June | 2012 | sikkabola [PDF]

sikkabola ~ A fine WordPress.com site Monthly Archives: June 2012

BEAJAR ADOP ILUSTRATOR 21 Thursday JUN 2012 POSTED BY SIKKABOLA IN U NCATEGORIZED

» LEAVE A COMMENT Pengenalan Adobe Illustrator CS-2 Sebelum memulai proses kerja pada Adobe Illustrator CS-2, akan lebih baik jika terlebih dahulu mengenal siapa dan bagaimana Adobe Illustrator  itu. Area kerja Adobe Illustrator CS-2 pada dasarnya terdiri atas beberapa komponen antara lain:

Klick Image to Zoom Menu berisi kontrol untuk berbagai fungsi seperti membuat, membuka, menyimpan file, dan sebagainya sesuai dengan menu yang ditampilkan. Stage adalah area persegi empat yang merupakan tempat untuk membuat obyek. Toolbox berisi menu untuk membuat atau menggambar bentuk, memberi pewarnaan, dsb. Palete Color berisi warna-warna yang dipakai dalam pewarnaan objek di dalam Adobe Illustrator CS-2. Objek Properties berisi tentang informasi objek antara lain koordinat objek, rotation, fill, stroke, width, height, dsb. Layer Properties berisi layer-layer dimana objek berada (sama seperti di Potoshop). Pathfinder berfungsi untuk triming objek, menggabungkan 2 objek menjadi 1 bangun, dll. Mengenal fungsi-fungsi tools dalam illustrator:

Selection tool : untuk seleksi objek, memindah, memperbesar ukuran, dsb. Direct Selection tool : untuk editing bentuk bidang yang sudah jadi. Magic wand tool : seleksi warna seperti pada potoshop Lasso tool : seleksi objek seperti pada potoshop Pen tool : membuat bentuk objek (curva) sesuai dengan keinginan kita. Type tool : mengetikkan huruf Line segment tool : menggambar garis Rectangle tool : menggambar bidang persegi, jika ingin memunculkan bentuk bidang yg lain maka press rectangle tool agak lama, maka akan muncul pilihan bentuk bidang yg lain seperti oval, polygon, dsb. Paint brush  tool : menggambar garis secara bebas seperti pada Microsoft paint. Pencil tool : hampir sama dengan paint brush tool.

Tool-tool di atas ini fungsinya hampir sama dengan tool pada potoshop Demikian penjelasan tentang tool dan dasar illustrator

Report this ad

Report this ad

FAKTOR PEMICU DAN RESIKO TIMBULNYA MIGREN (SAKIT KEPALA SEBELAH) 20 Wednesday JUN 2012 POSTED BY SIKKABOLA IN U NCATEGORIZED

» LEAVE A COMMENT Migren adalah serangan sakit kepala berulang yang biasanya terasa di satu sisi kepala, berdenyut, disertai mual atau muntah. Migren merupakan jenis sakit kepala yang sangat umum. Sebelum pubertas, anak laki-laki dan perempuan memiliki kesempatan sama untuk mendapatkan migren. Namun, setelah pubertas perempuan tiga kali lebih sering terkena dibandingkan lakilaki. Migren memengaruhi sekitar 2-10% pria dan 5-25% pada wanita. Serangan pertama migren umumnya terjadi di usia muda, sekitar usia 10-11 tahun. Menurut sebuah studi terhadap 2165 anak Skotlandia berusia 5 sampai 15 tahun, 11% dari anak-anak pernah menderita migren. Serangan menurun setelah usia 45-50 tahun. Penyebab Migren adalah sakit kepala neurovaskular, yaitu kondisi di mana stimulasi saraf menyebabkan pelebaran pembuluh darah. Hal ini menimbulkan rasa sakit dan stimulasi lebih lanjut dari sistem saraf pusat. Penyebab migrain tidak jelas, tetapi yang jelas ada faktor genetik. Kebanyakan penderita migren memiliki anggota keluarga lain yang juga mengalaminya. Pemicu Puasa, kurang tidur, makanan tertentu, makanan yang mengandung vetsin / nitrat / aspartam, stres, menstruasi, kafein, rangsangan visual (seperti lampu berkedip) dan perubahan cuaca dapat memicu serangan migren. UNTUK KELANJUTANNYA DI BACA DI SINI

PENYEBAB SAKIT KEPALA SEBELAH 20 Wednesday JUN 2012 POSTED BY SIKKABOLA IN U NCATEGORIZED

» LEAVE A COMMENT Penyakit migren adalah sakit kepala tipe umum yang sering terjadi dan disertai dengan gejala seperti mual, muntah, atau sensitif terhadap cahaya. Pada banyak orang, rasa sakit berdenyutdenyut tersebut hanya dirasakan pada satu sisi kepala. Bahaya migren ini bisa terjadi jika sakit sudah benar-benar menganggu aktivitas. Beberapa orang yang akan mengalami migren biasanya memiliki gejala yang disebut aura. aura ini muncul sebelum sakit kepala yang sebenarnya dimulai. Aura adalah suatu kelompok gejala, termasuk gangguan penglihatan, yang merupakan tanda peringatan bahwa sakit kepala yang buruk akan datang. Penyebab Migren Migren sakit kepala cenderung pertama muncul antara usia 10 dan 45. Kadang-kadang sakit migren ini juga muncul setelah umur tersebut. Migren juga lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan laki-laki, yang juga bisa dialami oleh anggota keluarga satu dengan aggota keluarga lainnya. beberapa wanita, walaupun tidak semuanya memiliki kemungkinan menderita migren yang lebih sedikit saat mereka hamil. Penyebab migren adalah disebabkan oleh aktivitas otak yang abnormal, yang dipicu oleh stres, makanan tertentu, faktor lingkungan, atau sesuatu yang lain. Namun, rantai peristiwa yang tepat tentang penyebab penyakit migren ini masih belum jelas. Saat ini, sebagian besar ahli medis percaya serangan itu dimulai di otak, dan melibatkan berbagai jalur saraf dan bahan kimia. Perubahan tersebut mempengaruhi aliran darah di otak dan jaringan sekitarnya. Berdasarkan patofisiologi migren, serangan Migren mungkin dipicu oleh : DAPAT DI BACA DISINI

KOMPLIKASI KENCING NANAH (GONORHEA) 20 Wednesday JUN 2012 POSTED BY SIKKABOLA IN U NCATEGORIZED

» LEAVE A COMMENT Gonore adalah penyakit menular seksual yang disebabkan oleh Neisseria gonorrhoeae yang menginfeksi lapisan dalam uretra, leher rahim, rektum dan tenggorokan atau bagian putih mata (konjungtiva). Gonore bisa menyebar melalui aliran darah ke bagian tubuh lainnya, terutama kulit dan persendian. Pada wanita, gonore bisa naik ke saluran kelamin dan menginfeksi selaput di dalam panggul sehingga timbul nyeri panggul dan gangguan reproduksi. Penyebab utama penyakit ini adalah bakteri Neisseria gonorrhoeae. Gejala Gejala pada penderita pria biasanya timbul dalam waktu 2-7 hari setelah terinfeksi. Mulanya penderita tidak enak pada uretra, yang beberapa jam kemudian diikuti oleh nyeri ketika berkemih dan keluarnya nanah dari penis. Penderita sering berkemih dan merasakan desakan untuk berkemih, yang semakin memburuk ketika penyakit ini menyebar ke uretra bagian atas. Lubang penis tampak merah dan membengkak. Pada penderita wanita, gejala awal bisa timbul dalam waktu 7-21 hari setelah terinfeksi. Penderita wanita seringkali tidak menunjukkan gejala selama beberapa minggu atau bulan, dan diketahui menderita penyakit ini hanya setelah mitra seksualnya tertular. Jika timbul gejala, biasanya bersifat ringan. Tetapi beberapa penderita menunjukkan gejala yang berat, seperti desakan untuk berkemih, nyeri ketika berkemih, keluarnya cairan dari vagina dan demam. Infeksi bisa menyerang leher rahim, rahim, saluran telur, indung telur, uretra dan rektum; menyebabkan nyeri pinggul yang dalam atau nyeri ketika melakukan hubungan seksual. Nanah yang keluar bisa berasal dari leher rahim, uretra atau kelenjar di sekitar lubang vagina. Wanita dan pria homoseksual yang melakukan hubungan seksual melalui anus (lubang dubur) bisa menderita gonore pada rektumnya. Penderita merasakan tidak nyaman di sekitar anusnya dan dari rektumnya keluar cairan. Daerah di sekitar anus tampak merah dan kasar, tinjanya terbungkus oleh lendir dan nanah. Pada pemeriksaan dengan anaskop akan tampak lendir dan cairan di dinding rektum penderita. Melakukan hubungan seksual melalui mulut (oral sex) dengan seorang penderita gonore bisa menyebabkn gonore pada tenggorokan (faringitis gonokokal). Biasanya infeksi ini tidak menimbulkan gejala, tetapi kadang menyebabkan nyeri tenggorokan dan gangguan menelan. Jika cairan yang terinfeksi mengenai mata maka bisa terjadi infeksi mata luar (konjungtivitis gonore). Bayi baru lahir bisa terinfeksi oleh gonore dari ibunya selama proses persalinan, sehingga terjadi pembengkakan pada kedua kelopak matanya dan dari matanya keluar nanah. Pada dewasa, bisa terjadi gejala yang sama, tetapi seringkali hanya 1 mata yang terkena. Jika infeksi ini tidak diobati bisa terjadi kebutaan. Infeksi kadang menyebar melalui aliran darah ke 1 atau beberapa sendi, sendi menjadi bengkak dan sangat nyeri, sehingga pergerakannya menjadi terbatas. Infeksi melalui aliran darah juga bisa menyebabkan timbulnya bintik-bintik merah berisi nanah di kulit, demam, rasa tidak enak badan atau nyeri di beberapa sendi yang berpindah dari satu sendi ke sendi lainnya (sindroma artritis-dermatitis). KOMPLIKASI Komplikasi penyakit ini dapat berupa komplikasi LOKAL dan komplikasi ASENDEN Komplikasi lokal 1. Tysonitis Kelenjar tyson ialah kelenjar yang menghasilkan smegma. Infeksi biasanya terjadi paada penderita dengan preputium yang sangat panjang dan kebersihan yang kurang baik. Diagnosis dibuat berdasarkan ditemukan butir pus atau pembengkakan pada daerah frenulum yang nyeri tekan. Bila duktus tertutup akan timbul abses dan merupakan sumber infeksi laten. 2. Paraureritis Sering pada orang dengan orifisium eksternum yang terbuka atau hipospadi. Infeksi pada duktus ditandai dengan butir pus pada kedua muara parauretra. 3. Litritis Tidak ada gejala khusus hanya pada urin ditemukan benang – benang atau butir – butir. Bila salah satu saluran tersumbat, dapat terhjadi abses folikular. Didiagnosis dengan uretroskopi. 4. Cowpreritis Keluhan berupa nyeri dan adanya benjolan pada daerah perineum disertai rasa penuh dan panas, nyeri pada waktu defekasi dan disuria. UNTUK KELANJUTANNYA DAPAT DI BACA DISINI

PROSES TERJADINYA PENYAKIT GONORHEA 20 Wednesday JUN 2012 POSTED BY SIKKABOLA IN U NCATEGORIZED

» LEAVE A COMMENT DEFINISI Gonore adalah penyakit menular seksual yang disebabkan oleh Neisseria gonorrhoeae yang menginfeksi lapisan dalam uretra, leher rahim, rektum dan tenggorokan atau bagian putih mata (konjungtiva). Gonore bisa menyebar melalui aliran darah ke bagian tubuh lainnya, terutama kulit dan persendian. Pada wanita, gonore bisa naik ke saluran kelamin dan menginfeksi selaput di dalam panggul sehingga timbul nyeri panggul dan gangguan reproduksi. PENYEBAB Bakteri Neisseria gonorrhoeae. GEJALA Pada pria, gejala awal biasanya timbul dalam waktu 2-7 hari setelah terinfeksi. Gejalanya berawal sebagai rasa tidak enak pada uretra, yang beberapa jam kemudian diikuti oleh nyeri ketika berkemih dan keluarnya nanah dari penis. Penderita sering berkemih dan merasakan desakan untuk berkemih, yang semakin memburuk ketika penyakit ini menyebar ke uretra bagian atas. Lubang penis tampak merah dan membengkak. Pada wanita, gejala awal bisa timbul dalam waktu 7-21 hari setelah terinfeksi. Penderita wanita seringkali tidak menunjukkan gejala selama beberapa minggu atau bulan, dan diketahui menderita penyakit ini hanya setelah mitra seksualnya tertular. Jika timbul gejala, biasanya bersifat ringan. Tetapi beberapa penderita menunjukkan gejala yang berat, seperti desakan untuk berkemih, nyeri ketika berkemih, keluarnya cairan dari vagina dan demam. Infeksi bisa menyerang leher rahim, rahim, saluran telur, indung telur, uretra dan rektum; menyebabkan nyeri pinggul yang dalam atau nyeri ketika melakukan hubungan seksual. Nanah yang keluar bisa berasal dari leher rahim, uretra atau kelenjar di sekitar lubang vagina. Wanita dan pria homoseksual yang melakukan hubungan seksual melalui anus (lubang dubur) bisa menderita gonore pada rektumnya. Penderita merasakan tidak nyaman di sekitar anusnya dan dari rektumnya keluar cairan. Daerah di sekitar anus tampak merah dan kasar, tinjanya terbungkus oleh lendir dan nanah. Pada pemeriksaan dengan anaskop akan tampak lendir dan cairan di dinding rektum penderita. Melakukan hubungan seksual melalui mulut (oral sex) dengan seorang penderita gonore bias menyebabakn gonore pada tenggorokan (faringitis gonokokal). Biasanya infeksi ini tidak menimbulkan gejala, tetapi kadang menyebabkan nyeri tenggorokan dan gangguan menelan. Jika cairan yang terinfeksi mengenai mata maka bisa terjadi infeksi mata luar (konjungtivitis gonore). Bayi baru lahir bisa terinfeksi oleh gonore dari ibunya selama proses persalinan, sehingga terjadi pembengkakan pada kedua kelopak matanya dan dari matanya keluar nanah. Pada dewasa, bisa terjadi gejala yang sama, tetapi seringkali hanya 1 mata yang terkena. Jika infeksi ini tidak diobati bisa terjadi kebutaan. PROSES TERJADINYA GONORHEA Gonokokus menempel pada sel epitel melalui vili yang ada di permukaan bakteri,kemudian difagositosis, berkembangbiak dan menginduksi reaksi peradangan leukositer. Pada umumnya penularannya melalui hubungan kelamin yaitu secara genito-genital,orogenital (oral sex dengan penderita gonore biasanya akan menyebabkan faringitis gonokokal) dan anogenital. tetapi disamping itu dapat juga terjadi manual melalui alat – alat , pakaian , handuk , thermometer dan sebagainnya. Transmisi Neisseria gonorrhoeae dari tempat duduk toilet di temukan pada bulan agustus 2003 pada anak wanita berusia 8 tahun. Ibu hamil yang terinfeksigonore dapat menularkan ke bayinya selama proses persalinan. Conjungtivitis gonore merupakan penyebab utama kebutaan pada bayi yang baru lahir,jadi jika di ketahui ada resiko penularan gonore maka dapat diberikan silver nitrat atau medikasi lain pada mata bayi scepatnya setelah dilahirkan. Karena adanya resiko penularan secara vertikal maka sebaiknya ibu hamil dilakukan pemeriksaan untuk gonre selama hamil. Meskipun telah banyak peningkatan dalam pengetahuan tentang patogenesis dari mikroorganisme, mekanisme molekular yang tepat tentang invasi gonokokkus ke dalam sel host tetap belum diketahui. Ada beberapa faktor virulen yang terlibat dalam mekanisme perlekatan, inflamasi dan invasi mukosa. Pili memainkan peranan penting dalam patogenesis gonore. Pili meningkatkan adhesi ke sel host, yang mungkin merupakan alasan mengapa gonokokkus yang tidak memiliki pili kurang mampu menginfeksi manusia. Antibodi antipili memblok adhesi epithelial dan meningkatkan kemampuan dari sel fagosit. Juga diketahui bahwa ekspresi reseptor transferin mempunyai peranan penting dan ekspresi full-length lipo-oligosaccharide (LOS) tampaknya perlu untuk infeksi maksimal. Daerah yang paling mudah terinfeksi ialah daerah epitel kolumnar dari uretra dan endoserviks, kelenjar dan duktus parauretra pada pria dan wanita, kelenjar Bartolini, konjungtiva mata dan rectum. Infeksi primer yang terjadi pada wanita yang belum pubertas terjadi di daerah epitel skuamosa dari vagina UNTUK KELANJUTANNYA DAPAT DI BACA DISINI

