal em imagens de

tomografia computadorizada (TC).(53-55) Evidências indiretas de edema cerebral por imagem de ressonância magnética (RM) mostram aumento do conteúdo de água e sua difusão na substância branca subcortical.(56-58) No entanto um estudo recente com técnicas mais refinadas de RM não reproduziu os achados prévios.(59) Estudos histológicos sugestivos de edema intracelular e intersticial têm sido repetidos e reexaminados sem confirmação dos achados iniciais.(60)

Redução da absorção de LCR

Outra hipótese também tem sido testada por alguns autores. Martins, usando uma infusão de solução salina intratecal mostrou resistência à drenagem de líquor em quatro de cinco pacientes com pseudotumor cerebral.(61) Johnston e Paterson referiram trabalho similar usando cisternografia com radioisótopo, que mostrou um retardo substancial da circulação de LCR no espaço subaracnóide de indivíduos com HII.(47) Padrões alterados do clearance de líquor têm sido

9 relatados por essas e outras técnicas. Porém pouco se sabe sobre o exato mecanismo que leva a tais alterações.(62, 63)

Aumento da pressão venosa cerebral

Há controvérsias sobre o aumento da pressão do líquido cefalorraquidiano; se é um problema primário ou uma conseqüência do aumento da pressão dos seios venosos, sendo esse último decorrente do aumento da pressão venosa por si só ou secundário ao estreitamento anatômico do leito venoso. Estudos radiológicos mostram estreitamento dos seios venosos, que induz a uma obstrução funcional do fluxo venoso em muitos casos de HII na ausência de oclusão por trombos.(64) Em um estudo prospectivo usando angiografia por RM (angio-RM), foi observada estenose substancial dos seios venosos em 27 de 29 casos, levando os autores a concluírem que os seios durais são anatomicamente diferentes no caso de HII.(65) Se tais achados são conseqüência ou causa do aumento da pressão do LCR, não se sabe, mas há evidências que apóiam ambas as hipóteses. A idéia de estenose dos seios venosos, secundária a um efeito compressivo, requer que as paredes dos vasos sejam externamente comprimidas. Outra idéia é que o lúmen seja primariamente obstruído por aumento das granulações aracnóides.(65) Há relatos de resolução de estenose dos seios laterais e transversos após a punção lombar de alívio.(66) Por sua vez, Bono et al.(67) mostraram a persistência dos estreitamentos mesmo após a normalização da pressão liquórica.

10 Para colaborar com a idéia de que os pacientes com HII apresentam estenoses anatômicas primárias dos seios venosos durais(65), tem sido demonstrado que a dilatação dessas estenoses pela colocação de stents nos seios transversos, leva a melhora da cefaléia, desaparecimento do papiledema e normalização da pressão liquórica.(68-70) Karahalios et al. observaram pressão venosa elevada com anatomia normal dos seios durais em 5 pacientes com HII, mostrando que a pressão do átrio direito estava aumentada, e sugerindo, assim, um mecanismo universal da elevação da pressão venosa.(71) Outros autores têm focado a atenção no modelo de hipertensão venosa, no qual o aumento da pressão intracraniana (PIC) é resultado direto do aumento da pressão intra-abdominal com conseguinte elevação do diafragma, aumento da pressão pleural, impedindo, desse modo o retorno venoso cerebral e conseqüentemente elevando a pressão venosa global. Essa teoria requer a presença de obesidade central para o aumento da pressão intra-abdominal, não sendo observado, com freqüência, esse tipo de distribuição gordurosa em mulheres. Assim, por essa hipótese, a HII seria também mais freqüente durante a gestação, fato que não é observado.(72) Estados protrombóticos têm sido associados a quadros de HII, porém não confirmados por outros estudos.(73) Entretanto outras patologias sistêmicas como hipertensão arterial, síndrome de ovários policísticos, diabetes mellitus, doenças da tireóide, doenças hematológicas, endócrinas, reumatológicas e o uso de certas medicações podem estar envolvidos na etiologia da HII.(36)

11 1.2.2 Sintomatologia da HII

Os sintomas e sinais são atribuídos ao aumento de pressão intracraniana e a cefaléia é o sintoma mais comum, ocorrendo em 68% a 98% dos pacientes. Em geral, tem um início episódico, desenvolvendo-se em semanas em uma freqüência diária ou quase diária, com intensidade moderada. Também pode apresentar-se de forma contínua e intensa desde seu início. A dor pode ter um caráter similar à enxaqueca ou cefaléia do tipo tensional, podendo ser agravada por atividade física e manobras de Valsalva. Quanto à localização, a cefaléia pode ser holocraniana, hemicraniana, retro-ocular, temporal ou occipital. Náuseas acompanham 20% a 40% dos sintomas, sendo os vômitos menos freqüentes.(7477)

Os distúrbios da visão constituem o segundo sintoma mais prevalente. Alterações visuais transitórias, borramentos e até perdas transitórias da visão são observados em até 72% dos casos, tanto de forma bi ou mono ocular, estando relacionados à presença do edema de papila. Paralisia do VI nervo craniano e diplopia associada são vistas em 20% a 47% dos pacientes.(74-77) Tinidos pulsáteis unilaterais ou bilaterais são descritos em 8% a 60% dos casos. Outros sintomas menos comuns como parestesias, rigidez de nuca, dores radiculares e zumbidos também são descritos.(74-77) O edema de papila ou papiledema é um sinal típico da hipertensão intracraniana e usualmente é bilateral, podendo apresentar-se de forma assimétrica ou mesmo de forma unilateral. No início, o edema de papila está associado com queixas de visão borrada, podendo a acuidade visual deteriorar-se rapidamente em casos de hipertensão intracraniana severa, sendo o risco de

12 dano da acuidade visual relacionado com a duração do edema. Defeitos no campo visual surgem em mais de 96% dos pacientes durante o curso da HII. Aumento da mancha cega é freqüente e achada em virtualmente todos os pacientes com papiledema.(74-77)

1.3 Cefaléia crônica diária e hipertensão intracraniana idiopática sem papiledema

Nas últimas décadas, vem crescendo o número de casos descritos na literatura de HII sem papiledema em pacientes com CCD. Alguns mecanismos têm sido postulados para a ausência de papiledema (78)

: 1. Defeito congênito da bainha do nervo óptico. 2. Defeitos adquiridos da bainha do nervo óptico. 3. HII com resolução do papiledema. 4. Elevação intermitente da pressão intracraniana abaixo do limiar para a instalação do papiledema.

Descrito inicialmente por Lipton e Michelson

(79)

, em 1972, em uma jovem

negra obesa de 24 anos, a HII sem papiledema (HIISP) é uma entidade pouco freqüente, mas que vem sendo, nos últimos anos, observada por um número crescente de autores. Scanarini et al. relataram um homem jovem obeso com achados típicos de HII, que a despeito da pressão intracraniana elevada não desenvolveu

13 papiledema. O quadro foi resolvido com tratamento medicamentoso após seis meses.(80) Spencer et al. descreveram nove casos de HII sem edema de papila na fundoscopia, sendo que desses, sete pacientes foram submetidos à monitoração da pressão intracraniana com valores variando de 22 a 40 mm Hg.(81) Huff et al. observaram dois paciente com HIISP que apresentavam CCD com sintomas de enxaqueca.(82) Ramadan referiu a transformação de uma enxaqueca episódica em um quadro de CCD em um paciente que desenvolveu a HII sem papiledema.(83) Marcelis e Silberstein relataram dez pacientes, oito mulheres, com CCD e HIISP. Todos os pacientes apresentavam cefaléia diária, intensa e contínua com características de enxaqueca, e quatro deles apresentavam tinidos pulsáteis. A obesidade esteve presente em 80% dos pacientes, variando a pressão de abertura do líquor - doravante denominada apenas pressão de abertura - entre 230 a 450 mm H2O. A média de duração dos sintomas foi de 76,2 meses até o diagnóstico. Dois pacientes apresentavam sela vazia na TC de crânio.(78) Mathew et al., estudando 85 pacientes com CCD refratária a medicação profilática, encontraram 12 pacientes (10 mulheres) com HIISP, que não apresentavam alterações visuais transitórias, diplopia ou paresia de VI nervo craniano, e com seus campos visuais normais.(84) Sete pacientes eram obesos, dez apresentavam comorbidades psiquiátricas, e em todos a cefaléia tinha características de enxaqueca que não diferiam entre pacientes enxaquecosos e pacientes com HII com papiledema descrito por Wall e George.(76) Apenas um paciente tinha o sinal da sela vazia na TC de crânio. A duração do tratamento até a punção lombar foi de 7 dias a 72 meses. As pressões de abertura variaram

14 entre 230 e 450 mm H2O. Os autores concluem que a prevalência da CCD secundária à HIISP não é fato raro em uma população de pacientes com cefaléias refratárias.(84) Wang et al. descreveram 25 doentes com HIISP, todos eles apresentavam cefaléia com características similares aos controles, esses últimos com CCD e pressão de abertura normal no LCR. A obesidade e tinidos foram variáveis relacionadas à HIISP.(85) Quattrone et al. estudaram 114 portadores de CCD com RM e angio-RM de 0,5 Tesla submetidos à punção lombar (PL) e 28 pacientes controles. Dos pacientes com CCD, seis apresentaram exame de imagem com marcada irregularidade ou ausência de fluxo na porção distal de um dos seios transversos, e, destes, um apresentou pressão de abertura maior que 200 mm H2O, enquanto outros cinco pacientes apresentaram os mesmo sinais, só que em ambos os seios transversos; desse grupo, quatro pacientes tiveram pressão de abertura maior que 200 mm H2O. Assim, do grupo de pacientes com CCD, cerca de 5% apresentavam HIISP (pressão de abertura liquórica entre 232 a 315 mm H2O) com sinais de alteração no fluxo dos seios transversos na angio-RM. Ao lado dos sintomas da CCD, a predominância no sexo feminino e a obesidade foram achados comuns nos casos de HIISP, sendo preditores dessa patologia. Os autores sugerem que pacientes com HIISP provavelmente apresentem alterações radiológicas nos estudos angiográficos que comprometem o fluxo sangüíneo nos seios venosos e conseqüentemente elevam a pressão liquórica configurando um quadro de HII. As características clínicas da cefaléia não diferiram entre o grupo com angio-RM normal ou alterada.(86)

15 Bono et al., estudando 724 pacientes consecutivos com enxaqueca e 70 pacientes-controles, encontrou 49 (6.7%) pacientes com sinais de estenose na porção média-leteral de ambos os seios transversos (EBST) na angio-RM, do quais, 28 permitiram submeter-se a PL, enquanto 70 controles e 70 pacientes com enxaqueca sem alteração na angio-RM foram submetidos ao mesmo exame. Dezenove pacientes dos 28 que tinham angio-RM alterada apresentaram pressão de abertura maior que 200 mm H2O (média de 282,5 ± 40,6 mm H2O), quando comparados ao demais grupos de pacientes (ausência de EBST, controles e pacientes com EBST sem HII) p 25. None of the patients had papilloedema or abnormal MRV. BMI and CSF OP were significantly correlated (r = 0.476, P < 0.001, Pearson’s correlation test). Obesity (defined as BMI > 30) was a predictor of increase in intracranial pressure (defined as OP > 200 mmH2O) (f = 17.26, 95% confidence interval 6.0, 8.6; P < 0.001). From our study we strongly recommend that not only intractable CM patients with high BMI, but also first diagnosed patients with BMI > 30 should be systematically evaluated by a LP to rule out IIHWOP. 䊐 Comorbidity, idiopathic intracranial hypertension, migraine, obesity Dr Mario Fernando Prieto Peres, Rua Joaquim Eugênio de Lima, 881/conj. 708, São Paulo 01403-001, Brazil. Tel. + 55 11 8111 6662, fax + 55 11 3285 5726, e-mail [email protected] Received 12 May 2007, accepted 6 December 2007

