Leibniz-Institut für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut e.V. [PDF]

Leibniz-Institut für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut e.V. J a h re s b e r i c h t 2012/2013

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Jahresbericht 2012/13

Impressum  » Inhalt

Herausgeber Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI) Beutenbergstraße 11 07745 Jena www.fli-leibniz.de Verantwortlich Dr. Wilfried Briest Forschungskoordinator Dr. Kerstin Wagner Presse und Öffentlichkeitsarbeit Redaktion Claudia Eberhard-Metzger www.eberhard-metzger.de Korrektorat Dr. Evelyn Kästner Abbildungsnachweis S. 1: Jörg Hempel • www.joerg-hempel.com; S. 3, 5, 20, 36, 38, 39: Sven Döring • www. svendoering.com; S. 4, 6, 51, 52, 53: Maren Blaschke • www.marthahammerschreck.de; S. 7, 41: Rolf Hühne; S. 9: Nils Hartmann, flickr/ Mehgan Murphy, Smithonian's National Zoo; S. 10, 14, 15, 30, 42: Kerstin Wagner; S. 12, 13, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 37, 40, 41, 42, 43, 44, 45: Anna Schroll • www. annaschroll.de; S. 16, 17, 34, 35: Nadine Grimm • www.augenwerke-fotografie.de; S. 31: Miwako Morita; S. 46, 47: Peter Michaelis; S. 46: Gerhard Müller; S. 48: BMBF / Laurence Chaperon; S. 49: SPD Thüringen / Urban Gestaltung M. Blaschke & D. Smirnoff, Berlin Druck

Vorstand FLI Grußwort und Mission Statement Prof. Rudolph . . . . . . . 3 Forschungsprogramm des FLI . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Grußwort und Mission Statement Dr. Barthel . . . . . . . . . 5 Programmbereiche I. Regeneration und Altern von Stammzellen . . . . . . . 6–7 II. Akkumulation molekularer Schäden und (Epi)genetik des Alterns . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8–9 Querschnittsforschungsgebiet Systembiologie und Bioinformatik des Alterns . . . . . 10–11 Forschungsgruppen Calkhoven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12–13 Diekmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14–15 Englert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16–17 Görlach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18–19 Große . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20–21 Kaether . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22–23 Morrison . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24–25 Platzer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26–27 Ploubidou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28–29 Rudolph . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30–31 Than . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32–33 von Maltzahn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34–35 Wang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36–37 Weih . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38–39 Assoziierte Gruppen Emeriti Herrlich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Sühnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Gastwissenschaftler & FLI-Fellows Cellerino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Cirstea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 González-Estévez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Wissenschaftliche Serviceeinrichtungen Dienstleister der Forschung . . . . . . . . . . . . . . . 44–45

Laserline Druckzentrum, Berlin Stand 31. 12. 2013 (Daten) Mai 2015 (Veröffentlichung)

Neubaueröffnung Ein neuer Labortrakt für die Alternsforschung . . . . . 46–47 Grußwort Prof. Wanka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Grußwort Christoph Matschie . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Personalstruktur Organisation des FLI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Organigramm des FLI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Zahlen und Fakten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52–53 Anhang Kooperationen / Projekte / Publikationen / Preise . . . 54–55

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Vorstand FLI  »  Grußwort und Mission Statement

Liebe Leserinnen und Leser,

Prof. K. Lenhard Rudolph

mit unserer biomedizinischen Alternsforschung wollen wir die molekularen Mechanismen des Humanalterns (Altern des Menschen) entschlüsseln und aufklären. Wie tragen diese Prozesse zur Ausbildung von alternsassoziierten Fehlfunktionen und Erkrankungen bei? Zur Beantwortung dieser Frage konzentrieren sich die Wissenschaftler am Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena auf 2 Hauptbereiche:

rung des Leibniz-WissenschaftsCampus „Regeneratives Altern“ als auch des Postdoc-Netzwerkes am FLI und UKJ im Hinblick auf translationale und interdisziplinäre Forschung verstärkt. Beide Vorhaben werden durch Mittel des LeibnizWettbewerbs 2015 finanziert.