Diagnosa banding gonorhea (kencing nanah) 20 Wednesday JUN 2012 POSTED BY SIKKABOLA IN U NCATEGORIZED

» LEAVE A COMMENT DEFENISI Kencing nanah atau gonore (bahasa Inggris: gonorrhea atau gonorrhoea ) adalah penyakit menular seksual yang disebabkan oleh Neisseria gonorrhoeae yang menginfeksi lapisan dalam uretra , leher rahim, rektum , tenggorokan , dan bagian putih mata ( konjungtiva ). Gonore bisa menyebar melalui aliran darah ke bagian tubuh lainnya, terutama kulit dan persendian. Pada wanita, gonore bisa menjalar ke saluran kelamin dan menginfeksi selaput di dalam pinggul sehingga timbul nyeri pinggul dan gangguan reproduksi . GEJALA PENYAKIT GONORE Pada pria, akan keluar nanah dari dari saluran kencing dan rasanya sangat panas seperti terbakar Pada wanita, infeksi dapat terjadi pada saluran kencing, vagina ataupun cervic. Wanita juga bisa merasakan nyeri perut yang sangat hebat Bertambahnya cairan yang keluar dari vagina Ujung buah zakar berwarna merah dan membengkak Merasakan sakit yang luar biasa saat buang air kecil Air kencing berwarna kuning kehijauan DIAGNOSA BANGDING ATAU PENYAKIT YANG MIRIP DENGAN GONORHEA 1. Trichomonas vaginalis: pada wanita akan terlihat sekret vagina seropulen kekuning – kuningan, kuning – hijau, malodorus dan berbusa, dapat disertai urertis. Untuk mendiagnosa trikomiasis dpat dipakai sediaan basah dicampur dengan gram faal dn dapat di lihat pergerakan aktif. 2. Kandidosis vulvovaginitis sering menimbulkan gejala klinis gaal dengan eksudat berupa gumpalan – gumpalan seperi kepala susu berwarna putih kekuning. Diagnosis tegantung dari identifikasi organism dengan smear dan kultur. 3. Pada Gardnerella vaginalis duh tubuh vaginalis vagina berwarna abu – abu , homogen berbau, dan pada pemeriksaan ditemukan clue cells ( yaitu sel epitel vagina yang granular diliputi oleh kokobasil sehngga batas sel tidak jelas. 4. Uretritis non spesifik pada pria menimbulkan gejala berupa disuria ringan, Perasaan tidak enak di uetra, sering kencing dan keluarnya duh tubuhSeropurulen. Dibandingkan dengan gonore perjalanan penyakit lebih lama. Sedangkan uretritis non spesofik pada wanita seperti gonore umumnya tidak Menunjukan gejala. UNTUK KELANJUTANNYA DAPAT DI BACA DI SINI

PEWARISAN SIFAT MENURUT HUKUM MENDEL 19 Tuesday JUN 2012 POSTED BY SIKKABOLA IN U NCATEGORIZED

» LEAVE A COMMENT DASAR-DASAR PEWARISAN MENDEL

Seorang biarawan dari Austria, bernama Gregor Johann Mendel, menjelang akhir abad ke-19 melakukan serangkaian percobaan persilangan pada kacang ercis (Pisum sativum). Dari percobaan yang dilakukannya selama bertahun-tahun tersebut, Mendel berhasil menemukan prinsip-prinsip pewarisan sifat, yang kemudian menjadi landasan utama bagi perkembangan genetika sebagai suatu cabang ilmu pengetahuan. Berkat karyanya inilah, Mendel diakui sebagai Bapak Genetika.

Mendel memilih kacang ercis sebagai bahan percobaannya, terutama karena tanaman ini memiliki beberapa pasang sifat yang sangat mencolok perbedaannya, misalnya warna bunganya mudah sekali untuk dibedakan antara yang ungu dan yang putih. Selain itu, kacang ercis merupakan tanaman yang dapat menyerbuk sendiri, dan dengan bantuan manusia, dapat juga menyerbuk silang. Hal ini disebabkan oleh adanya bunga sempurna, yaitu bunga yang mempunyai alat kelamin jantan dan betina. Pertimbangan lainnya adalah bahwa kacang ercis memiliki daur hidup yang relatif pendek, serta mudah untuk ditumbuhkan dan dipelihara. Mendel juga beruntung, karena secara kebetulan kacang ercis yang digunakannya merupakan tanaman diploid (mempunyai dua perangkat kromosom). Seandainya ia menggunakan organisme poliploid, maka ia tidak akan memperoleh hasil persilangan yang sederhana dan mudah untuk dianalisis. Pada salah satu percobaannya Mendel menyilangkan tanaman kacang ercis yang tinggi dengan yang pendek. Tanaman yang dipilih adalah tanaman galur murni, yaitu tanaman yang kalau menyerbuk sendiri tidak akan menghasilkan tanaman yang berbeda dengannya. Dalam hal ini tanaman tinggi akan tetap menghasilkan tanaman tinggi. Begitu juga tanaman pendek akan selalu menghasilkan tanaman pendek.

Dengan menyilangkan galur murni tinggi dengan galur murni pendek, Mendel mendapatkan tanaman yang semuanya tinggi. Selanjutnya, tanaman tinggi hasil persilangan ini dibiarkan menyerbuk sendiri. Ternyata keturunannya memperlihatkan nisbah (perbandingan) tanaman tinggi terhadap tanaman pendek sebesar 3 : 1. Secara skema, percobaan Mendel dapat dilihat pada Gambar 2.1 sebagai berikut. P :

Tinggi x Pendek

DD dd Gamet D d ê F1 : Tinggi Dd Menyerbuk sendiri (Dd x Dd) ê F2 :

D

d

DD

Dd

(tinggi)

(tinggi)

Dd

dd

(tinggi)

(pendek)

GametG Gamet E D

d

Tinggi (D-) : pendek (dd) = 3 : 1 DD : Dd : dd = 1 : 2 : 1 Gambar 2.1. Diagram persilangan monohibrid untuk sifat tinggi tanaman Individu tinggi dan pendek yang digunakan pada awal persilangan dikatakan sebagai tetua (parental), disingkat P. Hasil persilangannya merupakan keturunan (filial) generasi pertama, disingkat F1. Persilangan sesama individu F1 menghasilkan keturunan generasi ke dua, disingkat F2. Tanaman tinggi pada generasi P dilambangkan dengan DD, sedang tanaman pendek dd. Sementara itu, tanaman tinggi yang diperoleh pada generasi F1 dilambangkan dengan Dd.

Pada diagram persilangan monohibrid tersebut di atas, nampak bahwa untuk menghasilkan individu Dd pada F1, maka baik DD maupun dd pada generasi P membentuk gamet (sel kelamin). Individu DD membentuk gamet D, sedang individu dd membentuk gamet d. Dengan demikian, individu Dd pada F1 merupakan hasil penggabungan kedua gamet tersebut. Begitu pula halnya, ketika sesama individu Dd ini melakukan penyerbukan sendiri untuk menghasilkan F2, maka masing-masing akan membentuk gamet terlebih dahulu. Gamet yang dihasilkan oleh individu Dd ada dua macam, yaitu D dan d. Selanjutnya, dari kombinasi gamet-gamet tersebut diperoleh individu-individu generasi F2 dengan nisbah DD : Dd : dd = 1 : 2 : 1. Jika DD dan dd dikelompokkan menjadi satu (karena sama-sama melambangkan individu tinggi), maka nisbah tersebut menjadi D- : dd = 3 : 1.

Dari diagram itu pula dapat dilihat bahwa pewarisan suatu sifat ditentukan oleh pewarisan materi tertentu, yang dalam contoh tersebut dilambangkan dengan D atau d. Mendel menyebut materi yang diwariskan ini sebagai faktor keturunan (herediter), yang pada perkembangan berikutnya hingga sekarang dinamakan gen. Terminologi

Ada beberapa istilah yang perlu diketahui untuk menjelaskan prinsip-prinsip pewarisan sifat. Seperti telah disebutkan di atas, P adalah individu tetua, F1 adalah keturunan generasi pertama, dan F2 adalah keturunan generasi ke dua. Selanjutnya, gen D dikatakan sebagai gen atau alel dominan, sedang gen d merupakan gen atau alel resesif. Alel adalah bentuk alternatif suatu gen yang terdapat pada lokus (tempat) tertentu. Gen D dikatakan dominan terhadap gen d, karena ekpresi gen D akan menutupi ekspresi gen d jika keduanya terdapat bersama-sama dalam satu individu (Dd). Dengan demikian, gen dominan adalah gen yang ekspresinya menutupi ekspresi alelnya. Sebaliknya, gen resesif adalah gen yang ekspresinya ditutupi oleh ekspresi alelnya.

Individu Dd dinamakan individu heterozigot, sedang individu DD dan dd masing-masing disebut sebagai individu homozigot dominan dan homozigot resesif. Sifat-sifat yang dapat langsung diamati pada individu-individu tersebut, yakni tinggi atau pendek, dinamakan fenotipe. Jadi, fenotipe adalah ekspresi gen yang langsung dapat diamati sebagai suatu sifat pada suatu individu. Sementara itu, susunan genetik yang mendasari pemunculan suatu sifat dinamakan genotipe. Pada contoh tersebut di atas, fenotipe tinggi (D-) dapat dihasilkan dari genotipe DD atau Dd, sedang fenotipe pendek (dd) hanya dihasilkan dari genotipe dd. Nampak bahwa pada individu homozigot resesif, lambang untuk fenotipe sama dengan lambang untuk genotipe. . Hukum Segregasi Sebelum melakukan suatu persilangan, setiap individu menghasilkan gamet-gamet yang kandungan gennya separuh dari kandungan gen pada individu. Sebagai contoh, individu DD akan membentuk gamet D, dan individu dd akan membentuk gamet d. Pada individu Dd, yang menghasilkan gamet D dan gamet d, akan terlihat bahwa gen D dan gen d akan dipisahkan (disegregasi) ke dalam gamet-gamet yang terbentuk tersebut. Prinsip inilah yang kemudian dikenal sebagai hukum segregasi atau hukum Mendel I. Hukum Segregasi : Pada waktu berlangsung pembentukan gamet, tiap pasang gen akan disegregasi ke dalam masing-masing gamet yang terbentuk. Hukum Pemilihan Bebas Persilangan yang hanya menyangkut pola pewarisan satu macam sifat seperti yang dilakukan oleh Mendel tersebut di atas dinamakan persilangan monohibrid. Mendel melakukan persilangan monohibrid untuk enam macam sifat lainnya, yaitu warna bunga (ungu-putih), warna kotiledon (hijau-kuning), warna biji (hijau-kuning), bentuk polong (rata-berlekuk), permukaan biji (halus-keriput), dan letak bunga (aksial-terminal).

Selain persilangan monohibrid, Mendel juga melakukan persilangan dihibrid, yaitu persilangan yang melibatkan pola perwarisan dua macam sifat seketika. Salah satu di antaranya adalah persilangan galur murni kedelai berbiji kuning-halus dengan galur murni berbiji hijau-keriput. Hasilnya berupa tanaman kedelai generasi F1 yang semuanya berbiji kuning-halus. Ketika tanaman F1 ini dibiarkan menyerbuk sendiri, maka diperoleh empat macam individu generasi F2, masing-masing berbiji kuning-halus, kuning-keriput, hijau-halus, dan hijau-keriput dengan nisbah 9 : 3 : 3 : 1. Jika gen yang menyebabkan biji berwarna kuning dan hijau masing-masing adalah gen G dan g, sedang gen yang menyebabkan biji halus dan keriput masing-masing adalah gen W dan gen w, maka persilangan dihibrid terdsebut dapat digambarkan secara skema seperti pada diagram berikut ini. P :

Kuning, halus x Hijau, keriput

GGWW ggww Gamet GW gw ê F1 : Kuning, halus GgWw Menyerbuk sendiri (GgWw x GgWw ) ê F2 :

GW

Gw

gW

gw

GGWW

GGWw

GgWW

GgWw

(kuning,halus)

(kuning,halus)

(kuning,halus)

(kuning,halus)

GGWw

GGww

GgWw

Ggww

(kuning,halus)

(kuning,keriput)

(kuning,halus)

(kuning,keriput)

GgWW

GgWw

ggWW

ggWw

(kuning,halus)

(kuning,halus)

(hijau,halus)

(hijau,halus)

GgWw

Ggww

ggWw

ggww

(kuning,halus)

(kuning,keriput)

(hijau,halus)

(hijau,keriput)

Gamet Gamet



GW

Gw

gW

gw

Gambar 2.2. Diagram persilangan dihibrid untuk sifat warna dan bentuk biji Dari diagram persilangan dihibrid tersebut di atas dapat dilihat bahwa fenotipe F2 memiliki nisbah 9 : 3 : 3 : 1 sebagai akibat terjadinya segregasi gen G dan W secara independen. Dengan demikian, gamet-gamet yang terbentuk dapat mengandung kombinasi gen dominan dengan gen dominan (GW), gen dominan dengan gen resesif (Gw dan gW), serta gen resesif dengan gen resesif (gw). Hal inilah yang kemudian dikenal sebagai hukum pemilihan bebas (the law of independent assortment) atau hukum Mendel II. Hukum Pemilihan Bebas : Segregasi suatu pasangan gen tidak bergantung kepada segregasi pasangan gen lainnya, sehingga di dalam gamet-gamet yang terbentuk akan terjadi pemilihan kombinasi gen-gen secara bebas. Diagram kombinasi gamet dan gamet dalam menghasilkan individu generasi F2 seperti pada Gambar 2.2 dinamakan diagram Punnett. Ada cara lain yang dapat digunakan untuk menentukan kombinasi gamet pada individu generasi F2, yaitu menggunakan diagram anak garpu (fork line). Cara ini didasarkan pada perhitungan matematika bahwa persilangan dihibrid merupakan dua kali persilangan monohibrid. Untuk contoh persilangan sesama individu GgWw, diagram anak garpunya adalah sebagai berikut. Gg x Gg Ww x Ww ê ê 3 W- è 9 G-W- (kuning, halus) 3 G- 1 ww è 3 G-ww (kuning, keriput) 3 W- è 3 ggW- (hijau, halus) 1 gg 1 ww è 1 ggww (hijau, keriput) Gambar 2.3. Diagram anak garpu pada persilangan dihibrid

Ternyata penentuan nisbah fenotipe F2 menggunakan diagram anak garpu dapat dilakukan dengan lebih cepat dan dengan risiko kekeliruan yang lebih kecil daripada penggunaan diagram Punnett. Kelebihan cara diagram anak garpu ini akan lebih terasa apabila persilangan yang dilakukan melibatkan lebih dari dua pasang gen (trihibrid, tetrahibrid,dan seterusnya) atau pada persilangan-persilangan di antara individu yang genotipenya tidak sama. Sebagai contoh, hasil persilangan antara AaBbcc dan aaBbCc akan lebih mudah diketahui nisbah fenotipe dan genotipenya apabila digunakan cara diagram anak garpu, yaitu Aa x aa Bb x Bb cc x Cc ê ê ê 1 C- è 3 A-B-C 3 B- 1 cc è 3 A-B-cc 1 A- 1 bb 1C- è 1 A-bbC1 cc è 1 A-bbcc 1 C- è 3 aaB-C 3 B- 1 cc è 3 aaB-cc 1 aa 1 bb 1 C- è 1 aabbC1 cc è 1 aabbcc (a) Aa x aa Bb x Bb cc x Cc ê ê ê 1 Cc 1 AaBBCc

1 BB 1 cc 1 AaBBcc 1 Cc 2 AaBbCc

1 Aa 2 Bb 1 cc 2 AaBbcc 1 Cc 1 AabbCc 1 bb 1 cc 1 Aabbcc

1 BB 1 Cc 1 aaBBCc 1 cc 1 aaBBcc

1 aa 2 Bb 1 Cc 2 aaBbCc 1 cc 2 aaBbcc 1 bb 1 Cc 1 aabbCc 1 cc 1 aabbcc (b) Gambar 2.4. Contoh penggunaan diagram anak garpu (a) Penentuan nisbah fenotipe (b) Penentuan nisbah genotipe Formulasi matematika pada berbagai jenis persilangan Individu F1 pada suatu persilangan monohibrid, misalnya Aa, akan menghasilkan dua macam gamet, yaitu A dan a. Gamet-gamet ini, baik dari individu jantan maupun betina, akan bergabung menghasilkan empat individu F2 yang dapat dikelompokkan menjadi dua macam fenotipe (A- dan aa) atau tiga macam genotipe (AA, Aa, dan aa). Sementara itu, individu F1 pada persilangan dihibrid, misalnya AaBb, akan membentuk empat macam gamet, masing-masing AB,Ab, aB, dan ab. Selanjutnya pada generasi F2 akan diperoleh 16 individu yang terdiri atas empat macam fenotipe (A-B-, A-bb, aaB-, dan aabb) atau sembilan macam genotipe (AABB, AABb, Aabb, AaBB, AaBb, Aabb, aaBB, aaBb, dan aabb).

