INFECCIONES POR SHIGELLA SPP
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Dr. José Molina López
[email protected] Dra. Teresa Uribarren Berrueta
[email protected] Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, UNAM Las enfermedades diarreicas causadas por agentes patógenos bacterianos, virales o parasitarios constituyen un severo problema de salud. De acuerdo a estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, cada año mueren 1.5 millones de niños por enfermedad diarreica y se presentan 2 billones de episodios/año a nivel mundial. /WHO, Agosto 2009). Shigella es una bacteria altamente enteroinvasiva; su hábitat es el colon y el humano es el principal reservorio. Se transmite a través de contacto directo o indirecto (alimentos y líquidos contaminados, principalmente) con heces de personas infectadas. Características del género Shigella. El género Shigella se incluye en la familia Enterobacteriaceae; está constituido por bacilos cortos gramnegativos sin agrupación, que miden de 0.7 µm x 3 µm; son inmóviles, no esporulan ni presentan cápsula y su DNA alcanza una similitud de hasta 70-75% en relación con el de Escherichia coli, lo cual indica una gran relación con esta última especie.
Shigella. Morfología. CDC.
De acuerdo con su antígeno O, el género se divide en cuatro grupos o especies que, a su vez, abarcan 43 serotipos (42, de acuerdo a algunos autores). La estructura antigénica de Shigella se caracteriza por presentar antígeno somático “O” y pueden o no poseer antígeno K. Cada serogrupo puede subdividirse en tipos, sobre la base de variantes del antígeno O, y estos serotipos se designan mediante números arábigos. Shigella dysenteriae se puede dividir en 1, 2, 3, 4, 5 siendo el 1 el más patógeno. Todas las especies poseen una exotoxina, en mayor cantidad Shigella dysenteriae 1. Se caracteriza porque produce acción citotoxica, entetoxica y neurotoxica. Especies o serogrupos de Shigella; los dos primeros se asocian con mayor frecuencia a patología en países en desarrollo: S. dysenteriae (serogrupo A, 15 serotipos) S. flexneri (serogrupo B, 6 serotipos) S. boydii (serogrupo C, 20 serotipos) S. sonnei (serogrupo D, 1 serotipo) (Hayford et al. 2011)
Factores de virulencia. Shigella se adhiere a las células HeLa (línea celular de cáncer cérvico-uterino humano), provoca que estas lo internalicen en su citoplasma y escapa del fagosoma para reproducirse en el citoplasma eucarionte. Posteriormente, se disemina a células vecinas, sin entrar en contacto con el medio extracelular. - Plásmido de virulencia. Este plásmido de 220 kb es esencial en el proceso de invasión; las cepas que carecen de él son incapaces de promover su internalización, y cuando es transferido experimentalmente a otras especies, se obtienen cepas transformadas capaces de ingresar a las células HeLa. A este respecto, el plásmido de virulencia es fundamental en las siguientes funciones bacterianas: • Producción de adhesinas e invasinas. • Diseminación intercelular de la bacteria. • Secreción de diversos factores de virulencia. La región plasmídica que determina la entrada bacteriana a la célula hospedadora codifica para la síntesis de las proteínas Ipa (Invasion Plasmid Antigens), de su chaperón molecular IpgC y un sistema de secreción de las Ipa, conocido como Mxi-Spa (Membrane excretion of Ipa and surface presentation of Ipa). Las proteínas IpaA, IpaB, IpaC e IpaD son indispensables para la adherencia e invasión de Shigella; IpaD funciona como la adhesina primaria, en tanto que IpaB e IpaC actúan como invasinas, solamente se detectan en el medio extracelular después del contacto entre la bacteria y la célula epitelial, y ambas conforman un complejo extracelular que promueve la internalización bacteriana. Por lo que se refiere al Mxi-Spa corresponde a un clásico sistema de secreción proteica tipo III y manifiesta su relevante función hasta que han interactuado las superficies del bacilo y de la célula hospedera; además, incluye la participación de IpgC, para estabilizar a IpaB e impedir que ésta interactúe con IpaC en el citoplasma bacteriano, ya que ello impediría el traslado y la exportación de ambas moléculas. Patogenia. Shigella desencadena su captación