Introduction Chronic migraine (CM) is characterized by a headache (tension-type and/or migraine) that persists for ⱖ 15 days per month for at least 3 months, being on ⱖ 8 days per month a headache that fulfils criteria for pain and associated symptoms of migraine without aura, not attributed to another causative disorder (1, 2). It is a prevalent and debilitating disorder affecting 2–3% of the generation population (3). Idiopathic intracranial hypertension (IIH), also known as benign intracranial hypertension, is a syndrome characterized by headache and elevated cerebrospinal fluid (CSF) pressure, with normal © Blackwell Publishing Ltd Cephalalgia, 2008

neurological examination or any the following abnormalities: (i) papilloedema; (ii) enlarged blind spot; (iii) visual field defect; or (iv) sixth nerve palsy, and normal laboratory and radiological examinations. Noises in the head, pulsatile tinnitus, transitory visual obscurations and diplopia can also occur (4, 5). Chronic daily headache (CDH) has been associated with IIH. Since 1972, when Lipton and Michelson (6) reported the first case of idiopathic intracranial hypertension without papilloedema (IIHWOP), several authors have reported patients with headache and IIHWOP. The percentage of IIHWOP in refractory chronic/transformed migraine patients ranges from 5 to 14% (7, 8). Other 1

2

DSS Vieira et al.

authors have reported similar cases (9–11), and all patients studied were refractory patients seen at tertiary headache centres (6–12). It is unknown whether IIH is also common in a consecutive patient population. We aimed to analyse the prevalence of IIH in a consecutive and treatment-naive CM population.

Methods Sixty-two patients (10 men and 52 women, ages 15–69 years, mean age 37.9 years) were diagnosed with CM according to International Headache Society criteria 2004 (1) and Appendix 2006 (2), and were consecutively enrolled from January 2005 to June 2006 from all patients attending at the Brain Research Institute—Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brazil. All these patients had a history of episodic migraine, but had subsequently developed frequent migraine. The patients were referred from a basic health programme, in a community near the hospital, representative of the general population where regular visits are performed monthly by health agents, who were trained by the research team. Patients were not exposed to previous migraine prevention treatments. All 62 patients suffered from daily headaches at the time of the study. Clinical history was obtained by the authors. Interviews and neurological examinations were performed by two neurologists (D.S.S.V. and M.R.M.), supervised by the senior author (M.F.P.P.). Body mass index (BMI; weight in kilograms divided by the square of height in meters) was recorded in all patients. Informed consent was obtained from all subjects; the study was approved by the local ethics committee. All patients underwent both magnetic resonance imaging (MRI) and MR venography (MRV) of the brain on a 1.5-T whole-body imaging system. Two patients were excluded: a woman who had chronic

meningitis by cysticercosis, and another woman with IIH with papilloedema, both of whom had migrainous features. All patients had a lumbar puncture (LP), which was performed with the patient positioned in the lateral decubitus position on a level surface. A standard 22-G spinal needle was used. The opening pressure (OP) was recorded by using a manometer positioned at a 90° angle to the spinal canal with the patient’s knees and hip in the extended position and neck straightened. CSF pressure was recorded until the patient was relaxed and the pressure values had stabilized. All LPs were performed by the same investigator (D.S.S.V.). Increase in CSF was considered when the OP was > 200 mmH2O. Statistical analysis was performed in order to assess the relationship of BMI and obesity with the increase in intracranial pressure measured by the CSF OP at LP. BMI and OP values were plotted using Pearson’s correlation test. We also tested the hypothesis that obesity predicted increase in intracranial pressure using a linear model of regression, with confidence interval (CI) of 95%, considering in all tests statistically significant values < 5%.

Results Seven patients out of 61 (11.47%) with CM had IIH. Excluding one patient with IIH with papilloedema, six patients out of 60 (10%) had IIHWOP. No patient had papilloedema, visual field defects or diplopia, or any history or clinical and laboratory signs of endocrine, metabolic, inflammatory or haematological disturbances. One patient had normal BMI, two patients BMI > 29 (overweight) and three patients BMI > 30 (obese). Ages ranged from 26 to 52 years. All patients had normal MRI and MRV. The clinical characteristics of patients studied at presentation are summarized in Tables 1 and 2.

Table 1 Patient number, gender, age, cerebrospinal fluid (CSF) opening pressure, body mass index (BMI), years of headache, frequency and presence of papilloedema in cases with idiopathic intracranial hypertension Patient/sex/ age (years)

CSF opening pressure mmH2O

BMI

Headache history in years

Frequency of headache days/mo

Papilloedema

1/F/26 2/F/44 3/F/31 4/F/52 5/F/43 6/F/51 7/F/55

282 300 244 262 244 242 300

21.8 31.1 29.2 31.6 33.3 29.9 31

6 4 17 30 28 4 47

27 30 30 30 16 20 30

No No No No No No Yes

© Blackwell Publishing Ltd Cephalalgia, 2008

GAD Insomnia, depression, Fibromyalgia No Yes

20

0

10

20

30

40

Follow-up and treatment rationale

© Blackwell Publishing Ltd Cephalalgia, 2008

GAD, Generalized anxiety disorder; LP, lumbar puncture.

Severe Moderate 6/F/51 7/F/55

Moderate 5/F/43

Severe 4/F/52

10

Figure 1 Correlation of body mass index (BMI) with cerebrospinal fluid opening pressure (OP) in chronic migraine.

Yes Yes

Yes

Yes

Topiramate 150 mg/good response

BMI

GAD, depression, insomnia, fibromyalgia depression, insomnia Yes

Yes

Insomnia, depression Insomnia, GAD GAD, depression Yes No No Severe Severe Severe

30

OP (mmH2O)

Frontal, cervical, bilateral/throbbing Frontal, parietal, bilateral/throbbing Temporal, cervical, bilateral/throbbing Frontal, temporal, bilateral/throbbing Frontal, temporal, cervical side shifting/throbbing Left hemicrania/throbbing Frontal, temporal, bilateral/throbbing

Yes Yes Yes

Topiramate 100 mg/good response

Comorbidities

1/F/26 2/F/44 3/F/31

3

40

Visual aura Preventive treatment/response Headache response after LP Location/pain quality Pain intensity Patient/sex/ age (years)

Table 2 Clinical features, treatment responses in patients diagnosed with idiopathic intracranial hypertension

IIH with and without papilloedema in CM

Patient follow-up ranged from 6 to 18 months. All patients had significant relief immediately after the LP, sustained at least until 1 week after; they had not received preventive medication at this point. Three patients (no. 3, 5 and 6) had their headache frequency increased after 1 month; they were re-examined and had again elevated OP in the same range. Two patients were put on topiramate with good results, one patient was lost to follow-up. Two patients had sustained and significant improvement of headache, with no need for pharmacological prevention. We put patients on topiramate, patient 3 increased until 100 mg, headaches deceased > 75%, stayed on 100 mg with good control; patient 5 reached good control with 150 mg a day. The rationale for topiramate in these patients was the need for weight loss, good headache control and mood stabilization. Overweight or obesity were found in 33 (55%) of 60 patients. BMI and CSF OP were significantly correlated (r = 0.476, P < 0.001, Pearson’s correlation test). Obesity (defined as BMI > 30) was a predictor of increase in intracranial pressure (defined as OP > 200 mmH2O) (f = 17.26, 95% CI 6.0, 8.6, P < 0.001). The graph (Fig. 1) shows the correlation between BMI and OP.

Discussion Our study shows a high prevalence of IIH in a consecutive and treatment-naive CM population,

4

DSS Vieira et al.

and the results are similar to previous findings in refractory CDH populations. IIH is most common in women and obese individuals. Female : male ratios range from 4:1 to 15:1. Obesity in IIH patients is found in 71–94%. The pathophysiological relation between obesity and IIH remains unclear, and hypotheses such as increased cerebral venous pressure resulting in raised intra-abdominal pressure and endocrine dysfunctions have been suggested (4). Recent studies have reported that obesity is not comorbid with migraine, but is related to the severity and frequency of headache attacks experienced by migraineurs as well as of associated symptoms (13). Obesity has also been found to be a risk factor for transformed migraine, associated with frequency and severity, but not for chronic tensiontype headache (14). In our case series, it was found that overweight and obesity were frequent in patients with chronic/ transformed migraine, where 28 (46.6%) patients had BMI > 25 without IIH. In our series, only one patient with IIHWOP had a BMI < 25. Some authors have reported CSF pressures > 200 mmH2O in healthy obese subjects (15), not necessarily with a diagnosis of IIH. Corbett and Mehta reported 25% of 41 normal obese subjects had CSF pressure values between 200 and 250 mmH2O (16). Hannerz et al. have described 15 of 19 obese patients with CSF pressures > 200 mmH2O in women with signs of inflammation in serum (17). However, Bono et al. have reported CSF pressures no higher than 200 mmH2O in 18 obese and 33 overweight patients with normal MRVs who underwent lumbar puncture, showing that overweight/obesity per se do not induce OP > 200 mmH2O (18). Quattrone et al. have reported that 10 of 11 patients with CDH and signs of cerebral venous thrombosis (CVT) on MRV had BMI > 25, of whom five had intracranial hypertension with OP > 200 mmH2O (8). Mathew et al. have reported 12 of 85 CDH patients with migrainous features who were refractory to conventional therapy as having IIHWOP, seven of whom were obese (7). Healthy obese subjects may have CSF pressure above the upper limit of the normal range (200 mmH2O) (15–17), but Bono et al. have recently shown that excess body weight has a slight effect on CSF pressure in subjects with normal MRV (18); the same group reported bilateral transverse sinus stenosis (BTSS) to be a strong factor related to IIHWOP in patients with daily headaches with migraine features (19), although

another study (20) found disturbances of flow in one or both transverse sinus in 45 out of 111 patients with normal opening CSF pressure. BTSS or disturbances of venous flow were not found in our study. Quattrone et al. found all patients with chronic migraine, IIHWOP and signals of CVT were obese or overweight (8). In studies (16, 17) showing elevated CSF pressure values in healthy obese individuals, no subject underwent MRV; the possibility of increased CFS pressure caused by CVT/BTSS cannot be excluded. Whiteley et al., studying 242 consecutive out-patients who underwent a LP for a neurological diagnosis, found a median opening pressure of 170 mmH2O (range 90–280 mmH2O) with a 95% reference interval for the distribution from 100 mmH2O (2.5 percentile) to 250 mmH2O CSF (97.5 percentile). There was a significant correlation between CSF opening pressure and BMI, but not relevant to clinical practice (21, 22). If we follow more strict criteria for IIHWOP, taking into account only patients with OP > 250 mmH2O, we would have to disregard three patients, but three other patients would still be diagnosed as IIHWOP and one with IIH with papilloedema, in total four of 61 consecutive patients (6.5%)—a significant percentage. Nevertheless, we are confident with the diagnosis of IIHWOP in those two patients with OP 244 mmH2O, and in the one with 242 mmH2O, because of the headache response after LP and clinical outcomes. IIH was found in a significant percentage in our case series of consecutive CM patients. We strongly recommend that not only intractable CM patients with high BMI, but also first diagnosed patients with BMI > 30 should be systematically evaluated by a LP to rule out IIHWOP. The section ‘Comment’ of 7.1 of the IHS Classification only mentions ‘IIH most commonly occurs in young obese women. Although the majority of patients with IIH have papilledema, IIH without papilledema is observed. Other symptoms or signs of IIH include intracranial noises, tinnitus, transient visual obscurations and diplopia’ (1). We suggest additional guidelines for the screening of IIHWOP among chronic migraine patients should be included in the ‘comment’ text, inserting that not only intractable patients, but also first diagnosed patients with BMI > 30, should be screened. Other mechanisms than CVT or BTSS may be causing elevated pressure in IIHWOP in CM patients; further studies are necessary to clarify this issue. © Blackwell Publishing Ltd Cephalalgia, 2008