Dari angka-angka tersebut akan terlihat adanya hubungan matematika antara jenis persilangan (banyaknya pasangan gen), macam gamet F1, jumlah individu F2, serta macam fenotipe dan genotipe F2. Hubungan matematika akan diperoleh pula pada persilangan-persilangan yang melibatkan pasangan gen yang lebih banyak (trihibrid, tetrahibrid, dan seterusnya), sehingga secara ringkas dapat ditentukan formulasi matematika seperti pada tabel 2.1 berikut ini. Tabel 2.1. Formulasi matematika pada berbagai persilangan Persilangan

Macam gamet F1

Jumlah individu F2

Macam fenotipe F2

Macam genotipe F2

Nisbah fenotipe F2

monohibrid

2

4

2

3

3 : 1

dihibrid

4

16

4

9

9 : 3 : 3 : 1

trihibrid

8

64

8

27

27 : 9 : 9 : 9 : 3 : 3 : 3 : 1

n hibrid

2n

4n

2n

3n

( 3 : 1 )n

Pada kolom terakhir dapat dilihat adanya formulasi untuk nisbah fenotipe F2. Kalau angka-angka pada nisbah 3 : 1 dijumlahkan lalu dikuadratkan, maka akan didapatkan ( 3 + 1 )2 = 32 + 2.3.1 + 12 = 9 + 3 + 3 + 1, yang tidak lain merupakan angka-angka pada nisbah hasil persilangan dihibrid. Demikian pula jika dilakukan pemangkattigaan, maka akan diperoleh ( 3 + 1 )3 = 33 + 3.32.11 + 3.31.12+ 13 = 27 + 9 + 9 + 9 + 3 + 3 + 3 + 1, yang merupakan angka-angka pada nisbah hasil persilangan trihibrid. Silang balik (back cross) dan silang uji (test cross) Silang balik ialah persilangan suatu individu dengan salah satu tetuanya. Sebagai contoh, individu Aa hasil persilangan antara AA dan aa dapat disilangbalikkan, baik dengan AA maupun aa. Silang balik antara Aa dan AA akan menghasilkan satu macam fenotipe, yaitu A-, atau dua macam genotipe, yaitu AA dan Aa dengan nisbah 1 : 1. Sementara itu, silang balik antara Aa dan aa akan menghasilkan dua macam fenotipe, yaitu A- dan aa dengan nisbah 1 : 1, atau dua macam genotipe, yaitu Aa dan aa dengan nisbah 1 : 1. Manfaat praktis silang balik adalah untuk memasukkan gen tertentu yang diinginkan ke dalam suatu individu. Melalui silang balik yang dilakukan berulang-ulang, dapat dimungkinkan terjadinya pemisahan gen-gen tertentu yang terletak pada satu kromosom sebagai akibat berlangsungnya peristiwa pindah silang (lihat juga Bab V). Hal ini banyak diterapkan di bidang pertanian, misalnya untuk memisahkan gen yang mengatur daya simpan beras dan gen yang menyebabkan rasa nasi kurang enak. Dengan memisahkan dua gen yang terletak pada satu kromosom ini, dapat diperoleh varietas padi yang berasnya tahan simpan dan rasa nasinya enak.

Apabila suatu silang balik dilakukan dengan tetuanya yang homozigot resesif, maka silang balik semacam ini disebut juga silang uji. Akan tetapi, silang uji sebenarnya tidak harus terjadi antara suatu individu dan tetuanya yang homozigot resesif. Pada prinsipnya semua persilangan yang melibatkan individu homozigot resesif (baik tetua maupun bukan tetua) dinamakan silang uji.

Istilah silang uji digunakan untuk menunjukkan bahwa persilangan semacam ini dapat menentukan genotipe suatu individu. Sebagai contoh, suatu tanaman yang fenotipenya tinggi (D-) dapat ditentukan genotipenya (DD atau Dd) melalui silang uji dengan tanaman homozigot resesif (dd). Kemungkinan hasilnya dapat dilihat pada diagram berikut ini. DD x dd Dd x dd ê ê Dd (tinggi) 1 Dd (tinggi) 1 dd (pendek) Gambar 2.5. Contoh diagram silang uji Jadi, apabila tanaman tinggi yang disilang uji adalah homozigot (DD), maka hasilnya berupa satu macam fenotipe, yaitu tanaman tinggi. Sebaliknya, jika tanaman tersebut heterozigot (Dd), maka hasilnya ada dua macam fenotipe, yaitu tanaman tinggi dan pendek dengan nisbah 1 : 1. Modifikasi Nisbah Mendel

Percobaan-percobaan persilangan sering kali memberikan hasil yang seakan-akan menyimpang dari hukum Mendel. Dalam hal ini tampak bahwa nisbah fenotipe yang diperoleh mengalami modifikasi dari nisbah yang seharusnya sebagai akibat terjadinya aksi gen tertentu. Secara garis besar modifikasi nisbah Mendel dapat dibedakan menjadi dua kelompok, yaitu modifikasi nisbah 3 : 1 dan modifikasi nisbah 9 : 3 : 3 : 1. Modifikasi Nisbah 3 : 1 Ada tiga peristiwa yang menyebabkan terjadinya modifikasi nisbah 3 : 1, yaitu semi dominansi, kodominansi, dan gen letal. Semi dominansi

Peristiwa semi dominansi terjadi apabila suatu gen dominan tidak menutupi pengaruh alel resesifnya dengan sempurna, sehingga pada individu heterozigot akan muncul sifat antara (intermedier). Dengan demikian, individu heterozigot akan memiliki fenotipe yang berbeda dengan fenotipe individu homozigot dominan. Akibatnya, pada generasi F2 tidak didapatkan nisbah fenotipe 3 : 1, tetapi menjadi 1 : 2 : 1 seperti halnya nisbah genotipe. Contoh peristiwa semi dominansi dapat dilihat pada pewarisan warna bunga pada tanaman bunga pukul empat (Mirabilis jalapa). Gen yang mengatur warna bunga pada tanaman ini adalah M, yang menyebabkan bunga berwarna merah, dan gen m, yang menyebabkan bunga berwarna putih. Gen M tidak dominan sempurna terhadap gen m, sehingga warna bunga pada individu Mm bukannya merah, melainkan merah muda. Oleh karena itu, hasil persilangan sesama genotipe Mm akan menghasilkan generasi F2 dengan nisbah fenotipe merah : merah muda : putih = 1 : 2 : 1. Kodominansi Seperti halnya semi dominansi, peristiwa kodominansi akan menghasilkan nisbah fenotipe 1 : 2 : 1 pada generasi F2. Bedanya, kodominansi tidak memunculkan sifat antara pada individu heterozigot, tetapi menghasilkan sifat yang merupakan hasil ekspresi masing-masing alel. Dengan perkataan lain, kedua alel akan sama-sama diekspresikan dan tidak saling menutupi.

Peristiwa kodominansi dapat dilihat misalnya pada pewarisan golongan darah sistem ABO pada manusia (lihat juga bagian pada bab ini tentang beberapa contoh alel ganda). Gen IA dan IB masing-masing menyebabkan terbentuknya antigen A dan antigen B di dalam eritrosit individu yang memilikinya. Pada individu dengan golongan darah AB (bergenotipe IA IB) akan terdapat baik antigen A maupun antigen B di dalam eritrositnya. Artinya, gen IA dan IB sama-sama diekspresikan pada individu heterozigot tersebut. Perkawinan antara laki-laki dan perempuan yang masing-masing memiliki golongan darah AB dapat digambarkan seperti pada diagram berikut ini. IA IB x IA IB ê 1 IA IA (golongan darah A) 2 IA IB (golongan darah AB) 1 IBIB (golongan darah B) Golongan darah A : AB : B = 1 : 2 : 1 Gambar 2.6. Diagram persilangan sesama individu bergolongan darah AB Gen letal

Gen letal ialah gen yang dapat mengakibatkan kematian pada individu homozigot. Kematian ini dapat terjadi pada masa embrio atau beberapa saat setelah kelahiran. Akan tetapi, adakalanya pula terdapat sifat subletal, yang menyebabkan kematian pada waktu individu yang bersangkutan menjelang dewasa. Ada dua macam gen letal, yaitu gen letal dominan dan gen letal resesif. Gen letal dominan dalam keadaan heterozigot dapat menimbulkan efek subletal atau kelainan fenotipe, sedang gen letal resesif cenderung menghasilkan fenotipe normal pada individu heterozigot.

Peristiwa letal dominan antara lain dapat dilihat pada ayam redep (creeper), yaitu ayam dengan kaki dan sayap yang pendek serta mempunyai genotipe heterozigot (Cpcp). Ayam dengan genotipe CpCp mengalami kematian pada masa embrio. Apabila sesama ayam redep dikawinkan, akan diperoleh keturunan dengan nisbah fenotipe ayam redep (Cpcp) : ayam normal (cpcp) = 2 : 1. Hal ini karena ayam dengan genotipe CpCp tidak pernah ada.

Sementara itu, gen letal resesif misalnya adalah gen penyebab albino pada tanaman jagung. Tanaman jagung dengan genotipe gg akan mengalami kematian setelah cadangan makanan di dalam biji habis, karena tanaman ini tidak mampu melakukan fotosintesis sehubungan dengan tidak adanya khlorofil. Tanaman Gg memiliki warna hijau kekuningan, sedang tanaman GG adalah hijau normal. Persilangan antara sesama tanaman Gg akan menghasilkan keturunan dengan nisbah fenotipe normal (GG) : kekuningan (Gg) = 1 : 2. Modifikasi Nisbah 9 : 3 : 3 : 1 Modifikasi nisbah 9 : 3 : 3 : 1 disebabkan oleh peristiwa yang dinamakan epistasis, yaitu penutupan ekspresi suatu gen nonalelik. Jadi, dalam hal ini suatu gen bersifat dominan terhadap gen lain yang bukan alelnya. Ada beberapa macam epistasis, masing-masing menghasilkan nisbah fenotipe yang berbeda pada generasi F2. Epistasis resesif Peristiwa epistasis resesif terjadi apabila suatu gen resesif menutupi ekspresi gen lain yang bukan alelnya. Akibat peristiwa ini, pada generasi F2 akan diperoleh nisbah fenotipe 9 : 3 : 4. Contoh epistasis resesif dapat dilihat pada pewarisan warna bulu mencit (Mus musculus). Ada dua pasang gen nonalelik yang mengatur warna bulu pada mencit, yaitu gen A menyebabkan bulu berwarna kelabu, gen a menyebabkan bulu berwarna hitam, gen C menyebabkan pigmentasi normal, dan gen c menyebabkan tidak ada pigmentasi. Persilangan antara mencit berbulu kelabu (AACC) dan albino (aacc) dapat digambarkan seperti pada diagram berikut ini. P : AACC x aacc kelabu albino ê F1 : AaCc kelabu

F2 : 9 A-C- kelabu 1. A-cc albino kelabu : hitam : albino = 2. aaC- hitam 9 : 3 : 4 1 aacc albino Gambar 2.7. Diagram persilangan epistasis resesif Epistasis dominan

Pada peristiwa epistasis dominan terjadi penutupan ekspresi gen oleh suatu gen dominan yang bukan alelnya. Nisbah fenotipe pada generasi F2 dengan adanya epistasis dominan adalah 12 : 3 : 1.

Peristiwa epistasis dominan dapat dilihat misalnya pada pewarisan warna buah waluh besar (Cucurbita pepo). Dalam hal ini terdapat gen Y yang menyebabkan buah berwarna kuning dan alelnya y yang menyebabkan buah berwarna hijau. Selain itu, ada gen W yang menghalangi pigmentasi dan w yang tidak menghalangi pigmentasi. Persilangan antara waluh putih (WWYY) dan waluh hijau (wwyy) menghasilkan nisbah fenotipe generasi F2 sebagai berikut. P : WWYY x wwyy putih hijau ê F1 : WwYy putih

F2 : 9 W-Y- putih 3 W-yy putih putih : kuning : hijau = 3 wwY- kuning 12 : 3 : 1 1 wwyy hijau Gambar 2.7. Diagram persilangan epistasis dominan Epistasis resesif ganda

Apabila gen resesif dari suatu pasangan gen, katakanlah gen I, epistatis terhadap pasangan gen lain, katakanlah gen II, yang bukan alelnya, sementara gen resesif dari pasangan gen II ini juga epistatis terhadap pasangan gen I, maka epistasis yang terjadi dinamakan epistasis resesif ganda. Epistasis ini menghasilkan nisbah fenotipe 9 : 7 pada generasi F2. Sebagai contoh peristiwa epistasis resesif ganda dapat dikemukakan pewarisan kandungan HCN pada tanaman Trifolium repens. Terbentuknya HCN pada tanaman ini dapat dilukiskan secara skema sebagai berikut. gen L gen H ê ê Bahan dasar enzim L glukosida sianogenik enzim H HCN

Gen L menyebabkan terbentuknya enzim L yang mengatalisis perubahan bahan dasar menjadi bahan antara berupa glukosida sianogenik. Alelnya, l, menghalangi pembentukan enzim L. Gen H menyebabkan terbentuknya enzim H yang mengatalisis perubahan glukosida sianogenik menjadi HCN, sedangkan gen h menghalangi pembentukan enzim H. Dengan demikian, l epistatis terhadap H dan h, sementara h epistatis terhadap L dan l. Persilangan dua tanaman dengan kandungan HCN sama-sama rendah tetapi genotipenya berbeda (LLhh dengan llHH) dapat digambarkan sebagai berikut. P : LLhh x llHH HCN rendah HCN rendah ê F1 : LlHh HCN tinggi

F2 : 9 L-H- HCN tinggi 3 L-hh HCN rendah HCN tinggi : HCN rendah = 3 llH- HCN rendah 9 : 7 1 llhh HCN rendah Gambar 2.8. Diagram persilangan epistasis resesif ganda Epistasis dominan ganda

Apabila gen dominan dari pasangan gen I epistatis terhadap pasangan gen II yang bukan alelnya, sementara gen dominan dari pasangan gen II ini juga epistatis terhadap pasangan gen I, maka epistasis yang terjadi dinamakan epistasis dominan ganda. Epistasis ini menghasilkan nisbah fenotipe 15 : 1 pada generasi F2. Contoh peristiwa epistasis dominan ganda dapat dilihat pada pewarisan bentuk buah Capsella. Ada dua macam bentuk buah Capsella, yaitu segitiga dan oval. Bentuk segitiga disebabkan oleh gen dominan C dan D, sedang bentuk oval disebabkan oleh gen resesif c dan d. Dalam hal ini C dominan terhadap D dan d, sedangkan D dominan terhadap C dan c. P : CCDD x ccdd segitiga oval ê F1 : CcDd segitiga

F2 : 9 C-D- segitiga 3 C-dd segitiga segitiga : oval = 15 : 1 3 ccD- segitiga 1 ccdd oval Gambar 2.9. Diagram persilangan epistasis dominan ganda Epistasis domian-resesif

Epistasis dominan-resesif terjadi apabila gen dominan dari pasangan gen I epistatis terhadap pasangan gen II yang bukan alelnya, sementara gen resesif dari pasangan gen II ini juga epistatis terhadap pasangan gen I. Epistasis ini menghasilkan nisbah fenotipe 13 : 3 pada generasi F2.

