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Isofluran Nachtrag 2007 MAK-Wert
nicht festgelegt, vgl. Abschn. II b der MAK-und BAT-Werte-Liste
Spitzenbegrenzung Hautresorption Sensibilisierende Wirkung Krebserzeugende Wirkung Fruchtschädigende Wirkung Keimzellmutagene Wirkung
– – – – –
BAT-Wert
–
Isofluran ist ein insgesamt gut verträgliches Anästhetikum mit breitem Einsatz. Im Jahre 1993 konnte jedoch aufgrund mangelnder Daten kein MAK-Wert abgeleitet werden; insbesondere fehlten Untersuchungen zur Neurotoxizität beim Menschen mit subnarkotischen Konzentrationen. Seitdem sind neue Studien veröffentlicht, die eine Neubewertung erfordern.
Allgemeiner Wirkungscharakter Isofluran ist ein halogenierter Methylethylether mit zentral-depressorischer Wirkung, der als Inhalationsnarkosemittel eingesetzt wird. Für Einleitung und Erhaltung einer Vollnarkose wird eine mittlere inspiratorische Konzentration von 23 000 ml/m3 in der Atemluft bzw. von 12 000 ml/m3 in Kombination mit 50 – 70% Distickstoffmonoxid (Lachgas, N2O; 500 000 – 700 000 ml/m3) benötigt. Die wirksame minimale alveoläre Konzentration ist altersabhängig. Isofluran besitzt auch analgetische und muskelrelaxierende Wirkungen. Postoperativ können neurologische und psychomotorische Störungen auftreten. Isofluran entfaltet in narkotischen Konzentrationen deutliche Wirkungen auf die Herz- und Kreislauffunktionen und senkt die glomeruläre Filtrationsrate um 30 – 50% (Begründung „Isofluran“ 1993).
Wirkungsmechanismus Anästhetika können die Aktivitäten einer Vielzahl von Proteinen ändern. Die Vorgänge auf molekularer Ebene, die der funktionalen Wirkung zugrunde liegen, sind noch nicht verstanden. In Betracht gezogen wird auf der eine Seite eine Wechselwirkung zwischen Anästhetika und löslichen Proteinen, auf der anderen Seite eine Wechselwirkung zwischen Anästhetika und Membranproteinen (Eckenhoff und Fagan 1994; Eckenhoff und Johansson 1997; Eckenhoff et al. 2000, 2002; Franks und Lieb 1994; Harris et al. 1995; Pocock und Richards 1991). MAK, 43. Lieferung, 2007
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Bei Isofluran liegen Anzeichen einer nephrotoxischen Wirkung über das gebildete Fluorid, wie sie bei Narkosen mit Methoxyfluran beobachtet wurden, nicht vor (Breheny 1992; Higuchi et al. 1995, 1998; Kofke et al. 1989; Kong et al. 1990; Mazze et al. 1974; Nuscheler et al. 1996; Revell et al. 1988; Spencer et al. 1990, 1991). Neuere Studien geben Hinweise auf einen apoptotischen neurodegenerativen Effekt von Isofluran im sich entwickelnden Rattengehirn (Ikonomidou et al. 1999, 2001).
Toxikokinetik und Metabolismus Aufnahme Zur Bestimmung der Aufnahme von Isofluran über die Haut erhielten Ratten nach Ganzkörperrasur über Nasenmasken Frischluft und wurden 4 Stunden gegenüber 50 000 ml Isofluran/m3 exponiert. Während der Exposition wurden aus der Jugularvene über Kanülen Blutproben entnommen. Die mittlere Isoflurankonzentration erreichte nach 2 und 3 Stunden jeweils 1,8 mg/ml Blut und nahm nach 4 Stunden ab (k. w. A.). Über ein pharmakokinetisches Modell wurde eine Permeabilitätskonstante von 0,026 cm/h berechnet. Nach Berechnungen der Autoren resultiert 0,1% der inneren Belastung bei gegebener Exposition aus der Aufnahme über die Haut aus der Gasphase (McDougal et al. 1990).
Metabolismus Isofluran wird nur zu einem geringen Prozentsatz metabolisiert. Im Wesentlichen sind an der Metabolisierung Cytochrom-P450-2E1 und -3A beteiligt (Kharasch und Thummel 1993; Reichle und Conzen 2003). Als Endprodukte des Metabolismus wurden Fluorid und Trifluoressigsäure (TFA) identifiziert (Begründung „Isofluran“ 1993). Nach operativen Eingriffen wurden weniger als 0,2% der in Form von Isofluran aufgenommenen Fluoride als Metaboliten im Urin wiedergefunden.