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Regeneration und Altern von Stammzellen

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Akkumulation molekularer Schäden und (Epi)genetik des Alterns.

Der demografische Wandel ist eine große Herausforderung unserer Zeit. Er bietet aber auch große Chancen. Wenn es gelingt, die „Gesundheitsspanne“ (Zeit des gesunden Alterns der Menschen) zu verlängern, können Belastungen der Gesellschaft, die aufgrund des demografischen Wandels entstehen, minimiert und gleichzeitig die Chancen genutzt werden, die das Wissen und die Erfahrung alter Menschen für die Weiterentwicklung der Gesellschaft haben können.



Die Fokussierung des FLI auf diese beiden Programmbereiche stellt national und international ein Alleinstellungsmerkmal dar. Es gibt zunehmende Erkenntnisse, dass das Altern von Stammzellen und die Anhäufung molekularer Schäden im Rahmen des Alternsprozesses von grundlegender Bedeutung für die Entstehung von Organdysfunktionen und Erkrankungen im Alter sind. Das langfristige Ziel der Alternsforschung am FLI ist es, eine rationale Basis für die Entwicklung von neuen Therapien zu schaffen, um die Organfunktionen zu verbessern sowie das Risiko für die Entstehung von alternsassoziierten Krankheiten und Krebs zu reduzieren. Gemeinsam mit der Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU) und dem Universitätsklinikum (UKJ) engagiert sich das FLI im fakultätsübergreifenden Zentrum für Alternsforschung. Im Rahmen der ProExzellenz-Initiative des Landes Thüringen wurde ein fächerübergreifendes Forschungsprojekt zur Untersuchung von „Alterns-induzierter Hemmung der Regeneration und Organ-Homöostase – RegenerAging“ initiiert. Ziel ist es, in diesem Bereich die Alternsforschung am FLI, der FSU und dem UKJ zu vernetzen, um zu diesem Forschungsthema einen Sonderforschungsbereich zu beantragen. Dieses Vorhaben wird sowohl durch die Förde-

Wir wollen Ihnen mit dem Jahresbericht 2012/2013 einen Einblick in die Kernbereiche unserer Forschung geben. Eine hoffentlich spannende und kurzweilige Entdeckungsreise in die Welt der Alternsforschung am FLI wünscht Ihnen

Professor K. Lenhard Rudolph, Wissenschaftlicher Direktor des FLI

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Forschungsprogramm des FLI

Entwicklung molekularer Therapien zur Verbesserung der Gesundheit im Alter

I. Regeneration und Altern von Stammzellen

II. Akkumulation molekularer Schäden und (Epi)genetik des Alterns



Cornelis Calkhoven

(Eukaryotische Genregulation)



Ion C. Cirstea

(Ras-Signalwege)



Christoph Englert

(Molekulare Genetik)





Cristina González-Estévez (Plattwürmer)



kopie)

Heike Heuer

(Neuroendokrinologie)



(Biochemie)

Helen Morrison

(Tumorbiologie)

Aspasia Ploubidou

(Virus-induzierte Onkogenese)

K. Lenhard Rudolph

(Stammzellalterung)

Julia von Maltzahn

(Stammzellen und die Regene-





ration des Skelettmuskels)



(Immunologie)

Falk Weih







Alessandro Cellerino

(Biologie des Alterns)

Stephan Diekmann

(Molekularbiologie)

Matthias Görlach

(Biomolekulare NMR-Spektros-

Frank Große Peter Herrlich

(Krebszellbiologie)

Christoph Kaether

(Membrantransport)

Matthias Platzer

(Genomanalyse)

Manuel Than

(Proteinkristallographie)

Zhao-Qi Wang

(Genomische Stabilität)

Systembiologie und Bioinformatik des Alterns

Jürgen Sühnel

 

(Bioinformatik)

 