Contoh peristiwa epistasis dominan-resesif dapat dilihat pada pewarisan warna bulu ayam ras. Dalam hal ini terdapat pasangan gen I, yang menghalangi pigmentasi, dan alelnya, i, yang tidak menghalangi pigmentasi. Selain itu, terdapat gen C, yang menimbulkan pigmentasi, dan alelnya, c, yang tidak menimbulkan pigmentasi. Gen I dominan terhadap C dan c, sedangkan gen c dominan terhadap I dan i. P : IICC x iicc putih putih ê F1 : IiCc putih

F2 : 9 I-C- putih 3 I-cc putih putih : berwarna = 13 : 3 3 iiC- berwarna 1 iicc putih Gambar 2.10. Diagram persilangan epistasis dominan-resesif Epistasis gen duplikat dengan efek kumulatif Pada Cucurbita pepo dikenal tiga macam bentuk buah, yaitu cakram, bulat, dan lonjong. Gen yang mengatur pemunculan fenotipe tersebut ada dua pasang, masing-masing B dan b serta L dan l. Apabila pada suatu individu terdapat sebuah atau dua buah gen dominan dari salah satu pasangan gen tersebut, maka fenotipe yang muncul adalah bentuk buah bulat (B-ll atau bbL-). Sementara itu, apabila sebuah atau dua buah gen dominan dari kedua pasangan gen tersebut berada pada suatu individu, maka fenotipe yang dihasilkan adalah bentuk buah cakram (B-L-). Adapun fenotipe tanpa gen dominan (bbll) akan berupa buah berbentuk lonjong. Pewarisan sifat semacam ini dinamakan epistasis gen duplikat dengan efek kumulatif. P : BBLL x bbll cakram lonjong ê F1 : BbLl cakram

F2 : 9 B-L- cakram 3 B-ll bulat cakram : bulat : lonjong = 9 : 6 : 1 3 bbL- bulat 1 bbll lonjong Gambar 2.11. Diagram persilangan epistasis gen duplikat dengan efek kumulatif Interaksi Gen

Selain mengalami berbagai modifikasi nisbah fenotipe karena adanya peristiwa aksi gen tertentu, terdapat pula penyimpangan semu terhadap hukum Mendel yang tidak melibatkan modifikasi nisbah fenotipe, tetapi menimbulkan fenotipe-fenotipe yang merupakan hasil kerja sama atau interaksi dua pasang gen nonalelik. Peristiwa semacam ini dinamakan interaksi gen.

Peristiwa interaksi gen pertama kali dilaporkan oleh W. Bateson dan R.C. Punnet setelah mereka mengamati pola pewarisan bentuk jengger ayam. Dalam hal ini terdapat empat macam bentuk jengger ayam, yaitu mawar, kacang, walnut, dan tunggal, seperti dapat dilihat pada Gambar 2.12.

Gambar 2.12. Bentuk jengger ayam dari galur yang berbeda Persilangan ayam berjengger mawar dengan ayam berjengger kacang menghasilkan keturunan dengan bentuk jengger yang sama sekali berbeda dengan bentuk jengger kedua tetuanya. Ayam hibrid (hasil persilangan) ini memiliki jengger berbentuk walnut. Selanjutnya, apabila ayam berjengger walnut disilangkan dengan sesamanya, maka diperoleh generasi F2 dengan nisbah fenotipe walnut : mawar : kacang : tunggal = 9 : 3 : 3 : 1.

Dari nisbah fenotipe tersebut, terlihat adanya satu kelas fenotipe yang sebelumnya tidak pernah dijumpai, yaitu bentuk jengger tunggal. Munculnya fenotipe ini, dan juga fenotipe walnut, mengindikasikan adanya keterlibatan dua pasang gen nonalelik yang berinteraksi untuk menghasilkan suatu fenotipe. Kedua pasang gen tersebut masing-masing ditunjukkan oleh fenotipe mawar dan fenotipe kacang.

Apabila gen yang bertanggung jawab atas munculnya fenotipe mawar adalah R, sedangkan gen untuk fenotipe kacang adalah P, maka keempat macam fenotipe tersebut masing-masing dapat dituliskan sebagai R-pp untuk mawar, rrP- untuk kacang, R-P- untuk walnut, dan rrpp untuk tunggal. Dengan demikian, diagram persilangan untuk pewarisan jengger ayam dapat dijelaskan seperti pada Gambar 2.13. P : RRpp x rrPP mawar kacang ê F1 : RrPp walnut

F2 : 9 R-P- walnut 3 R-pp mawar walnut : mawar : kacang : tunggal 3 rrP- kacang = 9 : 3 : 3 : 1 1 rrpp tunggal Gambar 2.13. Diagram persilangan interaksi gen nonalelik Teori Peluang

Percobaan-percobaan persilangan secara teori akan menghasilkan keturunan dengan nisbah tertentu. Nisbah teoretis ini pada hakekatnya merupakan peluang diperolehnya suatu hasil, baik berupa fenotipe maupun genotipe. Sebagai contoh, persilangan monohibrid antara sesama individu Aa akan memberikan nisbah fenotipe A- : aa = 3 : 1 dan nisbah genotipe AA : Aa : aa = 1 : 2 : 1 pada generasi F2. Dalam hal ini dapat dikatakan bahwa peluang diperolehnya fenotipe A- dari persilangan tersebut adalah 3/4, sedangkan peluang munculnya fenotipe aa adalah 1/4. Begitu juga, untuk genotipe, peluang munculnya AA, Aa, dan aa masing-masing adalah 1/4, 2/4 (=1/2), dan 1/4. Peluang munculnya suatu kejadian dapat didefinisikan sebagai nisbah munculnya kejadian tersebut terhadap seluruh kejadian. Nilai peluang berkisar dari 0 (0%) hingga 1 (100%). Kejadian yang tidak pernah muncul sama sekali dikatakan memiliki peluang = 0, sedangkan kejadian yang selalu muncul dikatakan memiliki peluang = 1.

Dua kejadian independen untuk muncul bersama-sama akan memiliki peluang yang besarnya sama dengan hasil kali masing-masing peluang kejadian. Sebagai contoh, kejadian I dan II yang independen masing-masing memiliki peluang = 1/2. Peluang bagi kejadian I dan II untuk muncul bersama-sama = 1/2 x 1/2 = 1/4. Contoh lainnya adalah pada pelemparan dua mata uang logam sekaligus. Jika peluang untuk mendapatkan salah satu sisi mata uang = 1/2, maka peluang untuk mendapatkan sisi mata uang tersebut pada dua mata uang logam yang dilempar sekaligus = 1/2 x 1/2 = 1/4. Apabila ada dua kejadian, misalnya A dan B yang masing-masing memiliki peluang kemunculan sebesar p dan q, maka sebaran peluang kemunculan kedua kejadian tersebut adalah (p + q)n. Dalam hal ini n menunjukkan banyaknya ulangan yang dilakukan untuk memunculkan kejadian tersebut. Untuk jelasnya bisa dilihat contoh soal berikut ini.

Berapa peluang untuk memperoleh tiga sisi bergambar burung garuda dan dua sisi tulisan pada uang logam Rp 100,00 apabila lima mata uang logam tersebut dilemparkan bersama-sama secara independen ? Jawab : Peluang memperoleh sisi gambar = p = 1/2, sedangkan peluang memperoleh sisi tulisan = q = 1/2. Sebaran peluang memperoleh kedua sisi tersebut = (p + q)5 = p5 + 5 p4q + 10 p3q2 + 10 p2q3 + 5 pq4 + q5. Dengan demikian, peluang memperoleh tiga sisi gambar dan dua sisi tulisan = 10 p3q2 = 10 (1/2)3(1/2)2 = 10/32. Contoh lain penghitungan peluang misalnya pada sepasang suami-istri yang masing-masing pembawa (karier) sifat albino. Gen penyebab albino adalah gen resesif a. Jika mereka ingin memiliki empat orang anak yang semuanya normal, maka peluang terpenuhinya keinginan tersebut adalah 81/256. Hal ini dapat dijelaskan sebagai berikut. Aa x Aa suami istri ê 3 A- (normal) 1 aa (albino) Peluang munculnya anak normal = 3/4 (misalnya = p) Peluang munculnya anak albino = 1/4 (misalnya = q) Karena ingin diperoleh empat anak, maka sebaran peluangnya = (p + q)4 = p4 + 4p3q + 6p2q2 + 4pq3 + q4 Peluang mendapatkan empat anak normal = p4 = (3/4)4 = 81/256 Uji X 2 (Chi-square test)

Pada kenyataannya nisbah teoretis yang merupakan peluang diperolehnya suatu hasil percobaan persilangan tidak selalu terpenuhi. Penyimpangan (deviasi) yang terjadi bukan sekedar modifikasi terhadap nisbah Mendel seperti yang telah diuraikan di atas, melainkan sesuatu yang adakalanya tidak dapat diterangkan secara teori. Agar lebih jelas, berikut ini akan diberikan sebuah contoh.

Suatu persilangan antara sesama individu dihibrid (AaBb) menghasilkan keturunan yang terdiri atas empat macam fenotipe, yaitu A-B-, A-bb, aaB-, dan aabb masing-masing sebanyak 315, 108, 101, dan 32. Untuk menentukan bahwa hasil persilangan ini masih memenuhi nisbah teoretis ( 9 : 3 : 3 : 1 ) atau menyimpang dari nisbah tersebut perlu dilakukan suatu pengujian secara statistika. Uji yang lazim digunakan adalah uji X 2 (Chi-square test) atau ada yang menamakannya uji kecocokan (goodness of fit). Untuk melakukan uji X 2 terhadap hasil percobaan seperti pada contoh tersebut di atas, terlebih dahulu dibuat tabel sebagai berikut. Tabel 2.1. Contoh pengujian hasil persilangan dihibrid Kelas fenotipe

d2/E

O

E

d = [O-E]

(hasil percobaan)

(hasil yang diharapkan)

A-B-

315

9/16 x 556 = 312,75

2,25

0,016

A-bb

108

3/16 x 556 = 104,25

3,75

0,135

AaB-

101

3/16 x 556 = 104,25

3,25

0,101

Aabb

32

1/16 x 556 = 34,75

2,75

0,218

Jumlah

556

556

X 2h 0,470



=

Pada tabel tersebut di atas dapat dilihat bahwa hsil percobaan dimasukkan ke dalam kolom O sesuai dengan kelas fenotipenya masing-masing. Untuk memperoleh nilai E (hasil yang diharapkan), dilakukan perhitungan menurut proporsi tiap kelas fenotipe. Selanjutnya nilai d (deviasi) adalah selisih antara O dan E. Pada kolom paling kanan nilai d dikuadratkan dan dibagi dengan nilai E masing-masing, untuk kemudian dijumlahkan hingga menghasilkan nilai X 2h atau X 2 2 2 2 2 2 2 hitung. Nilai X h inilah yang nantinya akan dibandingkan dengan nilai X yang terdapat dalam tabel X (disebut nilai X tabel ) yang disingkat menjadi X t. Apabila X h lebih kecil daripada X 2t dengan peluang tertentu (biasanya digunakan nilai 0,05), maka dikatakan bahwa hasil persilangan yang diuji masih memenuhi nisbah Mendel. Sebaliknya, apabila X 2h lebih besar daripada X 2t, maka dikatakan bahwa hasil persilangan yang diuji tidak memenuhi nisbah Mendel pada nilai peluang tertentu (biasanya 0,05). Adapun nilai X 2t yang akan digunakan sebagai pembanding bagi nilai X 2h dicari dengan cara sebagai berikut. Kita tentukan terlebih dahulu nilai derajad bebas (DB), yang merupakan banyaknya kelas fenotipe dikurangi satu. Jadi, pada contoh di atas nilai DB nya adalah 4 – 1 = 3. Selanjutnya, besarnya nilai DB ini akan menentukan baris yang harus dilihat pada tabel X 2. Setelah barisnya ditentukan, untuk mendapatkan nilai X 2t pembanding dilihat kolom peluang 0,05. Dengan demikian, nilai X 2t pada contoh tersebut adalah 7,815. Oleh karena nilai X 2h (0,470) lebih kecil daripada nilai X 2t (7,815), maka dikatakan bahwa hasil persilangan tersebut masih memenuhi nisbah Mendel. Tabel 2.2. Tabel X 2 Derajad Bebas

Peluang 0,95

0,80

0,50

0,20

0,05

0,01

0,005

1

0,004

0,064

0,455

1,642

3,841

6,635

7,879

2

0,103

0,446

1,386

3,219

5,991

9,210

10,597

3

0,352

1,005

2,366

4,642

7,815

11,345

12,838

4

0,711

1,649

3,357

5,989

9,488

13,277

14,860

5

1,145

2,343

4,351

7,289

11,070

15,086

16,750

6

1,635

3,070

5,348

8,558

12,592

16,812

18,548

7

2,167

3,822

6,346

9,803

14,067

18,475

20,278

8

2,733

4,594

7,344

11,030

15,507

20,090

21,955

9

3,325

5,380

8,343

12,242

16,919

21,666

23,589

10

3,940

6,179

9,342

13,442

18,307

23,209

25,188

15

7,261

10,307

14,339

19,311

24,996

30,578

32,801

20

10,851

14,578

19,337

25,038

31,410

37,566

39,997

25

14,611

18,940

24,337

30,675

37,652

44,314

46,928

30

18,493

23,364

29,336

36,250

43,773

50,892

53,672

Alel Ganda Di muka telah disinggung bahwa alel merupakan bentuk alternatif suatu gen yang terdapat pada lokus (tempat) tertentu. Individu dengan genotipe AA dikatakan mempunyai alel A, sedang individu aa mempunyai alel a. Demikian pula individu Aa memiliki dua macam alel, yaitu A dan a. Jadi, lokus A dapat ditempati oleh sepasang (dua buah) alel, yaitu AA, Aa atau aa, bergantung kepada genotipe individu yang bersangkutan.

Namun, kenyataan yang sebenarnya lebih umum dijumpai adalah bahwa pada suatu lokus tertentu dimungkinkan munculnya lebih dari hanya dua macam alel, sehingga lokus tersebut dikatakan memiliki sederetan alel. Fenomena semacam ini disebut sebagai alel ganda (multiple alleles). Meskipun demikian, pada individu diploid, yaitu individu yang tiap kromosomnya terdiri atas sepasang kromosom homolog, betapa pun banyaknya alel yang ada pada suatu lokus, yang muncul hanyalah sepasang (dua buah). Katakanlah pada lokus X terdapat alel X 1, X 2, X 3, X 4, X 5. Maka, genotipe individu diploid yang mungkin akan muncul antara lain X 1X 1, X 1X 2, X 1X 3, X 2X 2 dan seterusnya. Secara matematika hubungan antara banyaknya anggota alel ganda dan banyaknya macam genotipe individu diploid dapat diformulasikan sebagai berikut.



atau

n = banyaknya anggota alel ganda Beberapa Contoh Alel Ganda Alel ganda pada lalat Drosophila

Lokus w pada Drosophila melanogaster mempunyai sederetan alel dengan perbedaan tingkat aktivitas dalam produksi pigmen mata yang dapat diukur menggunakan spektrofotometer. Tabel 2.3 memperlihatkan konsentrasi relatif pigmen mata yang dihasilkan oleh berbagai macam genotipe homozigot pada lokus w. Tabel 2.3. Konsentrasi relatif pigmen mata pada berbagai genotipe D. melanogaster Genotipe

Konsentrasi relatif pigmen mata terhadap pigmen total

Genotipe

Konsentrasi relatif pigmen mata terhadap pigmen total

ww

0,0044

w satw sat

0,1404

w aw a

0,0197

w colw col

0,1636

w ew e

0,0324

w +sw +s

0,6859

w chw ch

0,0410

w +cw +c

0,9895

w cow co

0,0798

w +G w +G

1,2548

Alel ganda pada tanaman

Contoh umum alel ganda pada tanaman ialah alel s, yang berperan dalam mempengaruhi sterilitas. Ada dua macam sterilitas yang dapat disebabkan oleh alel s, yaitu sterilitas sendiri (self sterility) dan sterilitas silang (cross sterility). Mekanisme terjadinya sterilitas oleh alel s pada garis besarnya berupa kegagalan pembentukan saluran serbuk sari (pollen tube) akibat adanya semacam reaksi antigen – antibodi antara saluran tersebut dan dinding pistil.

s1 s2 s1s2 s2s3 s1s2 s1s2 s2s3 Gambar 2.14 Diagram sterilitas s = fertil = steril Alel ganda pada kelinci

Pada kelinci terdapat alel ganda yang mengatur warna bulu. Alel ganda ini mempunyai empat anggota, yaitu c+, cch, ch, dan c, masing-masing untuk tipe liar, cincila, himalayan, dan albino. Tipe liar, atau sering disebut juga agouti, ditandai oleh pigmentasi penuh; cincila ditandai oleh warna bulu kelabu keperak-perakan; himalayan berwarna putih dengan ujung hitam, terutama pada anggota badan. Urutan dominansi keempat alel tersebut adalah c+ > cch > ch > c dengan sifat dominansi penuh. Sebagai contoh, genotipe heterozigot cchc, akan mempunyai bulu tipe cincila. Golongan darah sistem ABO pada manusia Pada tahun 1900 K. Landsteiner menemukan lokus ABO pada manusia yang terdiri atas tiga buah alel, yaitu IA , IB, dan I0. Dalam keadaan heterozigot IA dan IB bersifat kodominan, sedang I0 merupakan alel resesif (lihat juga bagian kodominansi pada bab ini). Genotipe dan fenotipe individu pada sistem ABO dapat dilihat pada tabel 2.4. Tabel 2.4. Genotipe dan fenotipe individu pada sistem ABO Genotipe

Fenotipe

IA IA atau IA I0

A

IBIB atau IBI0

B

IA IB

AB

I0I0

O

Lokus ABO mengatur tipe glikolipid pada permukaan eritrosit dengan cara memberikan spesifikasi jenis enzim yang mengatalisis pembentukan polisakarida di dalam eritrosit tersebut. Glikolipid yang dihasilkan akan menjadi penentu karakteristika reaksi antigenik tehadap antibodi yang terdapat di dalam serum darah. Antibodi adalah zat penangkal terhadap berbagai zat asing (antigen) yang masuk ke dalam tubuh.