Erfahrungen beim Menschen Biomonitoring Isofluran in der Ausatemluft Bei jeweils drei gegen Isofluran am Arbeitsplatz Exponierten wurden personenbezogen am 1. Tag 55 mg/m3 (7,4 ml/m3) (Expositionszeit 2,8 Stunden) und am 2. Tag 70 mg/m3 (9,4 ml/m3) (Expositionszeit 6 Stunden) gemessen. 16 Stunden nach Exposition wurden in der Atemluft der Exponierten 0,19 bzw. 2,27 mg Isofluran/m3 (0,03 bzw. 0,30 ml/m3) bestimmt (Periago et al. 1993). Bei 167 Anästhesisten, Chirurgen und Krankenschwestern wurde die Konzentration an Isofluran in der ausgeatmeten Luft 10 Minuten nach Ende der Exposition bestimmt. Die Exposition von Isofluran wurde personenbezogen kontinuierlich gemessen und betrug im Median 16,62 mg/m3 (Bereich: 1,14 – 157,23 mg/m3). In der ausgeatmeten
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Luft lag die Isofluran-Konzentration im Median bei 3,03 mg/m3 (Bereich: 0,15 – 26,09 mg/m3) (Prado et al. 1997). Bei 6 Patienten wurden in der Ausatemluft 10 Minuten nach Operationsende 1638 ± 518 ml Isofluran/m3 und eine Stunde nach Ankunft im Aufwachraum 833 ± 98 ml Isofluran/m3 gemessen (Wehmeyer et al. 1995). Isofluran im Blut Bei je 6 Patienten wurden während einer Isofluran-Narkose mit 0,3; 0,6 oder 1,15% (3000, 6000, 11 500 ml/m3) Isofluran im Blut mit 106 ± 15 mmol/l (ca. 20 ± 3 mg/l), 214 ± 37 mmol/l (ca. 40 ± 7 mg/l) bzw. 418 ± 51 mmol/l (ca. 77 ± 9 mg/l) bestimmt (Davidkova et al. 1988). Bei 6 bis 29 mit 0,1 bis 0,4% Isofluran (1000 – 4000 ml/m3) anästhesierten Patienten konnten im Blut über einen Zeitraum von 0 bis 48 Stunden Mittelwerte von 0,004 – 0,02 mg Isofluran/ml Blut (Bereich 0 – 0,1 mg/ml) festgestellt werden (Spencer und Willatts 1992). Fluorid und Trifluoressigsäure in Blut bzw. Serum und Urin Bei 7 Patienten, die durchschnittlich 7,4 Stunden eine Isofluran-Anästhesie (durchschnittlich 0,62%, entsprechend 6200 ml/m3) erhalten hatten, betrug 24 Stunden nach Beginn der Anästhesie der Fluorid-Wert im Serum 3,3±1,7 mmol/l (63 mg/l) mit einem Maximalwert von 5,6 mmol/l (106 mg/l) (Normalwerte bis 30 mg/l). Bestimmungen von Trifluoressigsäure (TFA) erbrachten bei einem Patienten bis zu 18 mmol TFA/l Plasma (2 mg/l), bei einem zweiten bis zu 100 mmol TFA/l (11 mg TFA/l) im Plasma und bei einem dritten 194 mmol/l Urin (22 mg/l). Bei den anderen Patienten lag der Trifluoressigsäuregehalt im Plasma unter der Nachweisgrenze von 10 mmol/l (1 mg/l). Die Trifluoressigsäure-Werte im Urin lagen bei zwei Patienten unterhalb der Nachweisgrenze, bei drei weiteren Patienten betrugen sie 76, 52 und 20 mmol/l (Oikkonen 1984). Da Trifluoressigsäure bei der Halothan-Narkose zu einem hohen Anteil von bis zu 55% entsteht (DECOS 2002), wurden die hohen TFA-Werte der drei Patienten mit einer vorhergegangenen Halothan-Anästhesie in Verbindung gebracht. So wurden bei Patienten, die über eine Stunde mit 0,75% Halothan (7500 ml/m3) narkotisiert worden waren, Werte zwischen 3,0 und 7,8 mg TFA/l Blut gefunden (DECOS 2002). Der BAT-Wert für Halothan beträgt 2,5 mg TFA/l Blut.