Technologien / Plattformen

Histologie Bildgebung Durchflusszytometrie

Hochdurchsatz-Sequenzierung Genetisches Screening

Das Ziel unserer Forschung ist es, die molekularen Mechanismen des menschlichen Alterns und der Entstehung alternsassoziierter Erkrankungen zu entschlüsseln. Die Arbeiten schaffen eine Grundlage für die Entwicklung von Therapien, die auf eine Verbesserung der Gesundheit im Alter zielen. Das Forschungsprogramm des Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) ist auf 2 Kernbereiche fokussiert: Kernbereich I – Analyse der molekularen Grundlagen des Alterns von Stammzellen und der alternsinduzierten Hemmung der Regeneration sowie deren Auswirkungen auf die Verminderung von Organfunktionen und die Erhöhung des Krebsrisikos im Alter.

Fischhaltung Maushaltung Transgene Tier-Facility

Kernbereich II – Bestimmung des Einflusses von genetischen Faktoren und Mechanismen der Anhäufung molekularer Schäden (z.B. DNA-Schäden) auf den Alternsprozess. Systembiologische und bioinformatische Analysen vergleichen die in Modellorganismen und an menschlichen Proben gewonnenen Forschungsergebnisse, um Hypothesen und Voraussagen zu den molekularen Ursachen des Alterns und der Krankheitsentstehung im Menschen machen zu können. Diese werden anschließend im Experiment getestet und im Rahmen eines iterativen Prozesses zur Verbesserung der mathematischen Voraussagen genutzt.

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Vorstand FLI  »  Grußwort und Mission Statement

Wissenschaftsverwaltung am FLI – Katalysator der Forschung Dr. Daniele Barthel

Die Administration am FLI versteht sich als integraler Bestandteil des Forschungsanliegens des Institutes. Sie bereitet ein professionelles Arbeitsumfeld und schafft damit nicht nur eine Atmosphäre, die es den Forschern erleichtert, Spitzenforschung am FLI zu leisten, sondern auch eine Reputation, um für die Anwerbung nationaler und internationaler Wissenschaftler attraktiv zu sein. Die Verwaltung des FLI hält bürokratische Verfahren von den Forschern fern und schafft Rahmenbedingungen, die die Wissenschaft optimal unterstützen. Im Gegensatz zu behördlichen Verwaltungen passt sie ihre Arbeitsweise den nichthierarchischen Strukturen und Denkweisen der Wissenschaft an; zwischen Verwaltung und Wissenschaft gibt es keine Barrieren. Wesentliche Elemente für die FLI-interne Funktion sind die Transparenz der administrativen Vorgänge, die einfache Handhabbarkeit von Anforderungen an die Verwaltung, die Betreuung und Fürsorge in Fragen der Besoldung, der Arbeitssicherheit, der Organisation der Gebäude und der Betreuung des Nachwuchses. Die Administration unterstützt u.a. durch juristischen Sachverstand die Erstellung von Verträgen, z.B. für die Kollaborationen mit Kooperationspartnern. Für all dies sind einerseits einsatzfreudige, unkonventionell arbeitende Mitarbeiter(innen) in der Verwaltung und andererseits ein effizientes umfassendes ITSystem notwendig. Letzteres agiert nicht losgelöst von der Forschung, sondern wird den speziellen Anforderungen aus beiden – dem administrativen und wissenschaftlichen Bereich – gerecht. Exzellente Forschung beruht auf der Kompetenz der Forscher. Für die Attraktivität des FLI, für das Ziel, hervorragende Forscher(innen) aus dem In- und Ausland und Nachwuchs anzuziehen, bietet das FLI eine Reihe von Vorteilen und Angeboten, z.B. gezielte Förderung der Karriere von Mitarbeiterinnen, Ansprechpartner und Betreuer für den wissenschaftlichen und technischen Nachwuchs sowie für die Drittmittel-Antragstellung und -Abrechnung, Familienfreundlichkeit durch Vermittlung von Kindergartenplätzen und die Einrichtung eines Eltern-KindArbeitszimmers, Sprachkurse und diverse Fortbildungen. Besonders wichtig sind die Hilfeleistungen für ausländische neue Mitarbeiter.