por las células M del colon, donde las bacterias son tomadas en el inicio por las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas) y posteriormente invaden los enterocitos, donde se liberan del fagosoma, se multiplican en citoplasma y diseminan a células adyacentes. El sistema de secreción tipo III (TTSS - siglas en inglés), un sistema de translocación de proteínas conservado en bacterias patógenas gram negativas y que está codificado en un gran plásmido, se encarga, mediante sus proteínas efectoras, de los procesos de citotoxicidad de macrófagos, la invasión a enterocitos y la modulación de la respuesta inmune celular. Durante la multiplicación y diseminación bacteriana en la región basal de las células hospederas, el lipopolisacárido (LPS) y peptidoglicano son liberados e inducen la expresión de citocinas proinflamatorias y quimiocinas que activan la respuesta inmune innata. (Ranallo et al., 2010). Las toxinas de Shiga (Stx) son una familia de proteínas estructural y funcionalmente relacionadas que se expresan en Shigella dysenteriae serotipo 1 y en varios serotipos de Escherichia coli; penetran los enterocitos e inhiben la síntesis proteica por inactivación catalítica de los ribososomas eucariotes, aunque también desencadenan apoptosis en diversos tipos celulares. Cuadro clínico. La shigelosis es una enteritis aguda que presenta un período de incubación de 1 - 5 días. las manifestaciones clínicas oscilan desde una infección asintomática o una diarrea leve hasta cuadros diarrea acuosa con fiebre, dolor abdominal tipo cólico, tenesmo y evacuaciones con sangre, moco y pus (disentería bacilar), náusea con /sin vómito.
Petequias en ciego de mono Rhesus debidas a Shigella sp. Los sujetos infectados habitualmente presentan diarrea, fiebre, calambres abdominales, 1 - 2 días depués de la exposición. La infección se resuelve usualmente en 5 7 días. Imagen: CDC.
La enfermedad se autolimita y llega a curar en pocos días, aunque puede prolongarse durante una a cuatro semanas en los niños y ancianos, en quienes la deshidratación, los trastornos del equilibrio ácido-base y el estado de choque pueden resultar letales. Las complicaciones no son frecuentes. Cabe destacar el síndrome urémico hemolítico. También se han reportado desequilibrio hidroelectrolítico, convulsiones en niños pequeños, megacolon tóxico, prolapso rectal, bacteriemia, sepsis. Cerca del 3% de las personas con infección por S. flexneri y con una predisposición genética pueden desarrollar el síndrome de Reiter. Diagnóstico. Shigella se desarrolla bien en medios sencillos y en los enriquecidos (agar nutritivo, agar tripticaseínasoya, agar sangre y agar chocolate), así como en los agares eosina-azul de metileno (EMB), MacConkey, Salmonella-Shigella (SS), agar xilosa-lisina-desoxicolato (XLD), verde brillante (VB) y Hecktoen. Shigella crece en 24 h, a 35°C, condiciones aerobias, formando colonias blanquecinas o grisáceas de 1 - 2 mm de diámetro, convexas, de bordes regulares, consistencia butirácea y aspecto húmedo. El género se considera no fermentador de lactosa (lactosa-negativa), lo cual determina que sus colonias adquieran coloración amarillenta en las placas de MacConkey y SS, o roja en las de XLD y VB. Una identificación confiable también contempla la complementación de los resultados positivos, empleando reacciones de aglutinación en placa, con sueros anti-A, anti-B, anti-C y anti-D, ya que las pruebas bioquímicas requieren de confirmación inmunológica. El aislamiento y la secuencial identificación bioquímica e inmunológica del agente causal continúan representando la metodología a la que el laboratorio recurre con regularidad. Los coprocultivos correspondientes se basan en la siembra de las evacuaciones y, en particular, del moco y/o de la sangre presentes en la materia fecal. En algunos laboratorios de investigación se utiliza la línea celular HeLa (derivada de carcinoma cérvico-uterino humano) para realizar una prueba in vitro y determinar si la bacteria es invasiva y consiste en inocular una concentración determinada de la bacteria en una monocapa de células HeLa e incubar durante 6 horas, posteriormente se fijan las células y se tiñen para ser observadas al microscopio.