Einmalige Exposition Bei zwei von sieben Patienten, die zunächst mit Propofol über 24 Stunden und danach mit Isofluran anesthetisiert worden waren (151 h, 254 h), zeigten sich Halluzinationen und periphere Neuropathie, bei einem dritten Patienten (24 h Propofol, 24 h Isofluran) leichte Halluzinationen (Millane et al. 1992). Bei 11 männlichen Probanden wurde die Wirkung von Enfluran, Halothan, Isofluran oder Sevofluran auf die Atemwege untersucht. Nach dem Einatmen von einem MAC (Minimal Alveolar Concentration; Halothan 0,77%; Enfluran 1,68%; Isofluran 1,15%; Sevofluran 1,71%) der Testsubstanz über 15 Sekunden wurden mit einem Plethysmographen (Volumenpulskurvenschreiber) die Volumenkapazität und die Atemfrequenz MAK, 43. Lieferung, 2007
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gemessen. Nach einer Pause von 15 Minuten wurde der Versuch mit einer Konzentration von 2 MAC je Testsubstanz durchgeführt. Das expiratorische Reservevolumen wurde gemessen und auftretender Hustenreiz registriert. Die Probanden gaben die subjektive Reizwirkung eines Anästhetikums im Vergleich zu den anderen 3 Anästhetika mit den Einstufungen „least“; „second least“; „second most“; „most“ an. Die subjektive Reizung der Atemwege wurde von den Probanden als am ausgeprägtesten bei Isofluran angegeben. Eine Änderung der bestimmten Parameter (Abnahme der Volumenkapazität, Anstieg der Atemfrequenz und Änderung des expiratorischen Reservevolumens) wurde am häufigsten bei Isofluran beobachtet, ein Hustenreiz trat bei 3 von 11 Probanden bei beiden Konzentrationen (1 MAC, 2 MAC) auf (Doi und Ikeda 1993).
Wiederholte Exposition Konzentrationen an Isofluran in der Luft Bei der Anästhesie mit Isofluran führt das Lösen von Verbindungen, Füllen der Dosierungseinrichtung oder auch Verschütten zu maximalen Konzentrationen um 25 ml/m3 (Bennets und Carnegie 1994). Messungen von Isofluran in der Luft von Operationsräumen in Kliniken ergaben einen Maximalbereich zwischen 0,1 und 232 ml/m3. Im Median liegen die Konzentrationen jedoch niedriger mit 2 bis 4 ml/m3 (Koda et al. 1997). Auf der Intensivstation oder im Aufwachraum lagen die Isofluran-Konzentrationen mit bis zu 4,64 bzw. 0,4 ml/m3 niedriger als in den Operationsräumen (siehe Tabelle 1). Personenbezogene Messungen von Isofluran in der Luft ergaben keine Überschreitung des Wertes von 2 ml/m3 (k. w. A.) (Baillot et al. 1994) bzw. von 3 ml Isofluran/m3 (k. w. A.) (Henderson und Matthews 2000). Den höchsten Konzentrationen sind Anästhesisten mit bis zu 43 ml/m3 ausgesetzt (siehe Tabelle 1). Untersuchungen zur Isofluran-Belastung wurden auch im Arbeitsbereich des Tierarztes durchgeführt. Verwendet wurden Isofluran und Lachgas. Im Operationsraum betrug die mittlere personenbezogene Belastung 1,9 ± 2,5 ml Isofluran/m3. Spitzenwerte größer als 200 ml Isofluran/m3 wurden vor allem während der Narkoseeinleitungs- und Ausleitungsphase beobachtet. Im kleineren Eingriffsraum wurde kein Lachgas verwendet, hier betrugen die Werte für Isofluran im Mittel 5,3 ± 8,1 ml/m3 mit Spitzenwerten von über 300 ml/m3 (Hoerauf et al. 1998 b). Personenbezogene Messungen in Kleintierarztpraxen ergaben im Atembereich der Tierärzte Werte bis 13 ml Isofluran/m3 (arithmetischer Mittelwert 5,3 ± 2,7 ml/m3; geometrischer Mittelwert 4,6 ± 1,6ml/m3), beim Praxispersonal bis 9 ml/m3 (arithmetischer Mittelwert 4,7 ± 2,5 ml/m3; geometrischer Mittelwert 3,9 ± 1,6 ml/m3) (Korczynski 1999). Wirkung auf die Nieren Nach mehr als 24-stündiger Anästhesie kritisch kranker Patienten mit Isofluran (0,1 bis 0,6%, entsprechend 1000 bis 6000 ml/m3) lagen die Fluorid-Werte im Plasma bei 20 mmol/l (380 mg/l). Zu Beginn der Sedation lagen die Fluorid-Werte bei 3,1 mmol/l (ca. 60 mg/l). Hinweise auf nephrotoxische Wirkungen (Elektrolyte in Serum und Urin, Osmolarität des Urins, Kreatinin-Clearance) ergaben sich nicht (Spencer et al. 1991).