Das FLI hat in den letzten zehn Jahren eine fulminante Entwicklung genommen. Die Zahl der Mitarbeiter hat sich verdoppelt, die Institutssprache wurde englisch, der Anteil ausländischer Mitarbeiter wuchs auf derzeit 25%, die Nutzungsflächen des Instituts vergrößerten sich mit der Inbetriebnahme des Neubaus von 4.500 auf 9.000 qm. All dies bedeutet eine große Herausforderung für die FLIAdministration. Deshalb gilt es, in den nächsten Monaten große Anstrengungen zu unternehmen, die neuen Anforderungen zu erfüllen. Dazu gehört ein einheitliches IT-Netzwerk für die Administration, das transparent die Verbindungen zu den Forschungsgruppen bildet und ein umfassendes Informations- und Berichtswesen ermöglicht. Die ständige Entwicklung in der Forschung muss sich in der Verwaltung widerspiegeln. Die Wissenschaftsmission steuert ein Ziel zum Jahr 2023 an. Diese Mission zu erfüllen kann nur gelingen, wenn die FLI-Administration ihre Ziele weit vorher erreicht.

Dr. Daniele Barthel Administrative Direktorin des FLI

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Programmbereich I  »  Regeneration und Altern von Stammzellen

Wenn Stammzellen in die Jahre kommen von K. Lenhard Rudolph

Stammzellen finden sich in fast allen Geweben und Organen des Menschen. Die Stammzellen des Erwachsenen, die „adulten“ Stammzellen, sind dafür zuständig, die Gewebe und Organe unseres Körpers zu erhalten. Mit dem Alter aber lässt die lebenserhaltende Kraft der Stammzellen nach. Wissenschaftler des FLI erforschen die Ursachen dieses Funktionsverlustes. Ihr Ziel ist es, neue Therapieoptionen zu entwickeln, um die Leistungsstärke körpereigener Stammzellen zu erhalten und den Organerhalt im Alter zu erhöhen. Adulte Stammzellen tragen grundlegend zur täglichen Erneuerung und Regeneration von Organen und Geweben bei. Im Alter verlieren die Stammzellen jedoch an Funktion. Das zeigen klinische Beobachtungen: Bei Patienten, die an Blutkrebs leiden, kommt es beispielsweise zu Problemen bei der Neubildung des Blutes, wenn zur Knochenmarktransplantation Stammzellen benutzt werden, die von älteren Spendern stammten. Auch Untersuchungen an alternden Mäusen haben ergeben, dass sich die Funktion von adulten Stammzellen in verschiedenen Geweben und Organen abhängig vom Alter vermindert. Betroffen sind sowohl die Stammzellen des Blutes als auch Muskelstammzellen, neuronale Stammzellen, Leberstammzellen und Hautstammzellen. Nicht immer geht das alternsabhängige Nachlassen der Stammzellenfunktion mit einer verminderten Zahl an Stammzellen einher. Während des Alterns zeigt sich allerdings ein zunehmendes Ungleichgewicht in der Fähigkeit von Stammzellen, sich zu differenzieren, also zu Zellen mit einer definierten Aufgabe heranzureifen. In den blutbildenden Organen werden die Stammzellen beispielsweise zunehmend unfähig, Immunzellen, sogenannte Lymphozyten, zu bilden. Diese Zellen aber benötigt die körpereigene Abwehr. Ein alternsabhängiges Nachlassen der Blutstammzellfunktion kann uns beispielsweise anfälliger für Infekte machen. Das Immunsystem hat zudem die Aufgabe, alte und geschädigte Zellen aus dem Körper zu entfernen. Lässt diese Fähigkeit nach, beschleunigt sich das Altern. Auch Krebs kann dann vermehrt entstehen.