Dalam tubuh seseorang tidak mungkin terjadi reaksi antara antigen dan antibodi yang dimilikinya sendiri. Namun, pada transfusi darah kemungkinan terjadinya reaksi antigen-antibodi yang mengakibatkan terjadinya aglutinasi (penggumpalan) eritrosit tersebut sangat perlu untuk diperhatikan agar dapat dihindari. Tabel 2.5 memperlihatkan kompatibilitas golongan darah sistem ABO pada transfusi darah. Tabel 2.5. Kompatibilitas golongan darah sistem ABO pada transfusi darah. Golongan darah

Antigen dalam eritrosit

Antibodi dalam serum

Eritrosit yang digumpalkan

Golongan darah donor

A

A

anti B

B dan AB

A dan O

B

B

anti A

A dan AB

B dan O

AB

A dan B

–

–

A, B, AB, dan O

O

–

anti A dan anti B

A, B, dan AB

O

Selain tipe ABO, K. Landsteiner, bersama-sama dengan P.Levine, pada tahun 1927 berhasil mengklasifikasi golongan darah manusia dengan sistem MN. Sama halnya dengan sistem ABO, pengelompokan pada sistem MN ini dilakukan berdasarkan atas reaksi antigen – antibodi seperti dapat dilhat pada tabel 2.6. Namun, kontrol gen pada golongan darah sistem MN tidak berupa alel ganda, tetapi dalam hal ini hanya ada sepasang alel, yaitu IM dan IN , yang bersifat kodominan. Dengan demikian, terdapat tiga macam fenotipe yang dimunculkan oleh tiga macam genotipe, masing-masing golongan darah M (IMIM), golongan darah MN (IMIN ), dan golongan darah N (IN IN ). Tabel 2.6. Golongan darah sistem MN Genotipe

Fenotipe

Anti M

Anti N

IMIM

M

+

–

IMIN

MN

+

+

IN IN

N

–

+

Sebenarnya masih banyak lagi sistem golongan darah pada manusia. Saat ini telah diketahui lebih dari 30 loki mengatur sistem golongan darah, dalam arti bahwa tiap lokus mempunyai alel yang menentukan jenis antigen yang ada pada permukaan eritrosit. Namun, di antara sekian banyak yang dikenal tersebut, sistem ABO dan MN merupakan dua dari tiga sistem golongan darah pada manusia yang paling penting. Satu sistem lainnya adalah sistem Rh (resus).

Sistem Rh pertama kali ditemukan oleh K. Landsteiner, bersama dengan A.S. Wiener, pada tahun 1940. Mereka menemukan antibodi dari kelinci yang diimunisasi dengan darah seekor kera (Macaca rhesus). Antibodi yang dihasilkan oleh kelinci tersebut ternyata tidak hanya menggumpalkan eritrosit kera donor, tetapi juga eritrosit sebagian besar orang kulit putih di New York. Individu yang memperlihatkan reaksi antigen-antibodi ini disebut Rh positif (Rh+), sedang yang tidak disebut Rh negatif (Rh–).

Pada mulanya kontrol genetik sistem Rh diduga sangat sederhana, yaitu R untuk Rh+ dan r untuk Rh–. Namun, dari temuan berbagai antibodi yang baru, berkembang hipotesis bahwa faktor Rh dikendalikan oleh alel ganda. Hal ini dikemukakan oleh Wiener. Sementara itu, R.R. Race dan R.A. Fiescher mengajukan hipotesis bahwa kontrol genetik untuk sistem Rh adalah poligen (lihat juga BabXIV).

Menurut hipotesis poligen, ada tiga loki yang mengatur sistem Rh. Oleh karena masing-masing lokus mempunyai sepasang alel, maka ada enam alel yang mengatur sistem Rh, yaitu C, c D, d, E, dan e. Kecuali d, tiap alel ini menentukan adanya antigen tertentu pada eritrosit, yang diberi nama sesuai dengan alel yang mengaturnya. Jadi, ada antigen C, c, D, E, dan e. Dari lokus C dapat diperoleh tiga macam fenotipe, yaitu CC (menghasilkan antigen C), Cc (menghasilkan antigen C dan c), serta cc (menghasilkan antigen c). Begitu juga dari lokus E akan diperoleh tiga macam fenotipe, yaitu EE, Ee, dan ee. Akan tetapi, dari lokus D hanya dimungkinkan adanya dua macam fenotipe, yaitu D- (menghasilkan antigen D) dan dd (tidak menghasilkan antigen D). Fenotipe D- dan dd inilah yang masing-masing menentukan suatu individu akan dikatakan sebagai Rh+ dan Rh–. Secara keseluruhan kombinasi alel pada ketiga loki tersebut dapat memberikan 18 macam fenotipe (sembilan Rh+ dan sembilan Rh–).

Bertemunya antibodi Rh (anti D) yang dimiliki oleh seorang wanita dengan janin yang sedang dikandungnya dapat mengakibatkan suatu gangguan darah yang serius pada janin tersebut. Hal ini dimungkinkan terjadi karena antibodi Rh (anti D) pada ibu tadi dapat bergerak melintasi plasenta dan menyerang eritrosit janin. Berbeda dengan antibodi anti A atau anti B, yang biasanya sulit untuk menembus halangan plasenta, antibodi Rh mudah melakukannya karena ukuran molekulnya yang relatif kecil.

Penyakit darah karena faktor Rh terjadi apabila seorang wanita Rh– (dd) menikah dengan pria Rh+ (DD) sehingga genotipe anaknya adalah Dd. Pada masa kehamilan sering kali terjadi percampuran darah antara ibu dan anaknya, sehingga dalam perkawinan semacam itu ibu yang Rh– akan memperoleh imunisasi dari anaknya yang Rh+. Apabila wanita tersebut mengandung janin Dd secara berturut-turut, maka ia akan menghasilkan antibodi anti D. Biasanya tidak akan terjadi efek yang merugikan terhadap anak yang pertama akibat reaksi penolakan tersebut. Akan tetapi, anak yang lahir berikutnya dapat mengalami gejala penyakit yang disebut eritroblastosis fetalis. Pada tingkatan berat penyakit ini dapat mengakibatkan kematian.

Dengan adanya peluang reaksi antigen – antibodi dalam golongan darah manusia, maka dilihat dari kompatibiltas golongan darah antara suami dan istri dapat dibedakan dua macam perkawinan, masing-masing 1. Perkawinan yang kompatibel, yaitu perkawinan yang tidak memungkinkan berlangsungnya reaksi antigen-antibodi di antara ibu dan anak yang dihasilkan dari perkawinan tersebut. 2. Perkawinan yang inkompatibel, perkawinan yang memungkinkan berlangsungnya reaksi antigen-antibodi di antara ibu dan anak yang dihasilkan dari perkawinan tersebut. http://sikkahoder.blogspot.com/

NUTRITION MANAGEMENT IN THE ICU 19 Tuesday JUN 2012 POSTED BY SIKKABOLA IN U NCATEGORIZED

» LEAVE A COMMENT Nutrition Management in the ICU Nutrition support plays an important role in the management of nutritional deficiencies in properly selected critically ill patients. A full nutritional assessment allows the calculation of appropriate feeding goals. The route of feeding, enteral or parenteral, is determined by the presence or absence of a functioning intestine and hemodynamic status of the patient. The specific roles of carbohydrates, fats, and protein need to be considered in order to prevent overfeeding and other complications. The efficacy of certain disease-specific enteral formulas has been demonstrated in clinical trials, however, careful cost-benefit analyses are required. (CHEST 1999; 115:145S-148S) Malnutrition is an alteration of body composition in which deficiencies of macronutrients and micronutrients result in reduced body cell mass, organ dysfunction, and abnormal serum chemistry values. Nutrition support plays a vital role in the prevention and treatment of nutritional deficiencies in appropriately selected, at-risk, critically ill patients in the ICU.[1] Patients most likely to benefit from nutritional support are those with baseline malnutrition in whom a protracted period of starvation would otherwise occur. In well-nourished persons with short ([is less than] 1 week) anticipated duration of nil per os status, it is very difficult to demonstrate improvement in outcome with nutrition support. Assessment of malnutrition in critically ill patients begins with obtaining any history of recent, involuntary weight loss (exceeding 5% within i month or 10% over 6 months), although fluid overload usually prevents the accurate determination of dry weight in the ICU[2] Physical examination should focus on signs of protein-calorie deficiency (such as temporal wasting), signs of specific micronutrient deficiency (such as anemia, glossitis, or rash), hydration state, and edema. Dry weight and height are used to calculate the ideal body weight, the percentage of ideal body weight, and the body mass index (BMI). Ideal weight can be calculated as follows: Men = 106 lb for 5 feet in height plus 6 lb for each additional inch. Women = 100 lb for 5 feet in height plus 5 lb for each additional inch. If an individual’s frame is small, the estimated ideal body weight may be reduced by 10%; conversely, for a large frame, 10% may be added. BMI is defined as the weight in kilograms divided by the square of the height in meters. Normal BMI ranges from 19 to 25. Survival at a BMI below 14 is very unusual. Anthropometric data (skinfold thickness and arm muscle circumference), as well as creatinine height index (the urinary ereatinine level according to height), while useful in ambulatory patients, are significantly less accurate measures of malnutrition in the critically ill patient, particularly in those who have fluid overload or renal dysfunction) Albumin is the most common laboratory measurement of visceral protein status. Contrary to popular thinking, hypoalbuminemia is rarely present in eases of isolated calorie malnutrition.[4] Hypoalbuminemia is more commonly a marker of the systemic inflammatory response and, as such, has prognostic importance. It has been associated with increased morbidity and mortality among hospitalized patients.[5] The daily hepatic synthesis rate for albumin is 120 to 170 mg/kg of body weight.[6] Albumin is distributed between the intravaseular and extravaseular spaces. During injury, the liver increases production of acute-phase proteins and reduces albumin synthesis. The decrease in albumin coupled with extravasation and enhanced catabolism (both mediated by cytokines) culminates in hypoalbuminemia. Therefore, serum albumin concentration is a poor index of nutritional status but rather serves as a marker of injury and metabolic stress during injury response.[7] The goals of nutrition support in ICU patients as summarized by a consensus statement from the American College of Chest Physicians are as follows[8]: 1. 2. 3. 4. 5.

To provide nutrition support consistent with the patient’s medical condition and the available route of nutrient administration. To prevent and treat macronutrient and micronutrient deficiencies. To provide doses of nutrients compatible with the existing metabolism. To avoid complications related to the technique of dietary delivery. To improve patient outcomes such as those affecting resource utilization, medical morbidities and mortalities, and subsequent patient performance.