Microscopia óptica a 100 x en inmersión. Ensayo de invasividad in vitro a seis horas, en células HeLa con gentamicina. Se observan múltiples bacilos dentro de la célula (centro de la imagen). CDC.
Existe un ensayo de invasividad in vivo, llamado prueba de Sereny (el estándar de oro), la cual consiste en la inoculación de una concentración determinada de Shigella en la conjuntiva de un cobayo; el animal se revisa a las 72 horas y si se observa queratoconjuntivitis, se considera que la bacteria es invasiva. Algunos laboratorios ya empiezan a incorporar pruebas moleculares al diagnóstico y el estudio epidemiológico de la shigelosis y de otros padecimientos entéricos, usando iniciadores (primers) dirigidos contra segmentos específicos del DNA de Shigella, tales como el que contiene los genes que codifican para las proteínas Ipa. Tratamiento. Restituir el equilibrio hidroelectrolítico. El uso de antibióticos se reserva para la disentería por Shigella moderada a grave. La elección del antibiótico para usar como primera línea debe regirse por patrones de cepas de Shigella, de sensibilidad a los antibióticos locales, actualizados periódicamente. También deben implementarse otras medidas preventivas y de apoyo. Entre los antibióticos recomendados por la Organización Mundial de la Salud se encuentran: ciprofloxacina (quinolona) o uno de tres de segunda línea - pivmecilinam, azitromicina y ceftriaxona. Se han identificado altos niveles de resistencia ante antibióticos como la ampicilina y trimetroprimsulfametoxazol y aún a las quinolonas. (WHO, 2009; Traa et al., 2010; Christopher et al., 2010) En resumen, la utilización de antibióticos debe fundamentarse en pruebas de sensibilidad in vitro, la gravedad del paciente y su estado inmunológico. Los agentes antiperistálticos están contraindicados. Epidemiología. La infección es altamente contagiosa; se transmite predominantemente de persona a persona, a través de los alimentos, manos, heces fecales y las moscas. La dosis infectante oscila entre 10 - 100 organismos viables (FDA: Bad Bug Book). Aunque se presenta de manera endémica y epidémica, la baja dosis infectante es relevante ya que incide en el potencial de brotes epidémicos de importancia, sobre todo en condiciones de hacinamiento, mala higiene y manipulación de alimentos por personas infectadas. (Iwamoto et al., 2010). En México, los estados de la República que reportan un mayor número de casos son: Oaxaca, Guerrero, Chiapas y Veracruz. Incuestionablemente, dado que el humano representa el hospedero y transmisor natural del microorganismo, es necesaria la observancia de medidas que eviten la diseminación del agente causal, tales como: - El control sanitario de agua, alimentos y leche; el tratamiento de las aguas negras y el control de la proliferación de las moscas. - La supervisión de los enfermos, así como la desinfección de los materiales con los que entran en contacto y la adecuada disposición de los desechos biológicos que se generan dentro de los hospitales. - La detección de los casos subclínicos y de portadores, especialmente entre quienes manejan alimentos o bebidas. Por otra parte, es importante establecer que aún no existen vacunas anti-shigelosis autorizadas. Sin embargo, en las últimas décadas se han venido efectuando importantes intentos por desarrollar alguna con altos niveles de protección en niños y ancianos. De hecho, se ha experimentado con cepas inactivadas y atenuadas, incluidas mutantes viables no invasivas o que pueden internalizarse en las células eucariontes pero sin desarrollo intracelular.
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