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Programmbereich I  »  Regeneration und Altern von Stammzellen

Dem alternsabhängigen Verlust von Stammzellen liegt eine andere Zusammensetzung des Stammzellpools zugrunde. Ein Beispiel: Der Pool der blutbildenden, der „hämatopoetischen“ Stammzellen besteht aus Stammzellen, die entweder Abwehrzellen produzieren oder andere Blutzellen herstellen. Im Laufe des Alterns gehen vor allem diejenigen Blutstammzellen verloren, aus denen die Abwehrzellen heranreifen. Wir haben erst kürzlich erstmals einen Mechanismus aufklären können, der diesen alternsabhängigen Zellverlust herbeiführt.

Die molekularen Mechanismen des Alterns von Stammzellen zu verstehen, ist deshalb eines unserer wichtigsten Ziele. Dieses Wissen wird eine Grundlage bieten, um medizinische Therapien zu entwickeln, die helfen, die Gesundheit zu verbessern und das Krebsrisiko im Alter zu reduzieren.    «

Wenn Stammzellen altern, kann Krebs entstehen Bösartige Tumore entstehen in der Regel aus Zellen, in denen sich mehrere genetische Veränderungen (Mutationen) angehäuft haben. Das führt letztendlich dazu, dass sich die Zellen unkontrolliert teilen und andere Organsysteme zerstören. Stammzellen haben ein besonders hohes Risiko, Mutationen anzusammeln. Denn Stammzellen sind die langlebigsten Zellen in zellteilungsaktiven Organen. Interessanterweise handelt es sich bei den Mutationen, die sich in Stammzellen anhäufen, um die gleichen Mutationen, die in bösartigen Tumoren auftreten. In Zukunft könnte es also möglich werden, gefährliche Mutationen in Stammzellen zu erkennen, bevor Krebs entsteht; mit gezielten Therapien ließen sich geschädigte Stammzellen entfernen. Solche Ansätze könnten die Krebstherapie revolutionieren. Alles in allem deuten die wissenschaftlichen Erkenntnisse zunehmend darauf hin, dass die alternsabhängigen Veränderungen von adulten Stammzellen sowohl zum Funktionsverlust von Geweben und Organen als auch zum Entstehen von Krebs entscheidend beitragen.

Prof. Rudolph während des „GCB 2012 Satellite Workshops - Systems Biology of Ageing" in Jena.

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Programmbereich II  »  Akkumulation molekularer Schäden und (Epi)genetik des Alterns

Was Organismen altern lässt von Frank Große & Matthias Görlach

Während des Alterns häufen sich Fehler im Erbmolekül DNA an. Sie gelten als wesentliche Ursache für das Altern und für Krankheiten, die mit dem Alter einhergehen. Um genetischen Fehlern entgegenzuwirken, hat die Evolution ein komplexes Instrumentarium von Reparaturwerkzeugen entwickelt. Doch auch diese verlieren mit zunehmendem Alter an Effektivität: Veränderungen der Gene und Proteine, die wichtigen Kontrollsystemen angehören, führen zur Instabilität des gesamten Erbguts (Genom), sie bedingen Erkrankungen wie Krebs und Alzheimer oder verursachen Augenleiden wie den grauen Star. Es ist deshalb von zentraler Bedeutung, die molekularen Prozesse zu verstehen, die zu genomischer Instabilität führen.

sich Fehler ereignen, die nicht mehr repariert werden können und sich im Erbmolekül anhäufen. Höhere Organismen grenzen dieses Risiko dadurch ein, dass im erwachsenen Lebewesen nur wenige Prozent aller Körperzellen teilungsaktiv sind. Die meisten Zellen befinden sich in einem Ruhezustand (Quieszenz). Sie können jedoch reaktiviert werden, beispielsweise wenn es darum geht, eine Wunde zu schließen oder Gewebe und Organe zu erneuern. Mit zunehmendem Alter geht diese Regenerationsfähigkeit jedoch verloren.