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Tab. 1. Raumluftmessungen und personenbezogene Messungen von Isofluran in klinischen Räumen Messort/Personen
Konzentration
Literatur
Operationsraum Raumluftmessungen
0,1 – 232 ml/m3
Chirurgen
0,06 ml/m3 (Median) 2 – 4 ml/m3 0,01 – 3,83 ml/m3
Anästhesist
0 – 43,0 ml/m3
Hoerauf et al. 1996 a; Imberti et al. 1995; Lucchini et al. 1997; Rajhans et al. 1989; Spagnoli et al. 1996 Rajhans et al. 1989 Koda et al. 1997 Hobbhahn 1998; Hoerauf 1996 a, b, c; Rajhans et al. 1989 Bohne-Matusall und Rasmussen 1991; Hoerauf 1996 a, b, c; Rajhans et al. 1989; Sass-Kortsak et al. 1992; 1997; Schaffernicht et al. 1993 Hoerauf 1997
Kontrolleur 0,15 – 2,08 ml/m3 Dosierungseinrichtung Personal 0 – 29 ml/m3
< 3 ml/m3
Bohne-Matusall und Rasmussen 1991; Goto et al. 2000; Hobbhahn 1998; Hoerauf 1996 a, b; Imberti et al. 1995; Rajhans et al. 1989; Sass-Kortsak et al. 1992; Sitarek et al. 2000 Henderson und Matthews 2000
< 2 ml/m3
Baillot et al. 1994
Intensivstation Raumluftmessungen Personal
0,20 – 4,64 ml/m3 4,64 ± 1,67 ml/m3
Byhahn 1998; Hoerauf 1995 Bueck et al. 2001
Aufwachraum Raumluftmessungen
1,20 ± 0,38 ml/m3
Byhahn 1998
Personal
0 – 2,80 ml/m3
Bohne-Matusall und Rasmussen 1991; Bueck et al. 2001; Sessler und Badgwell 1998
Personal (2 Krankenhäuser) Personal (20 Krankenhäuser)
In 26 Patienten stiegen nach Isofluran-Anästhesie (0,1 – 0,6% bzw. 1000 – 6000 ml/m3) die Fluorid-Werte im Plasma von 4,03 mmol/l auf 13,57 mmol/l (260 mg/l) an (Kong et al. 1990). Nach Anästhesie mit 1,15% Isofluran (11 500 ml/m3) bzw. 1,28% Isofluran (12 8000 ml/m3) über 6,7 Stunden wurden bei Patienten maximale Fluorid-Werte von 5,5 bis 5,6 mmol Fluorid/l im Serum (105 mg/l) bestimmt. Eine vermehrte Ausscheidung des Enzyms N-acetyl-ß-glucosaminidase (NAG) im Urin als Hinweis auf nephrotoxische Wirkung wurde nicht beobachtet (Higuchi et al. 1995, 1998). Auch in mehreren anderen Studien wurden nach Isofluran-Exposition bei Werten von Fluorid in Serum oder Plasma von bis zu 81,6 mmol/l (1550 mg/l) keine Schädigungen der Niere beobachtet (Breheny 1992; Kofke et al. 1989; Kong et al. 1990; Mazze et al. 1974; Revell et al. 1988; Spencer et al. 1990, 1991). Nuscheler et al. (1996) vertreten MAK, 43. Lieferung, 2007
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die Auffassung, dass der in der Literatur verwendete Schwellenwert für die fluoridinduzierte Nephrotoxizität bei Methoxyfluran von 50 mmol/l Plasma (950 mg/l) für Isofluran, Enfluran und Sevofluran wegen neuer Erkenntnisse über die intrarenale Metabolisierung und unterschiedlicher intrarenaler Metabolisierungsraten halogenierter Anästhetika keine Gültigkeit besitzt. Dieser Wert kann somit auch nicht für die Abschätzung einer nephrotoxischen Wirkung von Isofluran und die Ableitung eines NOAEL (z. B. für die Ableitung eines BAT-Wertes) eingesetzt werden. Wirkung auf die Leber Nach wiederholter Narkose mit Isofluran wurde bei einer 26-jährigen Frau von einem Leberversagen berichtet. Nach Durchführung einer Lebertransplantation wurden in der geschädigten Leber Nekrosen und Veränderungen in den Mitochondrien festgestellt. Die Autoren weisen darauf hin, dass der eindeutige Beweis