IIH with and without papilloedema in CM

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© Blackwell Publishing Ltd Cephalalgia, 2008

13 14

15

16

17

18

19

20

21

22

5

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25

2. SEGUNDA PARTE

Fisiopatologia da enxaqueca e da cronificação da dor

Embora muito se tenha avançado nos conhecimentos sobre a fisiopatologia da enxaqueca, ainda existem muitos pontos obscuros que demandam estudos. Parece, entretanto, consenso que a enxaqueca é uma doença neurológica, mais precisamente uma doença do encéfalo.(100) A cefaléia da enxaqueca tem características de uma dor visceral.(101) Como outras vísceras, o parênquima cerebral é insensível aos estímulos dolorosos. As meninges e os vasos sangüíneos, contudo, não o são. A nocicepção originada dessas estruturas é referida sobre os dermátomos das regiões frontal, occipital e cervical posterior. Isso se deve a que as fibras nociceptivas provenientes de estruturas intracranianas convergem para os mesmos grupos de neurônios de segunda ordem (porção caudal do núcleo trigeminal e colunas posteriores dos primeiros segmentos medulares cervicais) para onde também convergem as aferências nociceptivas das regiões do escalpe previamente citadas. As fibras dos neurônios de segunda ordem ascendem ao tálamo, emitindo ramos colaterais a núcleos autonômicos do tronco encefálico e ao hipotálamo, aos quais se atribuem os sintomas premonitórios, tais como fadiga, alterações de apetite e de sono.(102, 103)

A primeira teoria formulada foi a vascular, de Graham e Wolf, em 1938. Segundo

esses

autores,

haveria

uma

fase

inicial

de

vasoconstricção

intracraniana, responsável pela aura, seguida por vasodilatação reativa dos vasos que irrigam as meninges, ativando os nervos do sistema trigeminal, que

26 provocaria a dor de caráter pulsátil, potencialmente aliviada com o uso de ergóticos.(104) Logo após, ocorreria a liberação de neuropeptídeos inflamatórios que contribuiriam para a vasodilatação e inflamação neurogênica de estruturas sensíveis à dor, piorando assim a sintomatologia dolorosa.(105) Na década de 40 do século XX, o brasileiro Aristides Leão foi o primeiro a mostrar que a aplicação de cloreto de potássio diretamente ao córtex exposto de coelhos deprimia a atividade elétrica cerebral no ponto da aplicação e, com o passar do tempo, a depressão da atividade elétrica cerebral se propagava em ondas para as áreas adjacentes do córtex. Esse fenômeno ficou conhecido como depressão cortical alastrante de Leão (DCA), sendo o fenômeno elétrico associado a uma redução do fluxo sangüíneo cerebral.(106) Em humanos, um fenômeno similar de reatividade foi visto com sintomas visuais da aura que precede a cefaléia em alguns pacientes. Na mesma época, Lashley tinha proposto que a aura visual com espectro de fortificação corresponderia à depressão da atividade neuronal circundada por uma região de intensa excitação cortical, que se propagaria a partir do córtex occipital a uma velocidade de 2 a 3 mm/mim.(107) A cefaléia freqüentemente inicia-se quando o fluxo sangüíneo se encontra reduzido; logo a dor não é causada por simples vasodilatação reflexa.(108) Hadjikhani et al. demonstraram uma associação direta entre a DCA e a aura em humanos. Pacientes com enxaqueca e aura visual foram estudados por meio do uso de RM funcional (RMf) com sinais de níveis dependentes de oxigenação sangüínea. No início da aura visual, um aumento do sinal decorrente da vasodilatação foi registrado, desenvolveu-se no córtex estriado e, assim, progrediu no córtex occipital a uma velocidade de 3-5 mm/mim. Os sinais do nível

27 de oxigenação sangüínea então diminuíram (como reflexo de uma vasoconstrição depois de um vasodilatação inicial), correspondendo subseqüentemente a uma diminuição da atividade visual e sugerindo que um evento eletrofisiológico geraria a enxaqueca com aura no córtex visual de humanos.(109) Evidências mais diretas têm surgido com estudos em magnetoeletrencefalografia, que associam fenômenos

de

aura

à

DCA.

Essas

demonstrações

de

alterações

cerebrovasculares e de campos magnéticos em pacientes com enxaqueca correlacionada com a DCA apóiam a hipótese de que a aura visual se origina da DCA.(110) Atualmente, a enxaqueca é considerada uma síndrome dolorosa neurovascular com um quadro de excitabilidade anormal no córtex cerebral, decorrente possivelmente de reduções dos níveis de magnésio, aumento dos níveis de cálcio e glutamato, que levam a uma sensibilização periférica do sistema trigeminovascular. Assim, a dor seria produzida por estruturas dolorosa cranianas como

a

dura-máter

e

vasos

sangüíneos,

sendo

potencializada

pelo

extravasamento de proteínas plasmáticas neurogênicas, enquanto que o processamento central da dor ocorre mediante mecanismos de modulação e sensibilização central.(111-113) Existe um corpo crescente de evidências que aponta para o processo de hiperexcitabilidade cortical como um distúrbio fisiológico central na fisiopatologia da enxaqueca. As razões para esse aumento da excitabilidade devem ser multifatoriais.(113) Recentemente, anormalidades dos canais de cálcio foram apontadas como um mecanismo potencial de hiperexcitabilidade neuronal.(114) Os canais de cálcio influenciam a liberação de serotonina no mesencéfalo. Assim, disfunções desses canais podem impedir a liberação de serotonina e predispor

28 pacientes à enxaqueca, dificultando os mecanismos naturais de abortamento das crises.(115) Também de interesse são as interações entre o magnésio e os canais de cálcio, visto que alguns estudos apontam para a deficiência de magnésio no córtex cerebral de pacientes com enxaqueca.(116, 117) A dor da enxaqueca deve ser originada da dilatação dos grandes vasos intracranianos e dos vasos da dura-máter, os quais são inervados pelo nervo trigêmeo como parte do sistema trigeminovascular. Peptídeos vasodilatadores como o CGRP, fortemente implicado na geração da dor da enxaqueca, a substância P e a neurocinina A são achados dentro dos neurônios do trigêmeo. Sua estimulação resulta na liberação de substância P e CGRP dos terminais de fibras sensitivas do tipo C, o que leva a inflamação neurogênica.(118) Os neuropeptídeos interagem com a parede dos vasos sangüíneos, produzindo dilatação, extravasamento de proteínas plasmáticas e de mastócitos,

com

liberação de serotonina, histamina, bradicinina, prostaglandinas e ativação plaquetária. A inflamação neurogênica leva a uma sensibilização das fibras nervosas (sensibilização periférica), que passam a responder a estímulos previamente inócuos como, por exemplo, a simples pulsação das artérias, causadora, em parte, da dor da enxaqueca.(119) Assim, a cefaléia da enxaqueca provavelmente resulte da ativação de nociceptores meníngeos e vasculares, combinada à alteração na modulação central da dor.(100) A dor e as alterações vasculares são mediadas pelo sistema trigeminal, e as conexões reflexas com o sistema nervoso autônomo parassimpático formam a via reflexa trigêmino-autonômica.(120) O fenômeno conhecido como sensibilização periférica se refere à facilitação de transmissão dos impulsos periféricos derivados da síntese e produção anormal

29 de proteínas e receptores neuronais, com diminuição dos impulsos inibitórios e aumento dos impulsos excitatórios. Isto desencadearia mecanismos de ativação e sensibilização em neurônios de segunda ordem levando a uma sensibilização dos neurônios de terceira ordem. (121) Após a irritação meníngea, a expressão de c-fos (um marcador de ativação neuronal) ocorre na porção caudal do núcleo trigeminal e na coluna dorsal da medula, nos níveis C1 e C2. Acredita-se que isso leve a um processo de sensibilização central, que poderia desempenhar um papel importante na manutenção da cefaléia e no fenômeno de alodínia.(100) Uma ligação entre o fenômeno da depressão cortical alastrante e a cefaléia da enxaqueca tem sido proposta.(100) A primeira provoca a liberação de íons de hidrogênio, potássio e outros agentes, incluindo o ácido araquidônico e o óxido nítrico no espaço extracelular do neocórtex. Esses agentes se difundem em direção aos vasos sangüíneos locais e despolarizam os terminais do trigêmeo que, por sua vez, causam a ativação da porção caudal do núcleo trigeminal. Ao mesmo tempo, axônios colaterais aos neurônios ativados no gânglio do trigêmeo liberam peptídeos pró-inflamatórios nas meninges e em seus vasos sangüíneos, e promovem a reação inflamatória local. A ativação da porção caudal do núcleo trigeminal, causada pelo fenômeno de depressão cortical alastrante, produz vasodilatação meníngea por uma via originada no seio sagital superior, atingindo os vasos meníngeos pelo gânglio esfenopalatino.(103)

O papel do glutamato

A transmissão sináptica entre os nociceptores e os neurônios da coluna dorsal da medula é feita pelo glutamato e pelos polipeptídios (entre estes a

30 substância P). O glutamato, por ter um mecanismo específico de recaptura pelas células gliais, atua nos neurônios pós-sinápticos que estão mais próximos. Os polipeptídios não apresentam sistema específico de recaptura, e podem difundirse a distâncias consideráveis e influenciar outros neurônios pós-sinápticos, além de poderem prolongar a ação do glutamato. A aplicação de estímulos repetitivos determina o fenômeno da sensibilização periférica que faz com que receptores, que inicialmente não respondiam aos estímulos, passem a responder a eles. Esse fenômeno é comumente observado após uma lesão e é mediado pela ação de várias substâncias que são liberadas pelas células e tecidos vizinhos à lesão (bradicinina, histamina, prostaglandinas, leucotrienos, acetilcolina, serotonina e substância P), baixando o limiar de ativação dos nociceptores. Como conseqüência do fenômeno de sensibilização periférica, ocorre um aumento progressivo da despolarização de neurônios do corno posterior da medula, conseqüente à abertura dos canais iônicos pós-sinápticos mediados por receptores de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Isso determina a indução de genes que codificam os fatores de transcrição (como o c-fos), o aumento na expressão de polipeptídios e de outros neurotransmissores, assim como de seus receptores, os quais, presumivelmente, levam a mudanças das propriedades fisiológicas desses neurônios. Esse processo conhecido como sensibilização central manifesta-se por uma expansão do campo nociceptivo, por um aumento da freqüência dos potenciais de ação espontâneos e por uma resposta exagerada a estímulos mecânicos e térmicos dos neurônios da coluna dorsal da medula. (122, 123)