Im Leibniz-Institut für Altersforschung widmen wir uns vor allem dem besseren Verständnis der intrazellulären Maschinerie, die für das Aufrechterhalten der genomischen Stabilität verantwortlich ist. Denn nur, wenn diese Maschinerie zuverlässig funktioniert, ist auf ein gesundes Leben bis ins hohe Alter zu hoffen.

Einflussreiche Kontrollprogramme

Die Rolle der Telomere Schon lange ist bekannt, dass ein übermäßiger Alkohol- und Tabak-Konsum das Erbgut verändern kann. Auch zu viel Sonnenlicht führt zu Veränderungen des Erbguts (Mutationen). Weniger bekannt ist, dass auch die Verdopplung der DNA (Replikation), die vor jeder Zellteilung erforderlich ist, mit der Gefahr einhergeht, dass

Das liegt unter anderem an den Telomeren, den „Schutzkappen“, die an den Enden der Chromosomen sitzen. Sie verkürzen sich bei jeder Zellteilung. Eine Körperzelle kann sich deshalb nur rund 50 Mal teilen – dann fällt sie in die sogenannte „replikative Seneszenz“. Keimzellen und Stammzellen verfügen dagegen über ein spezielles Enzym, die „Telomerase“. Sie verhindert, dass sich die Enden der Chromosomen verkürzen. Einer unserer wichtigsten Arbeitsbereiche gilt deshalb der Wirkweise der Telomerase, vor allem in Stammzellen.

Um Replikationsfehler und DNA-Schäden aufzuspüren, verfügen Zellen über ein „Checkpoint-Programm“, das von zwei Enzymen – den Proteinkinasen ATM und ATR – koordiniert wird. Hat sich ein Schaden ereignet, hält dieses Programm die Zellteilung an und gewinnt somit Zeit für die DNA-Reparatur. Misslingt die Reparatur, dann wird die Apoptose, der „programmierte Zelltod“, eingeleitet. ATR wird vor allem dann aktiv, wenn sich DNA-Einzelstrangbrüche ereignet haben; ATM zumeist bei Doppelstrangbrüchen. Als Schadenssensor agiert der sogenannte „MRN-Proteinkomplex“. Mutieren Schlüsselkomponenten dieser Signalwege, entstehen schwere genetische Defekte, die sich als Koordinierungsstörungen des Bewegungsapparates (Ataxien) äußern können, zur Entwicklung eines viel zu kleinen Gehirns (Mikrozephalie) oder zur Schwächung des Immunsystems führen. Allen diesen Störungen ist gemeinsam, dass die Betroffenen vorzeitig altern und häufig an Krebs erkranken. Auch für die „Homöostase“,

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Programmbereich II  »  Akkumulation molekularer Schäden und (Epi)genetik des Alterns

der Erhaltung des Gleichgewichts im Körperhaushalt mit allen beteiligten Mechanismen, ist das Zusammenspiel von ATM und ATR mit dem MRN-Komplex sehr wichtig. Neueste Ergebnisse von Forschern des FLI legen nahe, dass ein intaktes CheckpointProgramm notwendig ist, um die Funktion von Stammzellen aufrechtzuerhalten. Dies stimmt mit Beobachtungen überein, wo der Verlust des MRN-Komplexes – aber auch der Verlust der Proteinkinase ATR – zum Zelltod führt. Helikasen und Aprataxin

Sepsis, Arteriosklerose, Diabetes, Demenz oder Schlaganfall, bestimmen. Zudem untersuchen wir, wie das Hormon „Klotho“ wirkt: Seine Abwesenheit leitet vorzeitiges Altern ein; seine vermehrte Bildung verlängert hingegen die Lebenserwartung. In Untersuchungen mit Mäusen studieren wir derzeit, wie Klotho auf das Gehirn einwirkt. «