für den Zusammenhang dieser Befunde mit der Anwendung von Isofluran bei der Narkose fehlt, der Befund wegen der Ähnlichkeit der sich nach Einwirkung von Halothan bei der Leber zeigenden Befunde aber als mögliche Wirkung von Isofluran berichtet wurde (Brunt et al. 1991). In einem zweiten Fallbericht wird von einem Leberversagen mit tödlichem Ausgang nach wiederholter Behandlung eines Patienten mit Isofluran berichtet. Bei diesem Bericht weisen die Autoren darauf hin, dass nicht auf Isofluran als Ursache der Leberschädigung geschlossen werden kann, obwohl mehrere Faktoren auf einen Zusammenhang mit einer durch Anästhetikum induzierten Hepatitis schließen lassen (Carrigan und Straughen 1987). Die Wirkung von Isofluran auf Leberenzyme wurde bei “höher“ exponiertem Krankenhauspersonal im Operationsraum (0,16 ±0,12 ml Isofluran/m3) und „weniger“ exponiertem Krankenhauspersonal in Pflegeräumen untersucht. Alanin-Aminotransferase und mittlere Erythrozytengröße waren nicht verändert. Höhere Werte bei der Aspartat-Aminotransferase wurden in Zusammenhang mit Alkoholkonsum gebracht (Franco et al. 1993). Bei einer anderen Untersuchung ergab sich bei mit einer Mischung aus Isofluran und Lachgas narkotisierten Patienten und Angestellten dieser Anästhesie-Abteilung ein Anstieg der D-Glucuronsäure im Urin. Die Autoren stellen fest, dass nicht entschieden werden kann, welches der beiden Anästhetika diesen Anstieg verursacht hatte (Franco et al. 1991). Angaben zur Expositionshöhe sind nicht in der Veröffentlichung enthalten. Die Effekte von Isofluran auf die Leber können abschließend nicht bewertet werden, da nur Erfahrungen mit sehr hohen oder sehr niedrigen Isofluran-Konzentrationen (0,16 ml/m3) vorliegen. Die Ableitung eines NOAEL für die hepatotoxische Wirkung ist aus diesen Daten nicht möglich. Neurotoxische Wirkungen Bei 112 Personen im Krankenhaus, die im Operationsbereich gegen Lachgas und Isofluran exponiert waren, wurden hinsichtlich des Verhaltens (komplexer Reaktionszeittest, Selbsteinschätzung der Befindlichkeit, grundlegende intellektuelle Fähigkeiten) keine Unterschiede zu den 135 Probanden der Kontrollgruppe festgestellt. Die in der Raumluft der Operationsräume jeweils für den ersten und den letzten Tag der Arbeitswoche bestimmten Konzentrationen sind als geometrische Mittel angegeben und betragen für Isofluran 0,7 – 0,8 ml/m3 (Bereich 0 – 5,6 ml/m3) und für Lachgas 7,1 – 7,8 ml/m3 (Bereich 1,0 – 73,3 ml/m3) (Lucchini et al. 1997).
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Bei 51 zum Operationspersonal gehörenden Personen, die gegen Lachgas (Mittelwert 36 ml/m3), Halothan (Mittelwert 0,5 ml/m3) oder Isofluran (Mittelwert 0,5 ml/m3) exponiert waren, wurden keine neurotoxischen Effekte (Test: Wechsler Adults Intelligence Scale) oder Auswirkungen auf das Verhalten beobachtet. Die Kontrollgruppe bestand aus 31 nicht-exponierten Personen (Marraccini et al. 1992). Die vorliegenden Untersuchungen ließen bei niedrigen Isofluran-Konzentrationen von durchschnittlich 0,8 ml/m3 und maximal 5,6 ml/m3 keine Hinweise auf eine neurotoxische Wirkung von Isofluran erkennen. Die Ableitung eines NOAEL für die neurotoxische Wirkung ist nicht möglich.