31 O papel do tronco cerebral

Apesar dos estudos citados na fisiopatologia da enxaqueca, o mecanismo de modulação central na enxaqueca ainda não está claro. Não se sabe ao certo se o tronco cerebral age como gerador ou modulador da dor na enxaqueca. Estudos de RM têm mostrado que a substância cinzenta periaquedutal (SCP) está envolvida na modulação da dor. Tracey et al. demonstraram que quando sujeitos prestaram atenção no estímulo doloroso, a SCP não foi ativada e a percepção dolorosa foi facilitada. Por outro lado, quando os mesmos sujeitos eram distraídos do estímulo doloroso, a SCP foi ativada e a intensidade da dor diminuiu. Concluíram, assim, que a ativação da SCP promoveria analgesia.(124) Weiller et al. relataram que os núcleos aminérgicos do tronco cerebral (locus ceruleus e núcleos da rafe) modificam o processamento da dor durante o ataque de enxaqueca no núcleo do trigêmeo. Usando a tomografia por emissão de posítrons (PET), a ativação do tronco cerebral foi visualizada durante ataques espontâneos de enxaqueca, mesmo depois de tratados com sucesso. Desse modo, nociceptores do tronco que estão envolvidos no controle central da dor podem estar desregulados em pacientes com enxaqueca e podem ter um aumento na tolerância da hiperexcitabilidade neuronal do trigêmeo.(125) Por fim, Welch et al., estudando com técnicas avançadas de RM a homeostase do ferro na SCP de pacientes enxaquecosos entre seus ataques, encontraram níveis elevados de ferro depositado na SCP tanto em pacientes com aura, como nos sem aura, estando tais níveis correlacionados com o tempo de doença. Esses dados refletem que o acúmulo ferro na SCP pode decorrer da

32 freqüência dos ataques, propondo, então, que um distúrbio na homeostase do ferro poderia estar envolvido na fisiopatogênese da cronificação da dor.(126)

A ação dos triptanos

Axônios do gânglio do trigêmeo se projetam para a dura-máter, pia aracnóide e vasos sangüíneos. Os terminais pré-sinápticos dos nervos trigeminais contêm a substância P, o CGRP e a neurocinina A. Os receptores de serotonina 5-HT1D/1F estão presentes nas terminações desses axônios, e sua estimulação inibe a liberação de substância P e CGRP. Na pós-sinapse, os vasos sangüíneos contêm receptores 5-HT1B, os quais produzem vasoconstricção quando estimulados, e o SNC possui receptores 5-HT1F/1B, importantes para inibir liberação de serotonina, noradrenalina e acetilcolina. Teoricamente, sendo os triptanos agonistas dos receptores de serotonina poderiam, assim, alterar a fisiopatologia da enxaqueca por induzir a vasoconstricção, bloquear o processo de vasodilatação e inflamação neurogênica, diminuir o extravasamento de proteínas plasmáticas, e, conseqüentemente, prevenir a sensibilização periférica e central.(105, 127) Alguns autores têm proposto que, durante um ataque de enxaqueca, a sensibilização periférica ocorra, e neurônios centrais sejam inicialmente ativados, embora ainda não sensibilizados, o que promove dor e pulsação. Se o triptano é administrado nesse estádio, a sensibilização central pode, ainda, ocorrer, mas a liberação de neuropeptídeos é bloqueada nas terminações periféricas e centrais, tornando-se os neurônios quiescentes. A dor e a pulsação são aliviadas, e a alodínia não se desenvolve. No entanto, se a terapia pelos triptanos não é iniciada

33 logo após a sensibilização central ocorrer, a pulsação alivia, mas a dor e a alodínia permanecem. Esses dados refletem, portanto, que os triptanos podem eventualmente atuar no bloqueio da cronificação da dor.(105) Outros enfoques fisiopatológicos da enxaqueca têm sido postulados nos últimos anos: a deficiência de vias aminérgicas(128), o desequilíbrio do sistema cérvico-trigêmino-vascular(129), as alterações do óxido nítrico(130), a disfunção mitocondrial(131), a disfunção hipotalâmica(132, melatonina.(16, 103, 134-136)

133)

e a redução dos níveis de

34 Artigo 2 – Níveis de glutamato no líquido cefalorraquidiano de pacientes com enxaqueca crônica e abuso de triptanos.

O processo de sensibilização central, e conseqüentemente, a cronificação da dor envolvem várias etapas, incluindo circuitos neuronais, mediadores inflamatórios e neurotransmissores, entre os quais, o glutamato desempenha papel importante e definido. Em contrapartida, os triptanos podem atuar impedindo ou retardando esse processo em diferentes pontos durante o processo de progressão de um ataque de enxaqueca, incluindo a inibição da inflamação neurogênica, vasoconstricção dos vasos cerebrais, bloqueio na transmissão das terminações nervosas do trigêmeo para o tronco cerebral onde ocorre a sensibilização central.(105)

O seguinte artigo, publicado no periódico Headache 2007;47:842-847, teve como objetivo determinar, por cromatografia líquida de alta resolução, os níveis de glutamato no líquor de um grupo de pacientes com enxaqueca crônica em uso abusivo de analgésicos/antiinflamatórios não-hormonais, triptanos, ou pacientes que não abusavam de medicações comparados a um grupo-controle, a fim de avaliar se o uso de triptanos pode influenciar nos níveis de glutamato, e por conseguinte, no processo de sensibilização central da dor. (137)

Headache
C 2007 the Authors C 2007 American Headache Society Journal compilation


ISSN 0017-8748 doi: 10.1111/j.1526-4610.2007.00812.x Published by Blackwell Publishing

Headache Medicine in Brazil: Research Submission Glutamate Levels in Cerebrospinal Fluid and Triptans Overuse in Chronic Migraine Domingos Savio ´ deSouza Vieira, MD; Maria da Gra¸ca Naffah-Mazzacoratti, MD, PhD; Eliova Zukerman, MD; Carlos Augusto Senne Soares, MD; Esper Abrao ¨ Cavalheiro, MD, PhD; Mario Fernando Prieto Peres, MD, PhD, FACP Objective.—Chronic migraine (CM) is a common disorder, affecting 2% to 3% of the general population. Glutamate is implicated in cortical spreading depression, trigeminovascular activation, central sensitization, and may be linked to migraine chronification. Triptans brought a novel option for the acute migraine treatment. As the development of central sensitization impacts upon the effectiveness of triptan therapy, we hypothesized that glutamate might be related to triptan response mechanisms. Methods.—We studied 19 patients diagnosed with CM according to the International Headache Society (2004) criteria. Patients were divided in those overusing analgesics (NSAIDs); those without overuse, and those overusing triptans. Results.—Cerebrospinal fluid (CSF) glutamate levels were similar in patients overusing acute medications (0.335 ± 0.225 µmol) compared to those without overuse (0.354 ± 0.141 µmol), P = NS). In contrast, patients overusing triptans had CSF glutamate levels significantly lower than that observed in nonoverusers (0.175 ± 0.057 vs 0.354 ± 0.141 µmol, P = 0.015), and significantly higher than controls (0.175 ± 0.057 vs 0.109 ± 0.066 µmol, P = 0.039). In triptan overusers, CSF glutamate levels, although lower, were not significantly different from patients overusing other types of analgesics. Conclusions.—Our study showed lower glutamate levels in CSF of CM patients overusing triptans. Glutamate may be implicated in triptan response mechanisms, triptans may work in part by reducing extracellular glutamate levels in the brain. Key words: migraine, glutamate, triptans, overuse (Headache 2007;47:842-847)

Chronic migraine (CM) is a common disorder, affecting 2% to 3% of the general population, being one of the most debilitating and difficult-to-treat headache disorders.1 The vascular hypothesis of migraine has now been superseded by a more integrated theory involving vascular and neuronal components.2 Neurotransmitters and intracellular mediators have been scarcely investigated in pathophysiology of CM. Glutamate, the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system, has been shown

From the Hospital Israelita Albert Einstein—Instituto Israelita ´ ˜ Paulo, Brazil de Ensino e Pesquisa—Instituto do Cerebro, Sao (Drs. Vieira, Zukerman, Soares, Cavalheiro, and Peres); and ˜ Paulo—Departamento de NeuUniversidade Federal de Sao ˜ Paulo, Brazil (Drs. Vieira, Naffahrologia e Neurocirurgia, Sao Mazzacoratti, Cavalheiro, and Peres). Address all correspondence to Mario Fernando Prieto Peres, ˜ Paulo, Al. Joaquim Eugenio de Lima, 881 cj 708, 01403-001 Sao Brazil. Accepted for publication January 9, 2007.

842

Headache to be involved in migraine mechanisms. Glutamate is implicated in cortical spreading depression, trigeminovascular activation, central sensitization, and may be linked to migraine chronification since altered glutamate levels have been reported in migraine patients.3 For instance, glutamate levels in cerebrospinal fluid (CSF) and in plasma of patients with episodic migraine have been reported to be higher than those observed in controls,4,5 and glutamate CSF has been shown to be elevated in CM patients6 as well as in CM patients with fibromyalgia and pressure allodynia.7 Triptans brought a novel option for the acute migraine treatment, acting at several steps during the progression of the migraine attack. As the development of central sensitization impacts upon the effectiveness of triptan therapy occurs,8 early intervention, before sensitization onset, has been shown better efficacy. Since glutamate is linked to central sensitization,9 we hypothesized whether it might be related to triptan response mechanisms. Accordingly, here we investigated glutamate levels in CSF in CM patients treated with different acute medications, such as analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and triptans in order to test this hypothesis.

PATIENTS AND METHODS We studied 20 patients diagnosed with CM according to the International Headache Society criteria.10 All patients underwent a lumbar puncture in order to rule out idiopathic intracranial hypertension (IIH), which is present in 5% to 14% of chronic daily headache series.11,12 In our sample, IIH was ruled out in all patients. All patients overused analgesics or NSAIDs according to the revised criteria for medication overuse,13 except for item (c). Headache does not have developed or markedly worsened during medication overuse. Nineteen patients were included in this study (13 women 6 men; mean age 42.89 years, SD 11.64 years), mean frequency of headache 28.94 days per month, SD 2.43 days; mean baseline pain intensity 0 to 10 5.1, SD 1.3; mean exacerbations pain intensity 0 to 10 9.2, SD 0.8. One patient was excluded because she overused triptans and analgesics. Patients were divided in 3 groups: Group 1 comprised 8 patients overusing analgesics such as NSAIDs;

843 Table.—Patients’ Profile of Triptans Overuse in Group 3

Patient No.