TOTAL PARENTERAL NUTRITION IN ICU PATIENTS In general, the enteral route is preferred over the parenteral route, as the former is more physiologic, is less likely to be associated with biliary stasis and hyperglycemia, and is significantly less expensive.[9] Many studies have purported to show that total parenteral nutrition (TPN) is associated with higher infection rates than is enteral feeding, although this has not been confirmed when equivalent calories have been administered by each route and when overfeeding with TPN is avoided.[10] Contraindications to enteral feeding include diffuse peritonitis, intestinal obstruction, intractable vomiting, paralyticileus, and severe diarrhea. Hypotension with hemodynamic instability is associated with reduced intestinal blood flow, and low tolerance to enteral feeding is the rule. TPN plays an important role in patients in whom the gut cannot be used. Administration of 25 kcal/kg of usual body weight is adequate for most patients with normal BMI.[8] In most patients this goal approximates the one calculated from the Harris Benedict equation. With BMI [is less than] 19, overfeeding may result in a refeeding syndrome characterized by electrolyte abnormalities (hypophosphatemia, hypokalemia, and hypomagnesemia), volume overload, and congestive heart failure.[11] Refeeding syndrome is less likely if TPN is introduced gradually. Start with no more than 100 to 150 g dextrose and low concentrations of sodium chloride, and implement stringent monitoring of electrolytes (daily for the first 2 to S days) and blood sugars (every 6 h until persistently euglycemic with dextrose at goal). The amount of [CO.sub.2] produced when fuel is burned may be clinically important in patients for whom ventilator weaning is problematic. Indirect calorimetric techniques are used to determine the respiratory quotient [RQ] (the ratio of [CO.sub.2] produced to [O.sub.2] consumed), as well as the resting energy expenditure.[12] Overfeeding carbohydrates results in an RQ close to 1.0, whereas consumption of fuels that are predominantly fat-based yields RQs closer to 0.7 (mixed fuels, 0.8 to 0.9)[13] Composition of the TPN can be altered to prevent overfeeding in general, and overfeeding carbohydrates in particular, thus, calorimetry may be an important tool in certain patients. The protein (amino acid) goal in TPN ranges from 1.2 to 1.5 g/kg/d and should be adjusted with periodic monitoring to promote nitrogen retention and to support protein synthesis,s However, in critically ill persons, it is usually impossible to effect a positive nitrogen balance, as the cytokine and catabolic hormone cascade prevent anabolism. The administration of protein in higher quantities is unlikely to promote lean mass accrual. Azotemia can be aggravated by a high protein load, and thus, BUN values [is less than] 100 mg/dL might be an indication to decrease nitrogen intake, although this is not well validated in the acute illness setting. A more usual issue in feeding the patient with acute renal failure is that volume restrictions limit the quantity of feeding. In persons with chronic renal insufficiency, 0.8 g/kg/d of protein is sufficient. Another possible indication for limiting protein consumption in TPN occurs in persons in whom hepatic encephalopathy is a major clinical problem. Reducing the amino acid load or using a high quantity of branched-chain amino acids (BCAAs) have been shown to improve mental status.[14] The lipid component of TPN consists of omega-6-polynnsaturated fatty acids that may be administered separately from the dextrose/protein or as part of a three-in-one solution. Theoretical concerns with overfeeding of lipids include injury to the reticuloendothelial system, which might lead to immunosuppression and can negate the beneficial effect of nutrition support.[15] However, limiting fat calories to 30% of total calories is unlikely to lead to this complication, especially when the fat is infused slowly as with the three-in-one solution. Triglyceride levels [is less than] 400 mg/dL are a relative contraindication to adding lipids Carbohydrates should constitute the remainder of the total calories at between 3 and 5 g/kg/d,[8] however, the specific amount should be adjusted appropriately to maintain a blood glucose level [is less than] 220 mg/dL. Many patients require coinfusion of regular insulin (usually as a component of the TPN) with supplemental subcutaneous administration of sliding-scale regular insulin if necessary. Postoperative hyperglycemia (blood glucose level [is greater than] 220 mg/dL) has been shown to increase the risk of nosocomial infection to a degree that nullifies the benefits of nutritional repletion.[16] Severe stress (eg, postoperative patients) is accompanied by rising plasma levels of the counterregulatory hormones glucagon, epinephrine, and cortisol, and thus, postoperative patients are most at risk from TPN-induced hyperglycemia. Fluid restriction is often vital in cardiac, pulmonary, postoperative, and renal patients in the ICU. For such patients, TPN can be restricted to 1 L. Maximally concentrating nutrients allows the provision of 1,000 kcal and 70 g of protein per liter, which is often a substantial percentage of the weight-based feeding goal. Vitamins and trace elements are usually administered as components of the TPN. In addition, a number of medications, such as histamine-2 receptor antagonists and metaclopramide, can be mixed in with the TPN solution. ENTERAL NUTRITION SUPPORT IN ICU PATIENTS Intragastric feeding requires adequate gastric motility and emptying; a residual of [is greater than] 150 mL is a relative contraindication to gastric feeding as the risk of aspiration is high. Nutrition support with TPN or small-bowel feeding is then appropriate. Postpyloric enteral feeding is often effective even in the presence of gastric atony and/or colonic ileus. For effective small-bowel feeding, simultaneous nasogastric decompression may be required. The presence of bowel sounds and the passage of flatus or stool are not necessary to initiate postpyloric enteral feeding. Secretory diarrhea may occur and is not an absolute indication to discontinue enteral feedings unless output exceeds 1,000 mL/d. Output in this range requires an evaluation. Enteral feeding is usually started with an elemental formula with reduced fat content at low rates until tolerance is determined. Rates may be advanced toward the goal every 8 h, as tolerated, as long as the gastric residual is low, and abdominal distension and pain are absent. Multiple vitamins need to be ordered separately. Caloric requirements are calculated as for TPN. The main difference is that many disease-specific enteral formulas exist. http://sikkahoder.blogspot.com/2012/06/penanganan-eklamsia-di-icu-intensive.html DISEASE-SPECIFIC FORMULATIONS Immune-enhancing One recent advance in enteral nutrition has been the use of so-called “immune-enhancing” formulas that include arginine, glutamine, nucleotides, and/or omega-3 fatty acids (fish oil) in septic and catabolic patients. A multicenter prospective randomized clinical trial with administration of such a formula (Impact; Novartis Pharmaceuticals; Basel, Switzerland) for 7 to 10 days showed reduced rates of infection and wound complications and shorter hospital stays for critically ill patients,iv In another multicenter trial, trauma patients receiving such a formula experienced significantly fewer intra-abdominal abscesses and less multiple organ failure.[18] Pulmonary Pulmonary formulas are designed to be high in fat (50%) and low in carbohydrates to reduce [CO.sub.2] production, thereby reducing ventilatory demand. In preclinical studies, a tailored pulmonary formula reduced pulmonary neutrophil accumulation and inflammatory cytokines and improved cardiopulmonary hemodynamics and gas exchange.[19] This disease-specific pulmonary formulation contains eicosapentaenoic acid and [Gamma]-linolenic acid (which modify production of proinflammatory cytokines) and antioxidants (vitamin E, vitamin C, and betacarotene), and is a calorically dense formula, suitable in particular for fluid-restricted patients with ARDS. Hepatic Hepatic enteral formulas contain relative large amounts of the BCAAs valine, leucine, and isoleucine, with low quantities of aromatic amino acids. These products are tailored for patients with hepatic encephalopathy.[20-22] The rationale is that infusion of BCAA corrects the imbalance between aromatic amino acids and BCAAs in plasma and the CNS that might contribute to the mental disturbances that are common. The use of BCAA-enriched formulas for short periods may be beneficial because they improve nitrogen balance and lessen encephalopathy, but their use for longer periods becomes expensive and may limit protein synthesis, resulting in an inadequate nitrogen balance.[23] Renal Specific renal formulas are usually low in protein or contain variable proportions of BCAA. The solutions are usually calorically dense and contain up to 2 kcal/mL. To achieve this density, some formulas may contain significant amounts of fat, the ingestion of which may result in bloating and delayed gastric emptying. Potassium, phosphorus, and magnesium are present in substantially lower amounts than is the case for typical enteral feeds. Renal patients are also at increased risk of certain micronutrient toxicities. However, it is important to feed patients adequately to avoid body cell mass catabolism and malnutrition. For critically ill patients, it is best to use dialysis to clear nitrogen and fluid and to feed them an adequate protein diet than to underfeed protein.[8] NOVEL PHARMACONUTRIENTS ON THE HORIZON Glutamine, BCAA, peptides, growth hormone, arginine, omega-3-polyunsaturated fatty acids (fish oils), and antioxidants (selenium, vitamins C, vitamin E, and beta-carotene) are being evaluated for their individual effects on specific metabolic functions. As with other nontraditional formulations, cost is usually higher, and thus, benefits need to be demonstrated in prospective, randomized, clinical trials before widespread recommendations can be made. http://sikkahoder.blogspot.com/ REFERENCES [1] Klein S, Kinney J, Jeejeebhoy K, et al. Nutrition support in clinical practice: review of published data and recommendations for future research directions: JPEN J Parenter Enteral Nutr 1997; 21:133-156 [2] Blackburn GL, Bistrian BR, Maini BS, et al. Nutritional and metabolic assessment of the hospitalized patient. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1991; 1:11-22 [3] Baker JP, Detsky AS, Wesson DE, et al. Nutritional assessment: a comparison of clinical judgement and objective measurements. N Engl J Med 1982; 306:969-972 [4] Mira M, Stewart PM, Vizzard J, et al. Biochemical abnormalities in anorexia nervosa and bulimia. Ann Clin Biochem 1987; 24(Pt 1):29-35 [5] Reinhardt GF, Mycofski JW, Wilkens DB, et al. Incidence and mortality of hypoalbuminemic patients in hospitalized veterans. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1980; 4:357-359 [6] Gersovitz M, Munro HN, Udall J, et al. Albumin synthesis in young and elderly subjects using a new stable isotope methodology: response to level of protein intake. Metabolism 1980; 29:1075-1086 [7] Doweiko JP, Nompleggi DJ. Role of albuminin human physiology and pathophysiology. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1991; 15:207-211 [8] Cerra FB, Benitez MR, Blackburn GL, et al. Applied nutrition in ICU patients: a consensus statement of the American College of Chest Physicians. Chest 1997; 111:769-778 [9] Muskat PC. The benefits of early enteral nutrition. In: Shikora SA, Blackburn GL, eds. Nutrition support: theory and therapeutics. New York, NY: Chapman and Hall, 1997; 231-241 [10] Reynolds JV, Kanwar S, Welsh FK, et al. Harry M. Vars Research Award: does the route of feeding modify gut barrier function and clinical outcome in patients after major upper gastrointestinal surgery? JPEN J Parenter Enteral Nutr 1997; 21:196-201 [11] Apovian CM, McMahon MM, Bistrian BR. Guidelines for refeeding the marasmic patient. Crit Care Med 1990; 18: 1030 -1033 [12] Jequier E, Felber JP. Indirect calorimetry. Ballieres Clin Endocrinol Metab 1987; 1:911-935 [13] Guenst JM, Nelson LD. Predictors of total parenteral nutrition-induced lipogenesis. Chest 1994; 105:553-559 [14] Fischer JE. Branched chain enriched amino acid solutions in patients with liver failure: an early example of nutritional pharmacology. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1990; 14(suppl):249S-256S [15] Pomposelli JJ, Bistrian BR. Is total parenteral nutrition immunosuppressive? New Horiz 1994; 2:224-229 [16] Pomposelli JJ, Baxter JK, Babineau TJ, et al. Early postoperative glucose control predicts nosocomial infection rate in diabetic patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1998; 22: 77-81 [17] Bower RH, Cerra FB, Bershadsky B, et al. Early enteral administration of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in intensive care unit patients: results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial. Crit Care Med 1995; 23:436-449 [18] Moore FA, Moore EE, Kudsk KA, et al. Clinical benefits of an immune-enhancing diet for early postinjury enteral feeding. J Trauma 1994; 37:607-615 [19] Mancuso P, Whelan J, DeMichele SJ, et al. Effects of eicosapentaenoic and gamma-linolenic acid on lung permeability and alveolar macrophage eicosanoid synthesis in endotoxic rats. Crit Care Med 1997; 25:523-532 [20] Skeie B, Kvetan V, Gil KM, et al. Branch-chain amino acids: their metabolism and clinical utility. Crit Care Med 1990; 18:549-571 [21] Elia M. An international perspective on artificial nutritional support in the community. Lancet 1995; 345:134.5-1349 [22] Elia M. Changing concepts of nutrient requirements in disease: implications for artificial nutritional support. Lancet 1995; 345:1279-1284 [23] Bell SJ, Bistrian BR, Ainsley BM, et al. A chemical score to evaluate the protein quality of commercial parenteral and enteral formulas: emphasis on formulas for patients with liver failure. J Am Diet Assoc 1991; 91:586-589 (*) From the Nutrition Support Service, Department of Surgery, Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School, Boston, MA. Correspondence to: George L. Blackburri, MD, PhD, Nutrition Support Service, Harvard Medical School, One Deaconess RoadWest Campus, Boston, MA 02215; e-mail: gblackbu@caregroup. harvard.edu COPYRIGHT 1999 American College of Chest Physicians COPYRIGHT 2000 Gale Group

CARA PEMAKAIAN ANTIBIOTIK DI ICU 19 Tuesday JUN 2012 POSTED BY SIKKABOLA IN U NCATEGORIZED

» LEAVE A COMMENT

Antibiotics in ICU A guide for the Perplexed

An Approach to Antibiotic Prescription in ICU Our approach is: 1.

Ask how well the patient is! In the gravely ill patient (as opposed to the ‘not-so-seriously ill’), there is little time for delay, and an error in choice of antibiotics may well cost the patient his/her life. Prolonged ventilation and prior antibiotic use (especially of broad-spectrum agents) predispose to resistance.

2.

Know the organism Your benchmark for treatment should be treating a known organism with an appropriate dose of antibiotic to which that organism is likely to respond, based on sensitivity testing. This ideal will often not be met. Sometimes you will obtain an organism and its sensitivity on routine microbiological surveillance and then the patient will show features of infection likely to be due to that organism. More often, you will have to rely on empiric therapy. ( See also: [Am J Med 1991 301 165-72] )

3.

Know the environment Know the patterns of resistance, and the organisms prevalent in your ICU environment. This helps with antibiotic choice.

4.

Identify the site of infection Positive blood cultures are simply not good enough. Identify the site of infection (e.g. respiratory tract, urinary tract, a subdiaphragmatic collection, or whatever) and address any surgically remediable pathology right away. The primary treatment of an abscess, for example, is immediate drainage, not antibiotics.

5.

Don’t overtreat Never treat a “fever” or a “leukocytosis” with antibiotics. Assess the patient as a whole, including their predisposition to infection, and likely sites of infection. Ask whether the patient is sick enough to justify antibiotics, rather than treating laboratory values! If you are going to start ’empiric’ therapy, first obtain microbiological specimens for culture. Document your reasons for starting therapy, and choose as narrow an antibiotic spectrum as you can reasonably ‘get away with’. When you get the results of ID + sensitivity testing, revise your treatment to ‘narrow-down’ the spectrum as far as possible.

6.

Don’t delay If the patient clearly needs treatment, treat. Do NOT wait for sensitivity results – if the patient is ill and needs treatment now, sensitivity results will make a very poor epitaph.

7.

Don’t undertreat Even more important than giving adequate doses of an antimicrobial is not to give an agent that has a substantial likelihood of failure. In a critically ill patient, you won’t get a second chance. If you have antibiotic X and antibiotic Y, and in your unit there is a 35% incidence of resistance to X, but 3% resistance to Y, it’s clear which one you should use, even if Y costs three times as much as X, and is regarded as a reserved agent!

8.

Know how critical illness interacts with the antibiotic The pharmacokinetics of antimicrobials is often substantially altered in the critically ill.

9.

In vitro response is not the same as in vivo There are some agents that appear to be effective in vitro, but will not work in vivo. Always look at sensitivity results in the light of your knowledge of the microbe and the patient (and especially the site of infection!).

10.

Don’t treat for too long We usually give antibiotics for too long. In our opinion there are very few circumstances where very prolonged ‘therapy’ is desirable, although many current recommendations for treatment of nosocomial pneumonia suggest treatment be continued for two weeks, or even more. Without good evidence either way, we think this is often far too long. If the patient has responded dramatically, is clinically much improved, and leukocytosis and fever has subsided for 24 to 48 hours, we think that cessation of antibiotic therapy is a good idea. There are notable exceptions to this guideline – infective endocarditis and deep-seated Staphylococcus aureus infections, for example, must be treated for prolonged periods (at least 4 weeks with deep-seated Staph. infection).

11.

Establish treatment guidelines Each unit should have antibiotic guidelines (‘for the obedience of fools and the guidance of wise men’)!

12.

Discuss your treatment with experts Most microbiologists are very keen to advise you. Listen to them – they usually know their subject far better than clinicians. (The Infectious Diseases Society of America also recommends computer-based monitoring with feedback, combined with the use of benchmarking data to tell you if you’re being silly (or good) in your antibiotic prescribing).

If you disagree with the above, and have constructive comments about how we can improve this approach, email us! Please note that the information and ideas contained in this document should not be used to guide clinical decision-making. If you are unsure about what agent to use in clinical patient management, consult a human expert, not our web-page! We will not be held responsible for any consequences of your clinical management decisions.

Quick Tables of Organisms, Sites and Treatment The following tables are not meant to be definitive, and should be read in conjunction with the above guidelines. Organisms and their (tentative) treatment (In the table ‘Quinolone’ always means a fluoroquinolone) Organism

Rx if ‘Naive’

Alternative

Avoid

Rx if ‘v. Resistant’

Acinetobacter spp.

Quinolone OR cefepime OR imipenem (? + aminoglycoside)

Bacteroides fragilis

Metronidazole

Enterobacter

carbapenem OR cefepime OR (?) high dose ß-lactam+inhibitor

1st, 2nd, 3rd gen cephalosporins

Enterococcus faecalis

Vancomycin + aminoglycoside

quinolones, cephalosporins, ampicillin!

Enterococcus faecium

Ampicillin + aminoglycoside

–

Vancomycin + aminoglycoside (unless VRE)

quinolones, cephalosporins, E. faecium is resistant to carbapenems

Escherichia coli

Quinolone

Co-trimoxazole

ßlactam+inhibitor OR carbapenem OR cefepime

Ampicillin, 3rd gen cephalosporins

Klebsiella spp.

Cefotaxime

Quinolone OR ? Cefuroxime + aminoglycoside

ßlactam+inhibitor OR carbapenem OR cefepime



Alternative

Rx if ‘v. Resistant’

Organism



ß-lactam+inhibitor eg. amoxycillin + clavulanate

Rx if ‘Naive’

(uncommon)

all cephalosporins, penicillin, aminoglycosides

Avoid

Proteus mirabilis

Quinolone OR cotrimoxazole

? ampicillin (resistance now common)

3gen Cephalosporin + aminoglycoside OR piperacillin + tazobactam



Proteus (other)

Quinolone

? 3rd gen. cephalosporin

3gen Cephalosporin + aminoglycoside OR piperacillin + tazobactam



Pseudomonas aeruginosa

Antipseudomonal penicillin (piperacillin, mezlocillin, azlocillin, ticarcillin) ? + aminoglycoside

Antipseudomonal cephalosporin (eg. ceftazidime) ? + aminoglycoside

Quinolone OR cefepime OR imipenem (? + aminoglycoside)

NB. if piperacillin resistant, adding a ß-lactamase inhibitor won’t help!

Staphylococcus aureus

Cloxacillin

First-generation cephalosporin (eg cefazolin)

Vancomycin

quinolones, penicillin, 3rd gen cephalosporins, MRSA are resistant to imipenem

Staphylococci – coagulase negative (CNS, S. epidermidis)

vancomycin (if pathogenic) (rarely, the organism is sensitive to cloxacillin, 1st gen. cephalosporins. Do NOT bank on this!)



Streptococcus pneumoniae

Penicillin (2MU 4 hourly)

Cefotaxime (OR ceftriaxone OR vancomycin)

most quinolones

Rx if ‘v. Resistant’

Avoid

Organism

Macrolides

Rx if ‘Naive’

Alternative

Sites of ICU-related infection and likely organisms Note

Site/Type

Likely organisms

A reasonable regimen

Alternatively..