Allergene Wirkung Bei einem 50-jährigen Mann, der seit 25 Jahren als Anästhesist arbeitete, trat wiederholt eine Kontaktdermatitis im Gesicht und im oberen Brustbereich auf. Die Hauterscheinungen waren begleitet von Reizungen der oberen Atemwege. Ein Epikutantest mit offener Applikation von Isofluran verlief negativ. Ein wiederholter offener Anwendungs-Test (Repeated open application test, ROAT) führte nach fünfmaliger Applikation zu einem nummulären Erythem. Der Test erfolgte an der Vorderarm-Innenseite mit 1 ml Isofluran, das mit einem Baumwoll-Tupfer zweimal am Tag aufgetragen wurde. Bei 10 Kontrollpersonen trat keine Reaktion auf. Der langsame Rückgang der Hautveränderungen beim Patienten nach Aufgabe der Arbeit und das zweimalige schnelle Wiederauftreten bei Wiederaufnahme der Arbeit sind nach Ansicht der Autoren mit einer allergischen Reaktion vereinbar zu sein (Caraffini et al. 1998). Berichtet wird von einem 57-jährigen Anästhesisten mit einem seit acht Monaten rezidivierenden periokulären, erythematösen Ödem. Die Symptome verschlimmerten sich während der Arbeitswoche und waren während des Wochenendes weniger ausgeprägt. Im Epikutantest ergaben sich bei der Ablesung an Tag zwei und vier positive Reaktionen auf mehrere Substanzen, darunter auch vier Lokalanästhetika. Eine SoforttypÜberempfindlichkeit auf Latex wurde ausgeschlossen. Trotz Vermeidung der identifizierten Allergene blieben die Symptome über zwei Monate bestehen. Okklusive Epikutantests mit Isofluran, Sevofluran oder Propofol waren bei der Ablesung nach zwei und vier Tagen ebenso negativ wie einmalige offene Anwendungstests nach 20 Minuten. Wegen der Flüchtigkeit der Verbindungen wurde daraufhin ein ROAT durchgeführt, in dem nach dreimaliger Applikation von Isofluran eine diskoidale ekzematöse Reaktion auftrat. Der ROAT mit Sevofluran und Propofol bei dem Patienten und Tests mit Isofluran bei 20 Freiwilligen waren negativ (Finch et al. 2000; Muncaster et al. 1999). Aus diesen Befunden ist eine kontaktsensibilisierende Wirkung des Isoflurans nicht eindeutig ableitbar.
Reproduktionstoxizität In einem Übersichtsartikel zu tierexperimentellen Untersuchungen wird angemerkt, dass bei einigen epidemiologischen Studien zwar ein Zusammenhang zwischen adversen reproduktionstoxischen Wirkungen und der Verabreichung von Anästhetika zu erkennen ist, ein kausaler Zusammenhang aber nicht gezeigt werden konnte (Rice 1994). MAK, 43. Lieferung, 2007
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Fertilität Bei weiblichem Personal von Tierarztkliniken wurde nach Adjustierung der Daten hinsichtlich der Exposition gegenüber Röntgenstrahlung kein Einfluss von Anästhetika auf die Reproduktion beobachtet. Angaben zu den Anästhetika fehlen in dieser Veröffentlichung (Johnson et al. 1987). Entwicklungstoxizität Alle dampf- oder gasförmigen Inhalationsanästhetika passieren als lipophile Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht rasch die Plazenta (Lang et al. 2002). Bei weiblichem Personal von Tierarztpraxen waren die Raten spontaner Aborte und Fehlbildungen im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht verändert. Angaben zur Exposition fehlen jedoch (Shuhaiber et al. 2002). In einer retrospektiven Studie bei gegen Anästhetika in Operationssälen und Aufwachräumen Exponierten wurde eine signifikant erhöhte Rate der spontanen Aborte und bei den Kindern der Exponierten ein erhöhtes Vorkommen von Fehlbildungen festgestellt. Angaben zur Exposition wurden nicht gemacht (Guirguis et al. 1990). Unter der Annahme einer Isofluran-Exposition der Mutter von 50 ml/m3 (384 mg/m3) über 8 Stunden wurde über eine Modellrechung beim Säugling über die Dauer von 24 Stunden eine Aufnahme von 0,336 mg Isofluran in 0,92 l Milch berechnet. Zur Relevanz der Aufnahme von Isofluran über diesen Expositionsweg kann keine Aussage getroffen werden (Fisher et al. 1997).
Genotoxizität Das genotoxische Potential von Isofluran beim Menschen wurde mit verschiedenen Testsystemen untersucht: SCE-Test, Comet-Assay, Micronucleus-Test und Chromosomenaberrations-Test. Es wurden im SCE-Test bei Operationspersonal sowohl positive (Hoerauf et al. 1999 b, c; S¸ardas¸ et al. 1992; Süngü et al. 2000; Wiesner et al. 2002) als auch negative Befunde (Bozkurt et al. 2002; Husum et al. 1983; Lamberti et al. 1989) erhalten. Bei Patienten, die narkotisiert wurden, waren SCE-Tests negativ (Husum et al. 1983, 1985) (Tabelle 2). Ein Comet-Assay ließ bei Operationspersonal einen signifikanten Anstieg der DNA-Migration erkennen (S¸ardas¸ et al. 1998). In einer Untersuchung auf Mikronuklei wurden bei Operationspersonal in einer osteuropäischen UniTab. 2. SCE-Tests mit Isofluran an Lymphozyten aus peripherem menschlichen Blut Kollektiv
Exposition
Resultat
Exp.: 27 Anästhesisten Lachgas: 11,8 ml/m3, positiv1), (NR); Isofluran: 0,5 ml/m3, 9,0 ± 1,3 SCE/Zelle (Exp.); Kontr.: 27 Internisten (NR) 3 Monate 8,0 ± 1,4 SCE/Zelle (Kontr.)