1 2 3 4 5 6

Acute Medication

No. of Days/Month

Rizatriptan 10 mg Rizatriptan 10 mg + Orphenadrine 70 mg, dipyrone 600 mg, caffeine 100 mg Naratriptan 2.5 mg Rizatriptan 10 mg + Orphenadrine 70 mg, dipyrone 600 mg, caffeine 100 mg Naratriptan 2.5 mg Rizatriptan 10 mg

12 12 30 12 30 30

Group 2 comprised 5 CM patients without overuse of medications; and Group 3 comprised 6 patients overusing triptans (Table). The glutamate levels from CSF were measured by high-performance liquid chromatography as previously reported.9 Control CSF specimens were also obtained from 19 age- and sex-matched subjects who underwent lumbar puncture for other diagnostic purposes. In all these subjects, CSF and blood examinations and, when needed, instrumental investigations, including neuroimaging, were performed in order to exclude related central nervous system (CNS) (multiple sclerosis, vasculitis, and other autoimmune diseases affecting the CNS) or systemic diseases (diabetes, renal or hepatic dysfunction, inflammatory diseases). Neurodegenerative diseases were also excluded in these subjects. The CSF samples were on ice to prevent conversion of glutamate to glutamine. The protocol was approved by the local ethics committee and all patients gave written consent to these study. The subjects’ consent was obtained according to the Declaration of Helsinki. CSF Analysis.— High Performance Liquid Chromatography (HPLC).—The HPLC was performed as previously described by our group.9 In summary the Waters chromatography system consisted of the Model 600E gradient pump, a 717 plus auto sampler coupled with a 2475 fluorescence detector (excitation 330 nm, emission 450 nm). The CSF samples were deproteinized with 10% trichloroacetic acid (1:0.2 v/v). The resulting mixture was kept at 0◦ C for 15 minutes and then centrifuged at 3000 g for 10 minutes at 4◦ C. Supernatant (100 µL) was added to 400 µL of 0.2 M sodium bicarbonate. Amino acid determination

844 was performed using a precolumn derivatization procedure. The reagent OPA/BME (Serva, Heidelberg, Germany) was prepared 24 hours prior to use and the derivatization was performed by the 717 auto sampler, just before injection. OPA (150 µL) was transferred to the sample vial. After mixing, 20 µL was injected onto a reversed phase Nova-Pak C18 (3.9 × 150, 4 mm) column (Waters) equilibrated at 25◦ C with mobile phase A (0.05 M sodium phosphate buffer pH 5.5/15% methanol) at a flow rate of 1 mL/min. The mobile phase B consisted of sodium phosphate pH 5.5/80% methanol. Glutamate was eluted after the establishment of a linear gradient as previously described by Cavalheiro et al.14 The elution program consisted of 20 minutes of elution with only the mobile phase A and a gradual change to mobile phase B during a period of 40 minutes, followed by 20 minutes with pure mobile phase B.. After this the column was re-equilibrated with the mobile phase A during 10 minutes, before the next injection. Standard solutions containing glutamate were employed to establish calibration curves (correlation coefficients of 0.99 or better in all cases). Statistical Analysis.—The values in µmol/L were expressed as mean ± SD. One-way within-subjects ANOVA was carried out to compare glutamate levels from CSF. A Student t-test was used to compare all groups. Five percent for 2-sided tests was chosen as a minimum level of statistical significance.

RESULTS All CSF samples presented normal levels of protein, glucose, lactate as well as cell count. CM patients from all groups showed higher CSF glutamate levels when compared with values found in control subjects (P < .01). CSF glutamate levels were similar in patients overusing acute medications (0.335 µmol ± 0.225) and in those without the overuse of drugs (0.354 µmol ± 0.141, P = NS). In contrast, patients overusing triptans had CSF glutamate levels lower than the observed in nonoveruser CM patients (0.175 ± 0.057 vs 0.354 ± 0.141 µmol, P = .015), but significantly higher than controls (0.175 ± 0.057 vs 0.109 ± 0.066 µmol, P = .039. In patients overusing triptans, CSF glutamate levels, although lower, were not significantly different from patients overusing other types of analgesics (group 1)

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Figure.—CSF glutamate levels (µmol/L) in chronic migraine patients overusing triptans, analgesics, nonoverusers, and controls.

(0.175 ± 0.057 vs 0.335 ± 0.225 µmol, P = .116) (Figure). The demographic and clinical variables (age, gender, headache frequency, duration, and severity) did not correlate with glutamate levels in our sample population.

COMMENTS The present work showed low CSF glutamate levels in CM patients overusing triptans when compared with nonoveruser CM patients. This difference was not observed when we compared patients overusing other drugs than triptans with nonoverusers. Glutamate is one of the putative candidates in the development and maintenance of chronic headache via its action on ionotropic and metabotropic receptors.15,16 Several lines of investigation have shown that glutamate levels are altered in plasma, platelets, and CSF of patients with migraine when compared with control subjects what has been considered to indicate a systemic dysfunction of the glutamatergic system in this syndrome.4-6,17-21 Ferrari et al21 demonstrated that between attacks, patients with migraine had substantially high levels of serum glutamate and aspartate than controls or patients presenting tensional headache. In addition, Cananzi et al18 evaluated the glutamate concentration in migraine patients with and without aura and found higher levels of this amino acid in plasma and platelet. Increased CSF glutamate level has also been reported in migraine patients with or without aura5 and in patients with chronic daily headache.6 Previous data from our group7 have indicated that CSF glutamate levels in CM patients with and without fibromyalgia were increased in those CM patients

Headache with widespread pain. Glutamate levels have also been correlated with pressure allodynia levels in these populations.9 The N-methyl-D-aspartate (NMDA) and nonNMDA receptor activation by glutamate released by central nociceptor terminals induces calcium entry into the dorsal horn neurons, in neurons of the trigeminal nucleus caudalis and also in supraspinal structures, structures that have been considered to participate in the processing of head pain.22-25 Activation of NMDA receptors makes the spinal cord neurons more responsive to all nociceptive and nonnociceptive inputs, resulting in central sensitization. Central transmission and hyperexcitability are mediated by excitatory amino acids (aspartate and glutamate), and by neurokinins (in particular the substance P) and other sensory neuropeptides (CGRP) acting on glutamate and neurokinin receptors, respectively.6,23,24 Central trigeminal neurons that receive convergent input from external stimuli may be sensitized and this mechanism of central sensitization has been implicated in migraine physiopathogenesis. Berstein et al26,27 have shown that during the migraine pain, cutaneous allodynia may progress within an attack in 80% of patients. Initial peripheral activation and sensitization affect intracranial blood vessels and the meninges. Later, peripheral pain fibers become hypersensitive mediating throbbing pain of migraine that worsens during coughing, bending over, and rapid head movements. If additional central sensitization of the trigeminal nucleus caudalis occurs, than cutaneous allodynia develops. Based on these aspects, the pathophysiological mechanisms underlying migraine support the early use of antimigraine drugs targeting peripheral nociceptors, before the development of central sensitization.8,28,29 Theoretically, early treatment before the evolution of the pain to moderate or to severe intensity could avoid or reduce the sensitization and, consequently, improve the treatment response. Cady et al30 found that early intervention by the use of triptan administered when the pain is mild produced a greater pain-free response. However, when administered later, during the attack or when the pain had become moderate to severe, the clinical response is less significant. In general, more patients reached a

845 pain-free status when treated with triptan during the mild pain phase than those receiving the drug when pain is graded from moderate to severe. This study also showed that in all headaches treated, the pain-free response at 2 hours was 50% with sumatriptan versus 0% for placebo, when the pain was mild, compared with 27% versus 6%, when pain was moderated or severe. Another study31 with migraine patients treated with almotriptan 12.5 mg for headaches attacks of any severity showed similar results. At 2 hours, 84% of mild attacks versus 53% of moderate or severe attacks treated with almotriptan were pain free. In another clinical trial, 93% of patients with migraine but no allodynia treated with triptan were pain free at 2 hours compared with only 15% of patients with migraine experiencing allodynia.32 Accordingly, we could consider that the administration of triptans in early stages of migraine attack, ie, 30 to 60 minutes after pain arises, is able to block neuropeptides release from both the peripheral and central nerve endings, causing these neurons to become quiescent, thus decreasing the pain and throbbing and avoiding the development of allodynia. If allodynia and central sensitization are related to glutamate levels, and triptan response related to allodynia, one may speculate that glutamate levels may mediate this response. One proposed site for triptan action is within the trigeminocervical complex. It has been assumed, based on observations of inhibition of plasma protein extravasations, and due to the localization of 5-HT1D mRNA in the trigeminal ganglion, that triptans block trigeminal transmission by a prejunctional mechanism. It has been shown that some component of transmission across the trigeminal nucleus involves glutamatergic mechanisms.33-36 Our study showed lower glutamate levels in CSF of CM patients, who overused triptans, when compared to nonoveruse patients. Triptans may work in part by reducing extracellular glutamate, as reflected by the decrease in CSF levels. Since glutamate is involved in central sensitization, triptans may reduce this process in CM patients. We cannot suggest from our data that triptans are more indicated than other antimigraine drugs for CM treatment, but further clinical studies are necessary to clarify if triptans could prevent

846 migraine chronification, reduced headache frequency, or be used as a transitional treatment in CM. Triptans may affect glutamate neurotransmission by several hypothetical ways such as inhibiting the glutamate release, affecting the glutamate receptors binding site, increasing the glutamate uptake by glial cells and/or by neuronal transporters, or decreasing the neuronal firing in the trigeminal nucleus. Many variables could interfere with the data presented in our study, including clinical differences between groups, current pain status, triptan overuse, triptan efficacy in headache attacks, but our sample size was not enough to detect such differences. In addition, the group that did not overuse did not have significantly different glutamate levels, but again the sample size may have interfered with the results. The lower glutamate levels in these patients may therefore not represent a mode by which triptans work, but may have many other explanations. Further studies to investigate whether triptans work in part by lowering extracellular glutamate are required to explore this pathophysiology, as well as to test any current interpretation. Conflict of Interest: None

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3. TERCEIRA PARTE

Enxaqueca e depressão

Há décadas se sabe da associação da enxaqueca com comorbidades psiquiátricas, em particular com a depressão e os transtornos de ansiedade. Merikangas et al. foram uns dos primeiros autores que relataram o risco aumentado que pacientes com enxaqueca têm de desenvolver depressão e transtornos de ansiedade. Estudando 457 sujeitos com enxaqueca, os autores encontraram nesse grupo uma chance aumentada de apresentar depressão maior (Oddis Ratio-OR, 2.2; intervalo de confiança de 95% - 95%IC, 1.1-4.8) e transtorno de ansiedade generalizada (OR 2.7; 95% IC, 1.5-5.1) quando comparados com indivíduos-controles.(138) Breslau et al., estudando comorbidades psiquiátricas em um grupo de 1.007

pacientes

com

enxaqueca,

encontraram

um

grande

risco

de

desenvolvimento de transtornos afetivos e ansiosos em pacientes portadores de enxaqueca com aura. Nesse grupo de pacientes, ansiedade generalizada e depressão coexistiam em 30% dos sujeitos estudados.(139) Por sua vez, um outro estudo conduzido em grupo de casos e controles confirmou que a enxaqueca e a depressão eram significativamente comórbidas e produziam baixos resultados em questionários de qualidade de vida no grupo de casos, mesmo depois da adequação de variáveis como sexo, idade e nível educacional.(140) Para tentar explicar essa associação, Breslau et al. reviram cerca de mil pacientes do estudo citado anteriormente, depois de três anos e meio,