Pneumonia – severe, communityacquired

Strep. pneumoniae, OR Mycoplasma, OR Chlamydia! OR Haemophilus, OR Legionella, OR Klebsiella(SA!)

Cefuroxime (will not cover ‘atypicals’, for which added erythromycin is an option recommended by ATS, IDSA, CCAPCG, etc.)

newer macrolide, especially if young, or suspect so-called “atypical” organisms.

Pneumonia – nosocomial

nosocomial Gves (Pseudomonas, Klebsiella, Acinetobacter) OR S. aureus

Depending on local flora, consider short course quinolone; or cefepime, even (?) carbapenem. Is it Staph aureus? Is Pseudomonas likely? Reassess if no response in 48 – 72 hours. USE narrower spectrum once organism identified!!

Diagnosis of ventilatorassociated pneumonia is controversial and difficult!

Urinary tract

E. coli, Proteus

Quinolone

(What is local resistance pattern?)

Colonisation is NOT infection!

Site/Type

Likely organisms

A reasonable regimen

Alternatively..

Note

“Intraabdominal” (sepsis)

Polymicrobial: Anaerobes esp. B. fragilis; + E. coli (+ Enterococci).

Amoxycillin + ß-lactamase inhibitor (clavulanate), ? + aminoglycoside

Piperacillin + tazobactam, OR carbapenem monotherapy (?!) OR Metronidazole + 3rd generation cephalosporin (?)

Consider adding vancomycin for Enterococci. DRAIN THE PUS!

Meningitis

S. pneumoniae, OR N. meningitidis

Cefotaxime

Ceftriaxone

(If immunocompromised, there is a long list of other possible organisms)!

Intravascular ‘catheter’ / Blood-borne

Coagulase negative staphylococci (CNS) OR S. aureus, OR Enterococci OR E. coli OR Klebsiella.

Vancomycin (if CNS, S. aureus or aggressive Enterococci suspected)

Cloxacillin for sensitive S. aureus, ..

Change or remove all the IVs! Is Candida a possibility?

Rx according to local sensitivity pattern of G-ves; + vancomycin if MRSA common, otherwise + cloxacillin in good doses.



Surgical wound

and/or G-ve Rx (if suspect Klebsiella or E. coli: even piperacillin + tazobactam, or a carbapenem?!)

Polymicrobial: nosocomial G-ves (E. coli, ..) + Staphylococci.

Site/Type



Likely organisms

A reasonable regimen

Alternatively..

Note



Rationale Looking at antibiotic therapy in ICU from the point of view of a perplexed physician, there seem to be two broad schools of opinion among the “experts” in the field. We will call these the: 1. Boring Old Standard Hypothesis (BOSH), to which I still subscribe; 2. The “Thorough Elimination of Microbes Prevents Trouble” theory (which we will call TEMPT). Needless to say, the terms and abbreviations are entirely my own! We will first explore BOSH, which I see as follows:

B.O.S.H. “We are in the age of bacteria, which started about 3.5 billion years ago, and still shows no signs of ending. Other non-bacterial organisms (which, from the bacterial point of view, are merely nutrient-rich broth in a flimsy package) have two choices: 1. Be eaten now; or 2. Find ways of co-operating with the bacteria, or at least coexisting fairly amicably (Be eaten later). Over the last several billion years, organisms have evolved wonderfully complex ways of talking to bacteria, and modulating their behaviour. Likewise, bacteria have evolved wonderfully complex ways of talking to other organisms, and modulating their behaviour, sometimes terminally. Such signalling is exemplified by the recent insights we have gained about bacterial and host interactions in the human bowel. In other words, wherever there are bacteria, there is a complex ecology. One small component of this ecology is antibiotics. Unfortunately, doctors (and vets & farmers) have seized upon this one small component as if it were the Holy Grail. They have, either for reasons of ‘doing good’ or for profit, used this component enthusiastically and relentlessly, and have consequently modified the ecology. Such modification is not necessarily a good thing, especially as the major modification has been a compensatory increase in the variety and numbers of bacteria that find such antibiotics inoffensive, or even occasionally, tasty!” [Me, 2001] Physicians such as myself, who adhere to the BOSH school of thought, advise caution in administering antibiotics, lest one muddles up the ecology even further, especially in the long term. Details of this approach will be explored later.

T.E.M.P.T I think there is at least one other approach, which although not perhaps widely acknowledged or admitted, is fairly prevalent. This approach seems to me to be to “nail the bugs before they do harm”. Here are several examples of the TEMPT approach: The housewife who liberally sprays disinfectants on every flat surface in her house, egged on by innumerable television adverts about the evil germs that are lurking in every corner, waiting to pounce. The General Practitioner, who gives every kid with a sore throat an antibiotic. This has almost become the norm in many developed countries. There are two subspecies of this G.P. The endangered minimus subspecies, who, believing that Strep. throats are a bad thing, and others are probably not a big issue, does a throat swab and gives Penicillin; The “kill all known germs dead” subspecies, who (often following the prompting of the most recent drug rep), gives the most broad-spectrum antibiotic in his armamentarium. The Surgeon, who gives prophylactic antibiotics just before the knife cuts skin (with perhaps one further dose intra-operatively, if the surgery will last longer than the half-life of the antibiotic). Such an approach has been shown to work well, and is fully justified. It is a good thing. The less well informed surgeon, who continues his “prophylactic” antibiotics long after the operation has ended, sometimes even for three or more days. We are not aware of any significant study that justifies this practice, and at present (from our narrow BOSH perspective) regard this as a bad thing. The up-to-date, literature-reading Surgeon who has recently read up on management of acute pancreatitis, and who, in substantial necrotising pancreatitis involving a large part of the pancreas (perhaps 30+%) will give prophylactic antibiotics which penetrate the pancreas well (such as imipenem). We’re not totally convinced about this, but recent literature strongly suggests that this is a good idea. The keen young epidemiologist, who has read meta-analyses on “Selective Decontamination of the Digestive Tract” (SDD) such as that in the BMJ [ British Medical Journal 1998 16 1275-85, D’Amico et al], which asserts that: “This meta-analysis of 15 years of clinical research suggests that antibiotic prophylaxis with a combination of topical and systemic drugs can reduce respiratory tract infections and overall mortality in critically ill patients. This effect is significant and worth while, and it should be considered when practice guidelines are defined”. Whew! Although we disagree with this sweeping conclusion, we will defer comment. It can be seen that the TEMPT approach is heterogeneous. It also fulfills a deep psychological need in the attending doctor, to “do something”. Even die-hard adherents to the BOSH approach (such as myself) have to admit that in some circumstances, the TEMPT approach is entirely correct. In others, we believe that it is totally wrong. The grey areas are the interesting ones.

Infection in ICU There is no doubt that infection is a major association of ICU morbidity and mortality. There is also good evidence that antibiotic resistance is widespread, and an enormous problem. For example, the 1992 EPIC study, which looked at point prevalence of infection and bacterial resistance showed that 45% of 10 038 patients were infected (21% of these infections presumably nosocomial), and that there was widespread resistance of major pathogens to important antibiotics. [EPIC was published in JAMA 1995 274 639-44; For an overview, see Int. Care Med. 2000 26 S3-8, J-L Vincent]. Of even more concern is the emergence of difficult-to-treat (and sometimes, impossible-totreat) pathogens such as vancomycin-resistant Enterococci, and multiresistant strains of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp.

Why is there increasing resistance? It is intuitively obvious that in rapidly changing microbial ecologies, selection pressure is necessary if an antibiotic-resistant bacterium is to achieve prominence. In other words, an antibiotic that ‘decreases the competition’ must be given, and if the bacterium is to remain prominent, an antibiotic must be given repeatedly. This is a necessary criterion for the emergence of resistance to antimicrobials. In order that a bacterium (resistant to an antimicrobial) can attack a particular patient, there are several other obvious requirements: The patient’s defences should be “down”, something that is common in ICU, where patients are often nutritionally compromised, with breaches in their integument; The microbe must gain access to the patient, usually carried on the hands of the attending doctors or nurses; The microbe must establish a “foothold” (pilum-hold?) on the patient, competing with endogenous patient flora; The microbe must invade the patient, and cause disease. Equally clearly, if any one of these steps or predisposing states is removed, a bacterium or fungus will have a torrid time in trying to attack the patient. We therefore have several strategies we can employ in preventing such onslaught. We can: 1. Wash our hands. This simple practice, first espoused by Semmelweiss in the century before last, is still not ahered to, even in ICUs that preach this gospel (Semmelweiss was hounded to death by his colleagues); 2. Ensure adequate patient nutrition. Another major failing of medicine – a substantial proportion of hospital patients (and especially, intensive care patients) are either grossly nutritionally compromised, or “at risk”; 3. Minimise suppression of endogenous patient flora. More of this later; 4. Minimise invasive (and often unnecessary) breaches in the patient’s integument, and where such breaches are absolutely necessary, minimise their duration, and manage them “aseptically” as far as is possible.

An important note in assessing studies At this point we should pause to consider the implications of the above obvious measures. We have already mentioned the enthusiastic meta-analytical admonition to use antibiotics ‘prophylactically’ in ICU (SDD). Let’s look at this in more detail. Any study that purports to be a meaningful evaluation of the use of antibiotics in ICU, but that hasn’t stuck to these “rules” should be regarded with grave suspicion. For example, let’s say we have a high prevalence of infection in ICU X, and we successfully decrease the infection rate by whacking everyone on a new, expensive, “broad spectrum” antibiotic, or combination of antibiotics. We might be tempted to praise this antibiotic as the new wonder drug, and rush around administering it willy-nilly to all of our patients. Not so. For the study will not tell us whether, in say two years time, prevalent microbes will have emerged that have high levels of resistance to our new wonder-drug. (We know from past experience that this will likely be the case). The study will almost certainly not have looked at the effect introduction of the agent has on the ecology of the ICU, the hospital, or even the community. But even more important than these cautions is the possibility that the same results (minus the expense and risk of the antibiotics) may have been achieved by ensuring adequate handwashing, as well as other lesser measures such as limiting the dwell time of intravenous cannulae, and optimising patient nutrition, all with no adverse effect on microbial ecology, and other important beneficial effects! There is another less obvious ‘confounding variable’ when it comes to assessing such studies. Let’s say that in the general wards of a hospital, it is common practice to lash out with antibiotics at the first sign of a temperature, white cell count, or whatever. Let us also (for the sake of argument) assume that such antibiotic therapy is often ‘standardised’ (“homogenous antibiotic prescribing”) and prolonged, suppressing the patient’s normal flora, and encouraging colonisation by resistant organisms. It’s clear that in such circumstances (but not of course in our hospital, he cried!), patients who are admitted to ICU will often be colonised by resistant organisms on admission, and normal host flora will be suppressed, with their ‘receptors’ on the host occupied by harmful pathogens. Such patients will be predisposed to aggressive infection. If we now administer potent antibiotics early on to these patients, we might in the short term see a decrease in infection, leading us to believe that early, aggressive and profligate antibiotic therapy in ICU is the right thing!

Patterns of Resistance in Specific Organisms

Escherichia coli E. coli is a common hospital pathogen. ß-lactamases are now almost the norm! Chromosomal ß-lactamases (also called Type I) are common, but plasmid-mediated ßlactamases (notably ESBLs – extended spectrum beta lactamases) are also widespread. ESBL spread is thought to be related to excessive use of later-generation cephalosporins, now being further promoted by use of quinolones (and co-trimoxazole). The spread of ESBLs is made worse by their common association (on the same plasmid) with multiple other resistance genes. Many laboratories are unreliable in reporting the presence of ESBLS. If E coli is reported as resistant to ceftazidime or the MIC is 2 or more, you should assume the organism has ESBLs, and avoid the use of all cephalosporins, and all penicillins. Associated resistance may be to aminoglycosides and fluoroquinolones! The best test for ESBLs is perhaps to test for synergy between ceftazidime and clavulanic acid (Drusano, 1998). If you’re going to use beta-lactamase inhibitors for organisms with ESBLs, you must give high doses, or the inhibitor will be overwhelmed! Carbapenems are perhaps best as initial therapy if the patient has serious infection with an ESBL-producing organism. Klebsiella The same points made for E. coli carrying ESBLs appy to Klebsiella, another common pathogen that has picked up the ESBL habit! Klebsiella species with ESBL-gene containing plasmids are now common in European ICUs. Plasmids rapidly spread between different species of bacterium, for example moving between Klebsiella, E. coli and Serratia. This spread is made worse by transposons – “jumping genes” that move from site to site, even jumping from plasmids to bacterial chromosomes. (We have only recently realised the importance of integrons, which are discussed below). Proteus Proteus mirabilis may still be sensitive to ampicillin, although in some centres resistance is present in ~50% of isolates, often due to production of penicillinase. ESBLs in P. mirabilis have now become a cause for concern [Int J Antimicrob Agents 2001 Feb;17(2):131-135] Such organisms may respond to high dose piperacillin + tazobactam, or carbapenems, ± amikacin. Inhibitor resistant beta-lactamases may also be found in some clinical isolates of P. mirabilis! Other Proteus species may respond to a 3rd generation cephalosporin + aminoglycoside, or perhaps piperacillin + tazobactam, or a quinolone. Enterobacter Enterobacter cloacae may account for up to one quarter of ventilator-associated pneumonias in some studies, although one must remember that criteria for ventilatorassociated pneumonia vary from centre to centre. Third-generation cephalosporin treatment of Enterobacter infections (especially pneumonia) has been associated with rapid selection of “de-repressed mutants”. These organisms produce vast amounts of beta-lactamase all the time, because (simplistically) they lack the “switch” that normally turns off the ß-lactamase gene when there are no beta-lactams in the environment. (A similar phenomenon has been seen with Serratia and Citrobacter). ‘Epidemic’ spread of the organism may then occur. Treatment of such organisms may be limited to carbapenems, cefepime, or possibly high-dose piperacillin+tazobactam. (Cefepime still works in many, even if chromosomally mediated stably derepressed ‘Amp C’ cephalosporinases are present). Pseudomonas aeruginosa In some ICUs, this is the major pathogen causing ventilator-associated pneumonia! Resistance to multiple antibiotics is common, including piperacillin, ceftazidime, quinolones; and imipenem (due to the D2 porin being dropped). Treat according to the sensitivity profiles from your unit – one usually has to choose between cefepime, a carbapenem, or piperacillin+tazobactam. Combination therapy (+ aminoglycoside) is still controversial. Stenotrophomonas maltophilia This organism is inherently resistant to imipenem. It usually attacks debilitated or immunosuppressed individuals. Treatment is controversial. Co-trimoxazole may be a treatment option, (despite it being only bacteriostatic), or possibly ticarcillin+clavulanate. A superb review is [Clin Microbiol Rev 1998 Jan;11(1):57-80]. The role of clinafloxacin, sparfloxacin, and trovafloxacin is unclear, but chloramphenicol is usually active against S. maltophilia (if you are feeling brave)! Burkholderia cepacia Nosocomial outbreaks have occurred with this resilient microbe. Patients with cystic fibrosis are particularly prone to infection, and those who are infected appear predisposed to death following lung transplantation! It’s worrying that the organism has been used in agriculture as a ‘biopesticide’ to protect crops from fungal infection! Acinetobacter anitratus, baumanni and friends Resistance to quinolones and cephalosporins is prevalent. Other resistance is variable. It is often difficult to decide if the Acinetobacter is merely a coloniser, or causing harm. Treatment should be based on sensitivity profiles of the organisms commonly present in your unit, or the organism itself (if you’ve isolated it). Quinolone resistance seems to be on the increase. Serratia marcescens Where appropriate, this organism may respond to beta lactams, aminoglycosides, or fluoroquinolones. Hejazi and Falkiner have reviewed S. marcescens well [J Med Microbiol 1997 Nov;46(11):903-12]. As with Pseudomonas and Acinetobacter, quinolone resistance is not uncommon. Staphylococcus aureus and MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is now a major pathogen in many ICUs, and in some accounts for over a third of ICU pneumonias! This pathogen is resistant to all beta lactams, as well as quinolones, so glycopeptides are the drug of choice in institutions where such resistance is common. Recently we have seen the emergence of S. aureus with reduced susceptibility to vancomycin (a great worry). Methicillin resistant coagulase-negative staphylococci (CNS) Resistant to beta lactams (and a few to teicoplanin too). CNS are commonly associated with intravascular catheters. Streptococcus pneumoniae (and penicillin-resistant S. pneumoniae) Unfortunately, S. pneumoniae resistant to penicillin are becoming more common. Where they are not prevalent, penicillin G is still the drug of choice; otherwise use cefotaxime. There has been international dissemination of several penicillin-resistant clones of S. pneumoniae (from serotypes 6, 9, 14, 19 and 23). In the USA ‘SENTRY’ study, 1/3 of S. pneumoniae isolates were at least partially resistant to penicillin. Multidrug resistance is on the increase, with significant levels of resistance to ceftriaxone, tetracycline, and (commonly) co-trimoxazole. Enterococci (and VRE) Enterococcal infections are on the increase in ICU, perhaps explained by excessive cephalosporin use, as these bacteria are inherently resistant to cephalosporins, including later cephalosporins such as ceftriaxone. A lot of the patients are very sick, and one is often not sure whether the Enterococcus is actually causing disease, or just a coloniser! E faecalis is commonly resistant to ampicillin, and E faecium resistance to vancomycin is on the increase. A few enterococci are intrinsically resistant to vancomycin, but most of the current ‘VREs’, especially E. faecium, have acquired resistance to glycopeptides. This was probably related to the outrageously silly, extensive use of vancomycin in the USA in the 1980s. If your patient has VRE infection, you have a biiig problem. (Consider high dose ampicillin+sulbactam if the MIC is under 64 µg/ml, with an aminoglycoside if still sensitive to this; otherwise streptogramins which may be difficult to obtain and do NOT work against E. faecalis; or possibly linezolid). Enterobacter cloacae Commonly resistant to all cephalosporins; rarely to imipenem and/or fluoroquinolones. Some recommend combination therapy for E. cloacae. Cefepime is usually still active against this organism. Bacteroides fragilis We have briefly reviewed B. fragilis elsewhere. The organism is interesting because some isolates contain carbapenemases! Cl. difficile This common ICU pathogen can cause diarrhoea or even life-threatening pseudomembranous enterocolitis. Prior antibiotic therapy (often with third-generation cephalosporins, other beta lactams, or clindamycin) is almost invariable. Treatment is metronidazole. (Avoid oral vancomycin because of its potential for promoting vancomycin resistance). Recurrences are common but respond to re-treatment. Other agents There is marked variation between ICUs as regards pathogenic bacteria. For example, in some instututions (with contaminated water) Legionella has turned out to be an important pathogen; in others Haemophilus influenzae is a major cause of pneumonia! Neisseria meningitidis Patients with meningococcal septicaemia often die rapidly despite adequate antibiotic therapy and heroic measures. There is a superb review in Clinical Microbiology Reviews [Clin Microbiol Rev 2000 Jan;13(1):144-66] Decreased senstivity to penicillin has been widely reported, (due to poor PBP-2 binding), so broad-spectrum cephalosporins such as ceftriaxone are now recommended, started as soon as possible. Chloramphenicol resistance has occasionally been reported.