Litertaur Hoerauf et al. 1999 c
Exp.: 10 Tierchirurgen (R); Lachgas: 12,3 ml/m3 positiv Hoerauf Kontr.: 10 Tierärzte (NR) (TWA), 10,2 ± 1,9 SCE/Zelle (Exp., R); Isofluran: 5,3 ml/m3 7,4 ± 2,4 SCE/Zelle (Kontr., NR) et al. 1999 b (TWA)
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Tab. 2. Fortsetzung Kollektiv
Exposition
Exp.: 25 Angestellte (Anästhesiepersonal)
Lachgas: 170 ml/m3, positiv Halothan: 4 ml/m3, ca. 12,6 SCE/Zelle (Exp. Isofluran: 4 ml/m3 gesamt)2 ca. 9,8 SCE/Zelle (Kontr.)2)
Kontr.: 25 Angestellte Exp.: 30 Patienten; keine Kontrollgruppe
Wiesner et al. 2002
negativ Husum 8,50 ± 0,24 SCE/Zelle (gesamt et al. 1984 nach Operation) 8,25 ± 0,25 SCE/Zelle (gesamt vor Operation) 8,57 ± 0,38 SCE/Zelle 9,38 ± 0,36 SCE/Zelle
Lachgas und Isofluran, 30 bis 120 min (k. w. A.)
negativ Husum 9,12 SCE/Zelle (vor Operation) et al. 1985 9,04 SCE/Zelle (nach Operation)
20 Patienten (R) mit subarachnoidaler Betäubung 20 Patienten (R) mit Lachgas/Halothan Exp.: 90 Patienten;
Litertaur
Lachgas und Isofluran, 37 bis 90 min (k. w. A.)
Raucher vor Narkose Raucher nach Narkose Exp.: 23 Patienten (R);
Resultat
9,29 SCE/Zelle (vor Operation) 9,15 SCE/Zelle (nach Operation) 9,02 SCE/Zelle (vor Operation) 8,65 SCE/Zelle (nach Operation) Halothan, Enfluran, Fluroxen, Isofluran, jeweils kurzzeitig (k. w. A.)
Husum negativ et al. 1983 Bestimmung SCE/Zelle vor, unmittelbar nach und 5 Tage nach Operation ergab keine Unterschiede (k. w. A.)
Exp.: 33 Probanden Anästhetika (Operationspersonal, Exposition 2 bis 25 Jahre); Kontr: 12 nicht exponierte Krankenhausangestellte
Husum negativ Bestimmung der SCE/Zelle ergab et al. 1983 keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen (k. w. A.)
Exp.: 13 Krankenschwestern in Ausbildung; Kontr.: die 13 Krankenschwestern vor der Ausbildung
Anästhetika, 15 bis 30 Monate (k. w. A)
Husum negativ Bestimmung der SCE/Zelle ergab et al. 1983 keinen Unterschied zwischen den beiden Zeitpunkten (k. w. A.)
Exp.: 67 Personal (NR), Kontr.: 50 Personen (NR)
Halothan, Lachgas, Isofluran u. a. (k. w. A.)
positiv 7,66 ± 1,81 SCE/Zelle (Exp.) 5,22 ± 1,70 SCE/Zelle (Kontr.)
S¸ardas¸ et al. 1992
Exp.: 20 Personal (NR), Kontr.: 20 Personen (NR)
Isofluran, Sevofluran, Lachgas, 3 Jahre (k. w. A.)
positiv Angabe in der Summary, dass signifikante Erhöhung der SCE/Zelle bei dem Operationspersonal; Veröffentlichung in türkischer Sprache
Süngü et al. 2000
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Tab. 2. Fortsetzung Kollektiv
Exposition
Resultat
Litertaur
Exp.: 15 Personen
Lachgas, Enfluran, Halothan, Isofluran (k. w. A.)
negativ SCE/Zelle (Exp. gesamt) k. w. A.