Die DNA einer Zelle wird tagtäglich rund 10.000 Mal von verschiedensten Einflüssen beschädigt. Die Schadensreparatur erfolgt durch Proteine, die die Defekte erkennen, sie beheben und prüfen, ob sie vollständig ausgeführt wurde. Um an die geschädigten Stellen zu gelangen, werden bestimmte Proteine, sogenannte „Helikasen“, benötigt, die die beiden Stränge der DNA entwinden. Am FLI untersuchen wir vor allem zwei Helikasen, die „RecQL4“- und die „Werner“-Helikase. Liegen diese verändert vor, sind schwere Erkrankungen und vorzeitiges Altern die Folge. Ein anderes von uns intensiv untersuchtes Protein ist „Aprataxin“. Es erkennt, ob eine DNA-Reparatur unzureichend ausgeführt wurde und vervollständigt sie. Aprataxin ist auch in den Metabolismus der „Poly-ADP-Ribose“ eingebunden. Dieses Molekül signalisiert DNA-Schäden und lockt Reparaturproteine an den Schadensort.

Ein kurzlebiges Wirbeltier – der Türkise Prachtgrundkärpfling (Nothobranchius furzeri)

Einfluss auf die Lebenszeit Wir wollen die genetischen Grundlagen für die unterschiedliche Lebenserwartung von Organismen verstehen. Dazu vergleichen wir die Genome und Transkriptome kurz- und langlebiger Modellorganismen miteinander. Ein Organismus, der zum Beispiel nur sehr kurz lebt, ist der „Türkise Prachtgrundkärpfling“. Dieser Fisch wird nur 3 bis 5 Monate alt. Nackt- und Graumulle können dagegen bis zu 30 Jahre alt werden. Gemeinsam mit unseren klinischen Partnern suchen wir beim Menschen nach (epi)genetischen Variationen, die die individuelle Veranlagung für ein gesundes Altern oder für alternsbedingte Erkrankungen, wie

Ein extrem lang und gesund lebendes Säugetier - der Nacktmull (Heterocephalus glaber)

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Querschnittsforschungsgebiet  »  Systembiologie und Bioinformatik des Alterns

Das Altern – systembiologisch betrachtet von Jürgen Sühnel & Hans A. Kestler

Prof. Hans A. Kestler

H. A. Kestler ist seit Oktober 2014 Professor für Bioinformatik und Systembiologie der Alterung an der Friedrich-Schiller-Universität Jena und leitet eine Forschungsgruppe gleichen Namens am FLI. Davor forschte er an der Universität Ulm.

Das Altern ist ein sehr komplexes Phänomen. In den letzten Jahren ist es immer deutlicher geworden, dass der in der Wissenschaft bislang übliche reduktionistische Ansatz trotz seiner vielen Erfolge nicht genügen kann, den Alternsprozess in seiner gesamten Dimension zu verstehen. Dafür sind spezielle Herangehensweisen erforderlich, die es erlauben, komplexe stochastische Systeme zu analysieren und alle Komponenten und deren Interaktionen möglichst vollständig zu untersuchen. Um diesen Anforderungen gerecht zu werden, ist in den letzten Jahren eine neue Forschungsrichtung entstanden: die Systembiologie. Wir gehen davon aus, dass eine moderne, aus systembiologischer Perspektive betriebene Alternsforschung signifikante Fortschritte erbringen kann. Die Systembiologie des Alterns kann beispielsweise dazu beitragen, die biologischen Prozesse zu identifizieren, die für das Altern des Menschen relevant sind; sie kann molekulare Angriffspunkte für neue Therapien aufzeigen und Biomarker ermitteln, die Alterskrankheiten frühzeitig anzeigen. Und das alles in einer – gegenüber dem reduktionistischen Ansatz – komplexeren und vollständigeren systemischen Weise. Die neue systembiologische Denk- und Arbeitsweise ist in Jena in besonderer Weise von der „GerontoSys“-Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert worden. Das dadurch möglich gewordene „Jena Centre for Systems Biology of Ageing – JenAge“ untersucht den Einfluss von mildem Stress auf das Altern und hat bereits viele interessante Ergebnisse erarbeitet – über 50 wissenschaftliche Beiträge haben die JenAge-Forscher bislang in renommierten Fachzeitschriften publiziert. Dem Zentrum gehören zehn Arbeitsgruppen der Friedrich-Schiller-Universität, des Universitätsklinikums sowie des Hans-Knöll- und Fritz-Lipmann-Instituts an; Koordinator ist Jürgen Sühnel. Ein weiteres wichtiges Ziel des systembiologischen Ansatzes ist es, das Altern von Stammzellen auf der Basis experimenteller Daten zu modellieren. Denn die Stammzell-Alterung wird dafür verantwortlich gemacht, dass Gewebe und Organe mit den Jahren