Sites and types of infection

“Blood borne infections” As we said above, it’s always a good idea to look diligently for the site of origin of microbes in the blood. Karam & Heffner have summarised the common causes of blood borne infection, based on CDC and other data. Coagulase negative staphylococci come out tops {how many of these were contaminants?}, followed by Staph. aureus and Enterococci, a surprisingly high percentage are Candidal (5 to 11%), and E. coli and Klebsiella make up some of the remainder. If there is no other source for infection, think about that intravenous catheter you have left in for “just one more day”!

Pneumonia Patients that end up in ICU with community acquired pneumonias may be infected with a variety of organisms, including S. pneumoniae, Haemophilus, Klebsiella, Legionella, and even Mycoplasma, Chlamydia, and so on. ICU- and ventilator-associated pneumonias (VAP) are difficult to diagnose and manage, and are commonly due to multiresistant gramnegative organisms, although recently, resistant gram positives have become prominent. VAP is by far the most important infection in ICU. Think Pseudomonas, Klebsiella, Acinetobacter, and also S. aureus. One possible solution to overuse of antibiotics is short course quinolone therapy, with reassessment at 3 days [Am J Respir Crit Care Med 2000 Aug;162(2 Pt 1):505-11]. There is scant evidence that invasive assessment of VAP alters outcome. See for example [Am J Respir Crit Care Med 2000 Jul;162(1):119-25]. Gram stain of sputum in VAP is of mimimal value. Causative organisms of VAP vary widely from ICU to ICU.

Urinary tract infection While community-acquired UTIs are often due to E. coli, in hospital the usual nosocomial gram negatives are also often responsible.

Intra-abdominal infections Here too, E. coli is important, but a host of other gram negatives may participate, enterococci often add to the problem, and anaerobes are extremely important, especially Bacteroides fragilis. Remember that infections are often polymicrobial.

Surgical wound infection Both staphylococci and gram negatives (often hospital-acquired) are important.

Meningitis In adults the main organisms are Neisseria meningitidis, and Streptococcus pneumoniae. Long-term neurological sequelae are common, if the patient survives. If the person is immune compromised, think Gram -ve bacilli, Listeria monocytogenes, fungal infection, and mycobacteria. It is not uncommon for doctors to mis-diagnose tuberculous meningitis as an acute bacterial meningitis because (a) they haven’t taken a decent history and (b) the initial leukocytosis in the CSF may confuse them. Pseudomonas meningitis is uncommon but difficult to treat, and outcome is often poor. Imipenem should be avoided as it may cause seizures, but meropenem is safe, although an antipseudomonal penicillin (such as ceftazidime) is perhaps preferable, unless resistance is suspected.

Immune compromise We will not here discuss the immune-compromised patient in any detail. Suffice it to say that many ICU patients are subtly or even overtly immune compromised, due to their poor nutritional status. There are others who may be on corticosteroids, and a small subset on potent immunosuppressives, or with underlying disease (such as AIDS) which predisposes to attack by a host of ‘normal pathogens’, as well as numerous fungi (like Pneumocystis and Candida), parasites, and opportunistic bacteria. In neutropaenic sepsis, aggressive and above all urgent management for presumed Gram negative infection will be life-saving.

Topics of Interest What is an integron? Integrons are very important, because they are the main mechanism for dissemination of resistance genes in Gram negative bacteria. Let’s start by describing the structure of an integron. An integron has: A strong promoter site; A gene coding for an enzyme called an integrase (the ‘intl’ gene); A ‘recombination site’ (the fancy abbreviation for this is attI). The basic idea is that the integrase catalyzes insertion or deletion of resistance genes, and these are then vigorously expressed due to the strong promoter site. Resistance genes can spread aggressively between bacteria. These genes that can be clipped out of one integron and inserted into another are called gene cassettes (Something like taking a tape recorder cassette and playing it on somebody else’s tape deck)! The cassettes are inserted at the attI site, which is recognised by the integrase. Up to five (or possibly even more) resistance genes may be contained in a single integron. There are over 60 gene cassettes described, including those that code for ESBLs and carbapenemases. Other cassettes code for resistance to aminoglycosides, trimethoprim, chloramphenicol, and even antiseptic agents such as quaternary ammonium compounds and mercury! Different intl genes have been described. There are at least six, with classes 1, 2 and 3 being considered most important in spread of antibiotic resistance. Integrons have been around for a long time – we just haven’t been really aware of them until recently. (See the review in [Clin Chem Lab Med 2000 Jun;38(6):483-7] ). Most integrons have been reported from gram negatives (especially Enterobacteriaceae). “Super-integrons” have also been described, harbouring hundreds of genes, for example in Vibrio species.

Thoughts about predisposition to development of resistance It makes sense that the larger the population of bacteria, and the longer they are exposed, the more likely they are to develop resistance to a particular antimicrobial. Remembering that the largest natural reservoir of bacteria in man is the bowel, it then comes as no surprise that agents that are extensively excreted into the bowel should promote ready resistance, especially if they persist for long periods of time (eg. rifampicin). Likewise, oral administration of vancomycin, a silly idea which should be avoided if at all possible, will probably promote vancomycin resistance, while intravenous administration should be far less likely to do so, as the drug is then renally excreted.

Mechanisms of Resistance We have discussed this elsewhere.

Do ICUs export resistant bugs? There is some evidence suggesting this is the case. See for example [ Clin Infect Dis 1999 29 1411-18 Lucet et al ]. ICUs are often jam-packed with resistant micro-organisms, accounting for up to a quarter of all nosocomial infections (despite constituting under 5% of beds in most hospitals).

Does initial appropriate therapy lower mortality? Yes. See [ Chest 1999 115 462-74, Kollef et al].

Does good empiric therapy prevent drug resistance? Yes. See [ Ann Intern Med 1996 124 884-90, Pestotnik et al].

Bactericidal vs bacteriostatic antibiotics? It is often recommended (without support from a vast amount of research) that bactericidal antibiotics are preferable to bacteriostatic ones, with severe ICU infections. Examples of bactericidal antibiotics are penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, carbapenems, and fluoroquinolones.

Endotoxin release by antibiotics We know that gram negative bacteria release endotoxin from their cell walls when proliferating and when dying, and it is this endotoxin that initiates many cellular events (such as cytokine production) that cause morbidity and mortality. An attractive hypothesis (with little current substantiation or refutation) links administration of some antibiotics, massive bacterial killing, endotoxin release, and patient deterioration. We are not convinced that such endotoxin release is clinically significant.

If I stop using an agent, will resistance to it disappear? No. Resistance will be suppressed, but the chances are that the resistant organism will still lurk in the background, and reappear quickly in large numbers, once it is encouraged to appear by suppression of the competition (when you start using the agent enthusiastically once more).

Dosing considerations – infusions and stat doses Aminoglycosides kill bacteria based on high concentrations, and because (unlike most other agents) they have a post-antibiotic effect (PAE) that may last several hours, should probably be given in high doses once a day, rather than smaller doses twice or more per day. Although quinolones don’t have a PAE, they too kill depending on concentration, and so area under the plasma concentration-time curve is important in determining bacterial kill rates. On the contrary, beta-lactam killing of bacteria depends on the amount of time the tissue levels are above the minimum inhibitory concentration (MIC), and (above this level) is concentration-independent. It is therefore logical to give penicillins by continuous infusion, and it is unclear to me why so many people are still giving their penicillins as intermittent push-ins! (Probably just a matter of convenience and tradition flying in the face of reason). See for example Craig & Ebert [Antimicrob Agents Chemother 1992 36 2577-83], and Drusano (1998).

Where can I get consensus guidelines on preventing spread of resistant micro-organisms? Try: Goldmann et al [JAMA 1996 275 234-40] Shlaes et al [Clin Infect Dis 1997 25 584-99] Weber et al also have a lot of detail, especially on management of MRSA outbreaks.

Crop Rotation Kollef et al from St Louis [Crit Care Med 2000 28.10 3456-64], in the context of increasing incidence of microbial resistance, pursued the idea of scheduled changes in the class of antibiotics used for empirical therapy. (Some have called this “crop rotation”, or “heterogeneous antibiotic use”). They rotated (for periods of six months) from a baseline of ceftazidime, through ciprofloxacin, and then cefepime, showing a progressive decline in the primary outcome – incidence of inadequate antimicrobial treatment. This incidence was assessed by isolation of the causative organism, and sensitivity testing where appropriate. Approximately 3/4 of the 3668 patients received antibiotics, including about a quarter who received “post-operative prophylactic antibiotics”. 37% of patients had an identified infection, 90% of these being ventilator-associated or “bloodstream” infections. Inadequate antimicrobial therapy (use of a 3rd generation cephalosporin against a resistant organism, and to a lesser extent MRSA, Candida, VRE) was associated with increased in-hospital mortality. The study could perhaps be faulted because there was no simultaneous division of the study population into two groups – one group receiving therapy based on “the current crop”, and the other at the discretion of the attending physician. The limitations of the study are well-discussed in the article. Also note the potential concerns about crop rotation, notably cross-resistance. See [ J Antimicrob Chemother 1992 29 307-12] and [Antimicrob Agent Chemother 1990 34 21427] for cross resistance between quinolones and imipenem!

References There is a vast literature. Here are just a few articles we found relevant. (More are included in the text, and as ‘subtext’ comments in the HTML source of this document). 1. The CDC guidelines for the prevention of Nosocomial Pneumonia (1997). 2. Karam GH &Heffer JE. Emerging issues in Antibiotic Resistance in Blood-borne Infections . Am J Respir Crit Care Med 2000 162 1610-16. 3. Singh N & Yu VL. Rational Empiric Antibiotic Prescription in the ICU Chest 2000 117(5) 1496-9. 4. Weber DJ, Raasch R, Rutala WA. Nosocomial Infections in the ICU. The growing importance of antibiotic- resistant pathogens Chest 1999 115(3) Supp 34S-41S. 5. Drusano GL. Infection in the Intensive Care Unit. ß-Lactamase-mediated resistance among enterobacteriaceae and optimal antimicrobial dosing. Clinical Infectious Diseases 1998 27(S1) S111-6.

http://www.anaesthetist.com/icu/infect/ab/abrx.htm

MERUBAH FOTO SEPERTI GAMBAR FILM ADA APA DENGAN CINTA 19 Tuesday JUN 2012 POSTED BY SIKKABOLA IN U NCATEGORIZED

» LEAVE A COMMENT Efek PreWedding dengan Gaya AADC Tutorial kali ini bukan membahas judul film AADC tapi lebih ke arah cara pembuatan foto preWedding kita supaya lebih menarik dan bervariasi yaitu dengan cara menambahkan Gaya Cover AADC. Dari tadi saya berkata AADC klo ada yg belum tahu itu adalah sebuah film Indonesia karya Rudi Soedjarwo yang diluncurkan pada 8 Februari 2002 (5 hari sebelum Imlek) dan dibintangi Nicholas Saputra dan Dian Sastrowardoyo. ini dia cover filmnya:

baik mari kita lanjutkan, bagi para pembaca efek ini bisa diaplikasikan di foto anda, maupun foto PREWEDDING agar terlihat keren Langkah – Langkahnya: 1. Buka Photoshop, anda bisa melakukan dengan photoshop versi berapapun disini saya (penulis) menggunakan Photoshop CS3 seperti biasanya Buka Gambar yang akan diberi efek AADC ini Caranya: Klik File > Open > Pilih gambar > OK Saya tidak tahu ini foto siapa, asal comot aja dari Paman Google anda bisa memakai foto di bawah ini atau mencari foto lain dengan mengetik Wedding Picture di Google Service

2. Setelah itu, tekan Shift + Ctrl + N untuk membuat layer baru

Beri Nama: Layer 1 , opacity 55% saja OK 3. Buat Seleksi dengan Rectangular Marquee Tool (M)

Bikin seleksi kira – kira Seperlima Bagian Gambar foto PREwedding kita Setelah itu klik Paint Bucket Tool (G) Ubah warna di Foreground ke Biru lalu klik pada seleksi sehingga warna seleksi menjadi biru namun agak transparan

Setelah itu tekan Crtl + D untuk menghilangkan seleksi 4. Buat Seleksi dengan Rectangular Marquee Tool (M) lagi Bikin seleksi di sebelah warna biru Bagian Gambar foto PREwedding kita Setelah itu klik Paint Bucket Tool (G) Ubah warna di Foreground ke hijau lalu klik pada seleksi sehingga warna seleksi menjadi hijau namun agak transparan

Ulangi langkah di atas sehingga kita mendapat warna – warna yang kita inginkan ke foto Prewedding kita

5. Sekarang menambahkan kotak putih sebagai judul foto kita klik icon di samping kotak sampah untuk membuat layer baru

buat seleksi dengan Rectangular Marquee Tool (M) Setelah itu klik Paint Bucket Tool (G) Ubah warna di Foreground ke Putih lalu klik pada seleksi sehingga warna seleksi menjadi putih

6. Sekarang tinggal mengetik Tulisan Kata – kata teksnya Klik icon berbentuk T (horizontal Type Tool) di toolbox ketik kata – kata yang diinginkan, misal “Ada Apa Dengan Candra”

Agar terkesan lebih keren, klik Background layer, lalu tekan Ctrl + L untuk mengatur level, mainkan input level kurva panahnya dan anda akan mendapatkan hasil yg lebih bervariasi

Demikian tutorial dari Penulis tentang efek AADC pada Efek Foto Prewedding Mudah bukan ya semoga saja mudah hehehe anda bisa mengembangkan sendiri sehingga nantinya bisa membuat efek yang lebih keren daripada yang saya contohkan disini Selamat Belajar, Terima kasih Semoga Bermanfaat