Lamberti et al. 1989
8,72 ± 2,03 SCE/Zelle (Exp., R) 7,80 ± 1,40 SCE/Zelle (Exp., NR) SCE/Zelle (Kontr. gesamt) k. w. A. 7,69 ± 1,92 SCE/Zelle (Kontr., R) 5,79 ± 1,72 SCE/Zelle (Kontr., NR)
4 Raucher 11 Nichtraucher Kontr.: 15 Personen 6 Raucher 9 Nichtraucher
NR: Nichtraucher; R: Raucher; 1) blieb bei Aufteilung nach Geschlecht bei den männlichen Probanden erhalten; 2) abgeschätzt aus Abbildung
versitätsklinik positive Befunde, bei Personal in einer deutschen Universitätsklinik negative Befund erhalten (Wiesner 2001). Dieser Unterschied wurde durch unterschiedlich hohe Exposition gegenüber Inhalationsanästhetika erklärt (Wiesner et al. 2001). Bei Tierchirurgen wurden in einer Studie keine erhöhten Raten an Mikronuklei beobachtet (Hoerauf et al. 1999 b). Ein Chromosomenaberrationstest an Operationspersonal verlief ebenfalls negativ (Lamberti et al. 1989) (Tabelle 3). Da Operationspersonal verschiedenen Anästhetika ausgesetzt ist wie auch einer Exposition gegen andere Substanzen wie Desinfektionsmittel, Formaldehyd oder Methanol, ist eine Zuordnung der positiven Befunde im SCE-Test und im Comet Assay zu einer einzelnen Substanz wie Isofluran nicht möglich. Eine Aussage, ob Isofluran in vivo beim Menschen genotoxisch wirkt, ist daher nicht möglich. Tab. 3. In-vivo-Genotoxizitäts-Tests mit Isofluran an Lymphozyten aus peripherem menschlichen Blut Methode/Kollektiv
Exposition
Resultat
negativ Sevofluran, Isofluran, SCE; HFC1) Halothan, Lachgas (k. w. A.) SCE/Zelle: Exp.: 16 Anästhesisten, 6,63 ± 2,42 (Exp.) Kontr.: 16 Allgemeinärzte 5,24 ± 1,60 (Kontr.) negativ HFC/Zelle: 12,18 ± 15,91 (Exp.) 5,94 ± 10,04 (Kontr.) COMET-Assay; Exp.: 66 Personen (OperationssaalPersonal), Kontr.: 41 Personen
Halothan, Lachgas, Isofluran (k. w. A.)
positiv Signifikanter Anstieg der DNA-Migration bei den exponierten Probanden
Litertaur Bozkurt et al. 2002
S¸ardas¸ et al. 1992
Isofluran
11
Tab. 3. Fortsetzung Methode/Kollektiv
Exposition
Resultat
MN; Exp.: 25 Personen, Kontr.: 25 Angestellte
Osteuropäische Universität: Lachgas: 170 ml/m3, Halothan: 4 ml/m3 Isofluran 4 ml/m3 Deutsche Universität: Lachgas: 12 ml/m3, Isofluran, Sevofluran und Desfluran 24 h) isoflurane sedation: effect on renal function. Anesth Analg 73: 731 – 737 Spencer EM, Willatts SM (1992) Isoflurane for prolonged sedation in the intensive care unit; efficacy and safety. Intensive Care Med 18: 415 – 421 Süngü YS, Kunt N, Cinar Z, Dog˘an A (2000) The effect of volatile anaesthetic on the sister chromatid exchange in operation room personnel (türk). Türk Anest Rean Cem Mecmuasi 28: 193 – 195 Trudnowski RJ, Mehta MP, Rucinski M (1987) Evaluation of the mutagenic potential of enflurane und isoflurane by sister chromatid exchange. J Med 18: 55 – 60 Warren JR, Shaw B, Steinkampf MP (1992) Inhibition of preimplantation mouse embryo development by isoflurane. Am J Obstet Gynecol 166: 693 – 698 Wehmeyer MS, Moore BL, Walton SB, Badgwell JM (1995) Exhaled isoflurane from PACU patients may produce ambient concentrations exceeding NIOSH standards one hour after surgery. Anesthesiology 85: A361 Wiesner (2001) High-level, but not low-level, occupational exposure to inhaled anesthetics is associated with genotoxicity in the micronucleus assay. Anesth Analg 92: 118 – 122 Wiesner G, Harth M, Szulc R, Jurczyk W, Sobczynski P, Hoerauf KH, Hobbhahn J, Traeger K (2001) A follow-up study on occupational exposure to inhaled anaesthetics in Eastern European surgeons and circulating nurses. Int Arch Occup Environ Health 74: 16 – 20 Wiesner G, Schrögendorfer K, Hörauf K, Sobczynski P, Harth M, Taeger K, Rüdiger HW (2002) Eine hohe Arbeitsplatzbelastung mit Inhalationsanästhetika ist mit einer vermehrten Bildung von Schwesterchromatidaustauschen assoziiert. Anästhesiologie & Intensivmedizin 43: 16 – 20 abgeschlossen am 05.10.2005