42 encontrando neles uma chance três vezes maior de desenvolver depressão (OR, 3.2; 95% IC, 2.3-4.6). Ao mesmo tempo, pacientes deprimidos sem história de enxaqueca prévia tinham também um risco três vezes maior de desenvolver enxaqueca quando comparados com pacientes sem depressão (OR, 3.1; 95% IC, 2.0-5.0).(141) A correlação entre enxaqueca, transtornos ansiosos e depressão foi confirmada em outros estudos populacionais subseqüentes, inclusive na população idosa.(142-145) Verri et al. encontraram 90% de 88 pacientes com CCD apresentando

pelo

menos

uma

comorbidade

psiquiátrica.(146)

No

Brasil

analisando-se apenas os pacientes com enxaqueca crônica, Mercante et al. verificaram que 85% dos indivíduos têm algum grau de depressão (de leve a grave) e que 25% apresentam depressão grave. Nesse mesmo estudo, aspectos particulares da depressão também foram avaliados, mostrando que 40% dos pacientes apresentaram algum grau de pensamento suicida, e 5% manifestaram ideação suicida.(147) As duas condições parecem ocorrer numa associação recíproca de forma bidirecional, com enxaqueca favorecendo o desenvolvimento da depressão e a depressão favorecendo o surgimento da enxaqueca. Ao que tudo indica, as patologias têm uma seqüência de tempo definido, com o surgimento de ansiedade generalizada precedendo o surgimento da dor de cabeça, a qual, por sua vez, precede a depressão.(141,

148, 149)

Em adição, Zwart et al. observaram que a

prevalência da depressão estava diretamente relacionada com a freqüência das crises de enxaqueca.(150) Esses dados foram confirmados em outros estudos de Breslau et al., em que foi encontrada uma prevalência de depressão em 40,7% no grupo de

43 enxaqueca, 35,8% no grupo de outras formas cefaléia e 16% no grupo-controle, provando-se, mais tarde, que a depressão leva a um risco aumentado de desenvolvimento de enxaqueca, mas não de outras formas de cefaléia crônica.(149) A cefaléia crônica diária tem sido associada a altos níveis de ansiedade e de depressão quando comparada à enxaqueca episódica. Além disso, pessoas com enxaqueca com ou sem depressão têm maior risco de suicídio que pessoas sem qualquer história de enxaqueca, como relatado anteriormente.(151) São dados comprovados por Oedegaard et al. que referiram uma freqüência de suicídio maior nos pacientes com enxaqueca com aura que naqueles sem aura.(152, 153) Estudos semelhantes mostraram que pacientes com enxaqueca têm quatro a cinco vezes mais chances de sofrer de ansiedade generalizada e cinco vezes mais chances de sofrer de transtorno obsessivo-compulsivo.(139) Outros estudos mostraram que a depressão foi mais freqüente em pacientes com enxaqueca que abusava de medicação. (154-156)

44 Artigo 3 - Níveis de GABA no líquido cefalorraquidiano de pacientes com enxaqueca crônica e depressão.

Os achados de uma influência bidirecional entre enxaqueca e depressão sugerem uma neurobiologia comum em ambas as patologias, pois tanto na cefaléia quanto na depressão, há evidências de envolvimento de sistemas neurais, aminoácidos e neurotransmissores em comum, como os sistemas serotoninérgico e gabaérgico.

No próximo artigo, publicado no periódico Brain Research, 2006 May 23, 1090(1):197-201, teve como objetivo rever o papel do ácido gama-aminobutírico (GABA) na

depressão e na enxaqueca. Para isso, foram determinados por

cromatografia líquida de alta resolução os níveis de GABA no líquido cefalorraquidiano de pacientes com enxaqueca crônica com e sem depressão e controles.(157)

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a v a i l a b l e a t w w w. s c i e n c e d i r e c t . c o m

w w w. e l s e v i e r. c o m / l o c a t e / b r a i n r e s

Research Report

Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine with and without depression D.S.S. Vieira, M.G. Naffah-Mazacoratti, E. Zukerman, C.A. Senne Soares, E.O. Alonso, M.H.W. Faulhaber, E.A. Cavalheiro, M.F.P. Peres ⁎ Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein, Universidade Federal de São Paulo-Escola Paulista de Medicina, Brazil

A R T I C LE I N FO

AB S T R A C T

Article history:

Psychiatric comorbidity is one of the key elements in chronic migraine (CM) management.

Accepted 16 March 2006

Depression is particularly common in these patients, occurring in up to 85%. Preclinical

Available online 25 April 2006

studies have suggested that gamma-aminobutyric acid (GABA) levels may be decreased in animal models of depression. Also, clinical studies have reported low level in mood disorder

Keywords:

patients for both plasma and cerebrospinal fluid (CSF) GABA. We hypothesized that low

Chronic migraine

GABA levels in the brain might be related to the depression associated with CM. We studied

Depression

14 chronic migraine patients, with or without depression, compared to age-and sex-

GABA

matched controls. CSF GABA levels were measured by HPLC. CSF GABA levels showed

Pathophysiology

significant lower levels in depressed patients than those without depression. No difference

Cerebrospinal fluid

was found when comparing patients versus controls. A GABA deficiency may be the underlying mechanism of depression in CM. Hence, preventive therapies modulating GABA neurotransmission could be used in CM associated with depression. © 2006 Elsevier B.V. All rights reserved.

1.

Introduction

Numerous biochemical studies on migraine have failed to identify the underlying mechanisms responsible for this syndrome. Gamma-aminobutyric acid (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter in the brain. In regions, such as the cerebral cortex, hippocampus, thalamus, basal ganglia, cerebellum, hypothalamus, and brainstem, this amino acid is released by about one-third of all synapses. This means that it is in larger concentration than other neurotransmitters in the same regions (Brambilla et al., 2003). Noradrenergic, dopaminergic, serotonergic, and glutamatergic neurons are all under GABAergic inhibitory control. GABA is synthesized from its precursor glutamate through the action of glutamate decarboxylase (GAD) and exerts its effects by acting on two brain receptors named GABAA and GABAB (Shian and Yathanm, 1998).

The possible role of GABA in the pathophysiology of migraine has been based in its inhibitory function in most of brain synapses, including its involvement in vasodilatation (Anwar and Mason, 1982; Alborch et al., 1984; Fergus and Lee, 1997; Barbelivien et al., 1999). In this sense, Welch et al. (1975) found that GABA levels in cerebrospinal fluid (CSF) of patients during migraine attack were higher when compared to those found during a headache-free period and Kowa et al. (1992) reported higher GABA levels in blood platelet of patients suffering from tension headache. These findings might be related to a GABA increase in response to pain more than its direct participation in the physiopathological process underlying migraine. CM is a common disorder affecting 2–3% of the general population and it is one of the most debilitating and difficult disorders to treat in headache centers (Kavuk et al., 2003). Psychiatric comorbidity is one of the key elements in chronic

⁎ Corresponding author. Al. Joaquim Eugenio de Lima, 881 cj 708 01403-001 São Paulo SP, Brazil. Fax: +55 11 3285 5726. E-mail address: [email protected] (M.F.P. Peres). 0006-8993/$ – see front matter © 2006 Elsevier B.V. All rights reserved. doi:10.1016/j.brainres.2006.03.051

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migraine (CM) management. Depression is particularly common in these patients, some degree of depression (including mild cases) was found in up to 85%; furthermore, severe depression was found in 25% of CM patients (Mercante et al., 2005). GABA neurotransmission has been linked to the pathophysiology of depression in experimental, neuroimaging and clinical studies. Furthermore, decreased GABA levels in CSF and serum have been reported in depression (Brambilla et al., 2003; Shian and Yathanm, 1998; Petty, 1995; Lloyd et al., 1987a, 1989; Tunnicliff and Malatynska, 2003; Petty and Sherman, 1981, 1984; Petty and Schlesser, 1981; Petty et al., 1990; Emrich et al., 1980; Gold et al., 1980; Kasa et al., 1982; Post et al., 1980; Petty, 1994). Despite the relevance of depression in chronic migraine, little is known about their mechanisms. We hypothesized that GABA levels might be related to the mechanisms of depression in CM patients. Accordingly, we have measured the GABA levels in the cerebrospinal fluid of CM patients as well as in controls subjects and its relationship with depression is discussed.

2.

Results

All CSF studied presented normal levels of protein, glucose, lactate, as well as the cell count. CSF GABA levels in CM patients was not statistically different from that observed in controls. When analyzed by the occurrence of depression as comorbidity, it was possible to verify that the GABA level in CM plus depression patients (7.29 ± 1.44 μmol/l) was lower than that observed in patients with CM without depression (8.3 ± 1.12 μmol/l) (P < 0.04) and in controls (8.46 ± 1.93 μmol/l) (Fig. 1).

3.

Discussion

Depression is the most frequent psychiatric condition associated with migraine. Moderate or severe depression has been reported in 58.7% of the patients with it (Mercante et al., 2005).

Our study shows decreased GABA levels in the CSF of patients with CM plus depression when compared to those patients without psychiatry symptoms and controls subjects. A limitation of our study was the use of the Beck Depression Inventory rather than a structured interview; however, a good correlation has been established between Beck scores and structured interviews (Beck et al., 1961; American Psychiatric Association, 1994). Several studies have showed abnormal GABA levels in depression, including preclinical and clinical data (Brambilla et al., 2003; Shian and Yathanm, 1998; Petty, 1995; Lloyd et al., 1989; Tunnicliff and Malatynska, 2003; Lloyd et al., 1987a). GABA in GABAergic terminals is formed from glutamate in an enzymatic reaction, using pyridoxal phosphate as cofactor, mediated by glutamate acid decarboxylase (GAD). After being released into the synapses, GABA is inactivated by reuptake into presynaptic terminals or into glial cells mediated by GABA transporter (GATs). At the present time, four complementary DNAs encoding high homologous GATs proteins have been cloned (GAT-1, GAT-2, GAT-3, and BGT-1). GAD is localized only in GABAergic presynaptic terminals, lacking in glial cells. Two forms have been discovered so far (GAD65 GAD67). GABAergic receptors are composed by two main types with different distribution on the neuronal surface, GABAA, and GABAB receptors. GABAA receptors are ionotropic and mostly postsynaptic receptors, mainly located at the apical dendrite of the neurons. It causes the fast inhibitory postsynaptic potential (IPSP). GABAB receptors are mainly located at presynaptic terminal soma and mediate the slow IPSP (Brambilla et al., 2003). When inescapable shocks are administered to animals, they demonstrate subsequent inability to perform a simple escape task in shuttle box (Petty, 1995). One call learned helplessness this stress-induced depressive behavior. Petty and Sherman (1981) demonstrated that GABA injection into frontal neocortex and hippocampus reversed the learned helplessness reaction. Also, they reported two things: (1) injection of bicuculline, a GABAA receptors antagonist, into hippocampus produced learned helplessness in naive nonstressed rats; and (2) a chronic administration of tricyclic antidepressants normalized both, the hippocampal GABA

Fig. 1 – Cerebrospinal fluid glutamate levels in chronic migraine patients with and without depression and controls.

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release and the helpless behavior (Sherman and Petty, 1980). In another preclinical study, rats that have had their olfactory bulbs removed showed increase in locomotor activities, deficits in memory, changes in food-motivated behavior, and a pervasive deficit in passive-avoidance learning (Kelly et al., 1997). Following olfactory bulbectomy, GABA turnover was reported to increase in rat amygdaloid cortex (Jancsar and Leonard, 1984). Furthermore, the binding on GABAB receptor in frontal cortex, but not in other brain regions, has been found to be decreased about 50% in this model. However, the binding on GABAA receptor increased in frontal cortex and, transiently, in the hippocampus of this rats (Lloyd and Pichat, 1986; Dennis et al., 1993). On the other hand, desipramine reversed the behavior deficit in rats with olfactory bulbectomy, increasing the cortex GABAB receptor density. It has also been showed that baclofen, progabide, and fengabide reverse the behavioral deficit in this model (Joly et al., 1987; Lloyd et al., 1987b; Drugan et al., 1989). A role of GABA in mood disorders was first postulated by Emrich et al. (1980), based on the clinical observation that valproate, a GABA agonist, which was effective in the treatment of bipolar affective disorder. The GABA level on CSF GABA originates from brain and may reflect the GABAergic brain activity (Grove et al., 1982; Loscher, 1982). Lower CSF GABA levels have been found in unipolar (Gold et al., 1980; Gener et al., 1984) and bipolar patients when compared to control values (Berrettini et al., 1983). However, other studies showed no abnormalities in GABA CSF levels in unipolar disorder (Post et al., 1980) and, especially, in bipolar patients (Gener et al., 1984; Post et al., 1980; Berrettini et al., 1986). Discrepancies between positive and negative studies may be in part explained by methodological differences, such as the aliquot of CSF examined and the subject characteristics (i.e., age, gender, mood) (Post et al., 1980; Berrettini et al., 1986). There is some evidence to suggest that plasma levels reflect brain GABA activities (Petty, 1994). For example, GABA levels in plasma have been reported to be almost identical to levels in CSF, suggesting that there is no active gradient between these two compartments. Furthermore, after pharmacological manipulations GABA levels change in similar proportion (Ferkany et al., 1978; Loscher and Frey, 1982). Some studies have shown that depressed patients have lower plasma GABA levels, when compared with matched normal controls (Petty and Schlesser, 1981; Petty and Sherman, 1984; Petty et al., 1990). Moreover, Petty et al. (1995) reported that, in patients with major depression, plasma GABA levels were stable for 4-year follow-up and did not change with clinical improvement. This suggests that low plasma may be a trait marker for the depressive illness. In addition, mean levels of plasma GABA were reported to be significantly lower in both manic and depressive phases of bipolar patients, when compared to healthy individuals (Petty et al., 1993). Perry et al. (1977) studied activities of GAD in brain regions of patients with depression and they reported that GAD activities were significantly decreased in frontal cortex, occipital cortex, and basal ganglia of depressed patients when compared to controls values. GABAA receptor binding sites have been found to be abnormally increased in frontal cortex of depressed suicide victims (Cheetham et al., 1988), suggesting lowered GABAergic activity in those patients.

199

However, no significant differences have been found in several brain areas between suicide victims and nonpsychiatric controls for GABAA and GABAB receptor binding sites, GAD activity, and GABA concentration. A recent SPECT study reported abnormally decreased GABAA receptor density in the prefrontal cortex of mood disorder patients, mainly bipolar, with or without akinetic catatonia, a psychomotor syndrome that can be seen in mood disorders and responsive to lorazepam (Northoff et al., 1999). Welch et al. (1975) and Kowa et al. (1992) reported that GABA levels in CSF and platelets were increased in patients suffering of migraine and tensional headache as a possible compensatory response to pain. We hypothesize that there were no differences between controls and patients with CM without psychiatry symptoms because there might be a response promoting a GABA increase in these individuals. This response mechanism is supposedly impaired in patients with CM and depression, justifying why low GABA levels were observed only in those depressed patients, and not in nondepressed patients, where the compensatory GABA response to pain is normal (Brambilla et al., 2003; Shian and Yathanm, 1998; Petty, 1994, 1995; Petty and Schlesser, 1981; Petty and Sherman, 1981, 1984; Petty et al., 1990; Lloyd et al., 1989; Tunnicliff and Malatynska, 2003; Lloyd et al., 1987a; Emrich et al., 1980; Gold et al., 1980; Kasa et al., 1982; Post et al., 1980). Current biochemical hypotheses of mood disorders implicate biogenic amine neurotransmitters such as serotonin and norepinephrine. This happens in either the pathophysiology of depression and mania or in the mechanism of action of mood-altering treatments. However, most antidepressants and mood stabilizers in clinical use affect a number of neurotransmitter receptors, in addition to those related to norepinephrine and serotonin. We consider that other neurotransmitter systems, such as the GABA system, may be deranged in mood disorders alone, but also in mood disorders present in chronic migraine. Then, antidepressants and mood stabilizers, or eventually other medications with GABA activity, may be important in the management of important in the management of psychiatric comorbidity in chronic migraine. Future studies are still necessary for a better understanding of the putative role of the GABAergic neurotransmission in migraine headaches and their psychiatric comorbidity disorders.

4.

Experimental procedures

Fourteen patients (3 male, 11 female) were diagnosed with chronic migraine according to Silberstein et al. and the International Headache Society (IHS-2004) criteria (Silberstein et al., 1996; Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society, 2004). Patients met both IHS and Silberstein's criteria. Patients underwent a lumbar puncture in order to rule idiopathic intracranial hypertension, which is present in 5–14% of chronic daily headache series (Mathew et al., 1996; Quattrone et al., 2001). Six patients were included in the group of patients presenting chronic migraine and depression. The presence of depression was considered when the Beck Depression

200

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Inventory (BDI II) was higher than 16. A good correlation between the BDI II score (cutoff level of 16) and the DSM IV diagnostic criteria for major depression is achieved (Beck et al., 1961; American Psychiatric Association, 1994). The remaining eight patients presented only chronic migraine. Controlled CSF specimens were also obtained from 14 ageand sex-matched subjects who underwent lumbar puncture for others diagnostic purposes. Their CSF and blood tests were normal. When necessary, instrumental investigations including neuroimaging also excluded CNS diseases (multiple sclerosis, vasculitis, and other autoimmune diseases affecting the CNS) or systemic diseases (diabetes, renal or hepatic dysfunction, inflammatory diseases). Neurodegenerative diseases, mood, and anxiety disorders were also excluded. Three different groups were then analyzed: (1) CM with depression, (2) CM without depression, and (3) controls. The protocol was approved by the local Ethics Committee and all patients gave written consent to these study. The subjects' consent was obtained according to the Declaration of Helsinki. All patients were in pain at the time of lumbar puncture.

4.1.

CSF analysis

Sodium phosphate dibasic (Na2HPO4), methanol (HPLC grade), trichloroacetic, and sodium bicarbonate were acquired from Merck. Sodium tetraborate, beta-mercaptoethanol (BME), phosphoric acid (85%, HPLC grade), o-phthaldialdehyde (OPA), L-aspartic acid, L-glutamic acid, glycine, taurine, and γaminobutyric acid (GABA) were purchase from Sigma-Aldrich.

4.2.

Chromatography

The Waters chromatography system consisted of the Model 600 E multisolvent pump, a 717 plus auto-sampler and 2475 multifluorescence detector (excitation 330 nm, emission 450 nm). The CSF samples were deproteinized with 10% trichloroacetic acid (1:0.2 v/v). The resulting mixture was kept at 0 °C for 15 min and then centrifuged at 3000 × g for 10 min at 4 °C. Supernatant (100 μl) was added to 400 μl of 0.2 M sodium bicarbonate. Amino acid determination was performed using a precolumn derivatization procedure. The reagent OPA/BME was prepared 24 h prior to use and the derivatization procedure performed by the 717 auto-sampler, just before injection. OPA (150 μl) was transferred to the sample vial. After mixing, 20 μl was injected onto a reversed phase Nova-Pak C18 (3.9 × 150 mm, 4 mm) column (Waters) equilibrated at 25 °C with mobile phase A (0.05 M sodium phosphate buffer pH 5.5/15% methanol) at a flow rate of 1 ml/min. The mobile phase B consisted of sodium phosphate pH 5.5/80% methanol. The GABA was eluted after the establishment of a linear gradient as previously described by Cavalheiro et al. (1994). The elution program consisted of 20 min of elution with only the mobile phase A and a gradual change to mobile phase B during a period of 40 min, followed by 20 min with pure mobile phase B. After this, the column was re-equilibrated with the mobile phase A during 10 min before the next injection. Standard solutions containing glutamate were employed to establish calibration curves (correlation coefficients of 0.99 or better in all cases).

4.3.

Statistical analysis

The values in μmol/l were expressed as mean ± SD. One-way within-subjects ANOVA was carried out to compare GABA levels from CSF. A Student's t test was used to compare groups. Five percent for two-sided tests was chosen as a minimum level of statistical significance.

REFERENCES

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50

4. CONCLUSÕES

Este trabalho mostra que a prevalência da hipertensão intracraniana idiopática sem papiledema em pacientes com enxaqueca crônica sem tratamento profilático prévio foi semelhante aos dados encontrados na literatura em populações com CCD refratárias ao tratamento medicamentoso por meses, até anos, sugerindo, assim, que, em indivíduos com enxaqueca crônica, a punção lombar deve fazer parte da investigação inicial em mulheres obesas com IMC maior que 30 Kg/m2, mesmo sem nenhum uso de tratamento medicamentoso profilático. Segundo nossos dados e os da literatura revista, ainda é recomendável para esses pacientes, realizarem estudo de imagem da circulação venosa cerebral para a exclusão de estreitamentos patológicos ou tromboses venosas. Naqueles pacientes que não apresentaram alterações na pressão intracraniana, o estudo dos níveis liquóricos do glutamato - principal aminoácido excitatório do SNC - apresentaram-se mais elevados em relação aos controles, em concordância com dados da literatura, como demonstrado previamente por Peres et al.(158) Não obstante, um dado relevante e até então não relatado mostrou que pacientes com abuso oral de triptanos apresentaram níveis menores de glutamato no LCR quando comparados a pacientes que abusavam de outras medicações analgésicas e aqueles que não abusavam de nenhum tipo de medicação, indício de que o uso precoce de triptanos possa retardar ou mesmo impedir o desencadeamento do processo de sensibilização central a que os pacientes com enxaqueca crônica são submetidos na cronificação de suas cefaléias.

51 Por outro lado, o principal neurotransmissor inibitório do SNC, o ácido gama-aminobutírico, mostrou-se significativamente diminuído em pacientes com enxaqueca crônica e depressão, dados estes também de acordo com a literatura em âmbito clínico e experimental, comprovando-se, mais uma vez, que o estudo do líquido cefalorraquidiano em paciente com enxaqueca crônica poderá trazer perspectivas futuras para o entendimento da fisiopatogênese e para o desenvolvimento de novas terapias medicamentosas da enxaqueca e de suas comorbidades.

52

5.ANEXOS

Anexo

1.

Critérios

diagnósticos

para

cefaléia

crônica

diária,

enxaqueca

transformada propostos por Siberstein, 1994.(2) A. Cefaléia por mais de um mês com freqüência diária ou quase diária (>15 dias/mês) B. Duração média de 4 horas/dia (sem tratamento) C. Ao menos uma das seguintes: 1. História de enxaqueca episódica prévia preenchendo os critérios da IHS 1.1 a 1.6. 2. História de aumento da freqüência com diminuição da intensidade das manifestações enxaquecosas por no mínimo 3 meses. 3. Cefaléia que atualmente preenche os critérios da IHS para enxaqueca 1.1 a 1.6. D. Ao menos um dos seguintes: 1. Não há sinal de que seja uma cefaléia sintomática listada no grupo 5-11. 2. Há sinais de que seja uma cefaléia sintomática, porém é descartada com investigação apropriada. 3. Há uma condição subjacente, mas as crises não têm relação temporal com tal condição. IHS - International Headache Society

Critérios diagnósticos propostos por Silberstein, 1994, para enxaqueca transformada com uso abusivo de analgésicos.(2)

A. Preenche os critérios para enxaqueca transformada B. Ao menos uma das seguintes por pelo menos 1 mês: 1. Uso de analgésicos comuns (>1000 mg AAS/acetaminofeno) >5 dias/semana. 2. Combinação de analgésicos (cafeína, barbitúricos) (> 3 comprimidos/dia), >3 dias/semana. 3. Narcóticos (>1 comprimido/dia) >2 dias/semana. 4. Ergotaminas (1 mg) >2 dias/semana.

53

Anexo

2.

Critérios

diagnósticos

para

enxaqueca

crônica,

Classificação

Internacional das Cefaléias – IHS, 2a edição, 2004. (ICHD II) (1) 1.5.1 Cefaléia enxaqueca ocorrendo em 15 ou mais dias por mês por mais de três meses, na ausência do uso excessivo de medicação. A. Cefaléia preenchendo os critérios C e D para a enxaqueca sem aura em ≥ 15 dias por mês por > 3 meses. B. Não atribuída a outro transtorno C. A cefaléia preenche ao menos duas das seguintes características: 1. localização unilateral 2. caráter pulsátil 3. intensidade moderada a forte 4. exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar atividades físicas rotineiras D. Ao menos um dos seguintes: 1. náuseas e/ou vômitos 2. fotofobia e fonofobia

8.2 Critérios diagnósticos pela ICHD II, para cefaléia crônica por uso abusivo de medicações.(1) A. Preenche os critérios para cefaléia crônica B. Ao menos um dos seguintes: 5. Ingestão de analgésicos comuns em ≥ 15 dias por mês por > 3 meses 6. Ingestão de combinação de medicamentos em ≥ 10 dias por mês por > 3 meses 7. Ingestão de opióides em ≥ 10 dias por mês por > 3 meses 8. Ingestão de ergotamina em ≥ 10 dias por mês por > 3 meses 9. Ingestão de triptanos em ≥ 10 dias por mês por > 3 meses C. A cefaléia apareceu ou piorou acentuadamente durante o uso excessivo de analgésicos D. A cefaléia desaparece ou reassume o seu padrão prévio dentro de dois meses após a interrupção dos analgésicos.

54 Anexo 3. Critérios diagnósticos para enxaqueca crônica revisados pelo Comitê de Classificação de Cefaléias da IHS (2006)(20) Apêndice 1.5.1 Enxaqueca Crônica. A. cefaléia (tipo tensional e/ou enxaqueca) durante período ≥ 15 dias por mês por pelo menos três meses;* B. ocorrendo em paciente que tenha apresentado pelo menos cinco crises de cefaléia que preencham os critérios para 1.1 Enxaqueca sem aura; C. durante período ≥ 8 dias por mês por pelo menos 3 meses a cefaléia preenche C1 e/ou C2 abaixo, isto é, preenche critérios para a dor e sintomas associados de enxaqueca sem aura; 1. tem pelo menos dois itens de “a-d”: a. localização unilateral; b. caráter pulsátil; c. intensidade moderada ou forte; d. exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar atividades físicas rotineiras (por exemplo: caminhar ou subir escada); 2. tratada e aliviada por triptano(s) ou ergóticos antes do desenvolvimento de características listadas em C1; 3. sem abuso de medicação† e não atribuída à outra causa.‡

* Caracterização de episódios recorrentes freqüentes de enxaqueca geralmente requerer um diário de cefaléia para registrar informações sobre a dor e sintomas associados, dia após dia, por pelo menos um mês. Exemplos de diários estão disponíveis em http://www.i-h-s.org. † Abuso de medicação como definido por 8.2 Cefaléia por uso excessivo de medicação (anexo X). ‡ História e exames físico e neurológico não sugerem qualquer das desordens listadas nos grupos 5-12 da CIC, ou história e/ou exames físico e/ou neurológico sugerem tais desordens, mas estas são descartadas por investigação apropriada, ou tais desordens estão presentes, mas a cefaléia não se desenvolve em íntima relação temporal com a desordem.

55 Anexo 3. Critérios diagnósticos revisados para cefaléia por uso excessivo de medicação pelo Comitê de Classificação de Cefaléias da IHS (2006)(20) Apêndice 8.2 Cefaléia por uso excessivo de medicação. A. cefaléia presente por período ≥ 15 dias por mês; B. uso excessivo regular por período ≥ 3 meses de uma ou mais medicação para tratamento agudo/sintomático como definido nas subformas de 8.2: 1. ergotamina, triptanos, opióides ou combinações de medicações analgésicas por período ≥ 10 dias por mês, de forma regular por período > 3 meses; 2. analgésicos simples ou qualquer combinação de ergotamina, triptanos, opióides por período ≥ 15 dias por mês, de forma regular por período > 3 meses, sem uso excessivo de qualquer classe simples de forma isolada; C. cefaléia se desenvolveu ou piorou nitidamente durante o uso excessivo da medicação.

56 Anexo 4. Critérios diagnósticos da cefaléia atribuída a hipertensão intracraniana idiopática (HII). Classificação Internacional das Cefaléias – IHS, 2a edição, 2004. (ICHD II) (1)

A. Cefaléia progressiva com pelo menos uma das seguintes características e preenchendo os critérios C e D: 1. ocorrência diária 2. dor difusa e/ou constante (não pulsátil) 3. agravada pela tosse ou esforço B. Hipertensão intracraniana preenchendo os seguintes critérios: 1.paciente alerta com exame neurológico normal ou demonstrando qualquer uma das seguintes anormalidades: a. papiledema b. aumento da mancha cega c. defeito do campo visual (progressivo se não tratado) d. paralisia do VI nervo craniano 2. pressão liquórica aumentada (> 200 mm H2O em não obesos e > 250 mm H2O em obesos, medida por punção lombar em decúbito ou por monitoramento da pressão epidural ou intraventricular) 3. bioquímica liquórica normal (a redução dos níveis de proteínas é aceitável) e celularidade normal 4. doenças cranianas (incluindo trombose venosa) excluídas através de investigação apropriada 5. nenhuma causa metabólica, tóxica ou hormonal de hipertensão intracraniana C. A cefaléia aparece em estreita relação temporal com o aumento da pressão intracraniana D. A cefaléia melhora após retirada de líquor, suficiente para reduzir a pressão para 120 a 170 mm H2O e desaparece dentro de 72 horas da normalização persistente da pressão intracraniana

Comentários: HII ocorre mais freqüente em mulheres jovens e obesas. Embora a maioria dos pacientes com HII tenha edema de papila, HII sem papiledema pode ser observada. Outros sintomas ou sinais de HII incluem ruídos intracranianos, zumbidos, escurecimento visual transitório e diplopia.

57 Anexo 5. Termo de consentimento livre e esclarecido utilizado no estudo.

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO AO PACIENTE FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRONICA DIÁRIA - ESTUDO DO LÍQUIDO CEFALORRAQUIDIANO Você está sendo convidado para participar de um estudo sobre as causas da sua dor de cabeça, a cefaléia crônica diária. Apesar de ser uma condição muito comum, presente em 5% da população geral, a cefaléia crônica diária é pouco estudada e por isso pouco se conhece sobre suas causas. Este estudo visa contribuir para o conhecimento médico e para o futuro do tratamento dos pacientes com cefaléia crônica diária. Cerca de 10% dos pacientes com dor de cabeça diária, a cefaléia crônica diária, apresentam um aumento da pressão de dentro do cérebro, e por isso é necessário fazer o exame do líquor, para esta pressão ser medida e esta condição ser diagnosticada. O líquor é um exame simples, é uma punção como outra qualquer, mas cujo objetivo é medir e retirar um líquido que envolve o cérebro e a medula: o líquido cefalorraquidiano. Esta punção pode ser feita na região lombar ou cervical, e o exame é praticamente indolor. O cérebro e a medula não são afetados, e os riscos do procedimento são baixos e incluem dor de cabeça após a punção, dor no local da punção e infecção do seu trajeto. Existe a alternativa de não ser feito o exame do líquido cefalorraquidiano, porém isto acarretará na não realização do diagnóstico do aumento da pressão de dentro do cérebro se ele estiver presente, além de outras doenças inflamatórias do sistema nervoso que podem inicialmente ser diagnosticadas. Neste estudo serão dosadas substâncias químicas cerebrais no líquor (neurotransmissores, peptídeos) e serão comparadas com as informações clínicas que seu médico analisou ao examinar e conversar com você. Pedimos o seu consentimento para usar o material coletado tanto da sua consulta quanto do exame do líquor para realizar esta pesquisa. Os benefícios desta pesquisa são diretos a você, porque o diagnóstico da sua dor de cabeça pode ser feito com mais precisão e também os dados da pesquisa ajudarão a medicina a entender melhor porque as pessoas têm dor de cabeça diária e talvez orientar novos tratamentos futuros. Não haverá despesas decorrentes da sua participação na pesquisa portanto não haverá qualquer ressarcimento ou indenização.

58 Você tem total liberdade de sair do estudo a qualquer momento, sem prejuízo do seu atendimento no hospital, e as informações pessoais serão mantidas em absoluto sigilo e serão utilizados apenas para esta pesquisa. Para quaisquer dúvidas entrar em contato com Dr. Mario Peres pelo fone 37473309.

São Paulo,

de

de 200_.

__________________________

_____________________

assinatura do paciente

assinatura do médico

__________________________

_____________________

Nome do paciente

nome do médico

59

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Abstract

Introduction: Chronic daily headaches consist of a group of headaches, among them chronic migraine, that is comorbid with depression, overuse of medication, obesity and recently, cases of idiopathic intracranial hypertension without papilloedema. Objectives: To establish idiopathic intracranial hypertension without papilloedema prevalence and glutamate and gamma-aminobutyric acid levels in cerebrospinal fluid from patients with chronic migraine compared to other groups of patients. Methods: We studied patients with chronic migraine, who underwent lumbar puncture to rule out idiopathic intracranial hypertension without papilloedema. Amino acids glutamate and gamma-aminobutyric acid levels were measured by high performance liquid chromatography in cerebrospinal fluid. Results: Six patients, among sixty, had CSF open pressure higher than 200 mm H20 without papilloedema on fundoscopy. Patients who overused triptans had glutamate levels lower than those with abuse of other analgesic types and nonoverusers. The gamma-aminobutyric acid levels in cerebrospinal fluid were lower in depressed patients when compared to patients without depression and controls. Conclusions: The study of the cerebrospinal fluid was important in patients with chronic migraine for the exclusion of idiopathic intracranial hypertension without papilloedema, opening perspectives for the understanding of the physiopathology and development of new drug therapies for migraine and its comorbidities.

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