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Querschnittsforschungsgebiet  »  Systembiologie und Bioinformatik des Alterns

an Leistungs- und Regenerationskraft einbüßen: Die adulten Stammzellen verlieren ihre Fähigkeit, sich selbst zu erneuern; die Funktion der Gewebe und Organe wird dadurch zunehmend beeinträchtigt. Mit unseren Modellen lassen sich Veränderungen in Signalwegen identifizieren, die mit einer altersabhängig verminderten Funktion von Stammzellen und einer erschöpften Regenerationskraft einhergehen. Darüber hinaus haben die Forscher in der Arbeitsgruppe von Hans Kestler kürzlich damit begonnen, systembiologische Modelle von Signalwegen zu erstellen, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion und Regeneration von Stammzellen regulieren. Ziel ist, alternsabhängige Veränderungen sowohl in den bislang bekannten Schlüssel-Signalwegen (Wnt, Notch und DNA-Schädigung) als auch in neu identifizierten Signalwegen zu modellieren. Der Vergleich der veränderten Genexpression in alternden Stammzellen bei unterschiedlichen Spezies soll es ermöglichen, Signalwege zu identifizieren, die beim Altern des Menschen eine maßgebliche Rolle spielen. Modellierung der Schadensantwort Beispielhaft für die Arbeiten ist ein mathematisches Modell, das die Reaktion der Zelle auf Schädigungen des Erbmoleküls DNA aufzeigen kann. Die DNA kann beispielsweise durch Umgebungseinflüsse geschädigt werden, die Einzelstrang- und Doppelstrangbrüche verursachen. Wenn Zellen altern, häufen sich DNA-Schäden an, insbesondere kommt es zu dysfunktionalen Telomeren, den „Schutzkappen“ der Chromosomen. Derartige Schäden können schwere Krankheiten auslösen, beispielsweise Krebs.

Ein Schlüsselmolekül der DNA-Schadensantwort ist das Protein p53. Es wurde als sogenannter Tumorsuppressor („Krebs unterdrückendes Protein“) identifiziert: Nicht vorhandenes oder nur fehlerhaft arbeitendes p53 ist charakteristisch für zahlreiche menschliche Krebserkrankungen. Unser mathematisches Modell lässt erkennen, wie die Moleküle im p53Signalweg interagieren; es macht zudem die komplexe regulatorische Dynamik der DNA-Schadensantwort nachvollziehbar. Das von uns erarbeitete Modell fasst den derzeitigen Wissensstand zusammen und kann als Ausgangsbasis für Simulationen dienen. Künftig lässt sich mit ihm beispielsweise beantworten, welche Folgen es für die Zellen und den Organismus hat, wenn sich bestimmte Gene verändern oder gänzlich ausfallen.    «

Publikationen Florian MC, Nattamai KJ, Dörr K, Marka G, Uberle B, Vas V, Eckl C, Andrä I, Schiemann M, Oostendorp RA, Scharffetter-Kochanek K, Kestler HA, Zheng Y, Geiger H. A canonical to non-canonical Wnt signalling switch in haematopoietic stem-cell ageing. Nature 2013, 503, 392-6.

Die Zelle schützt sich vor bleibenden Schäden, indem sie eine „DNA-Schadensantwort“ aktiviert: Die Zellteilung wird gestoppt und eine Reparatur veranlasst. Erweist sich der Schaden als zu schwer oder als irreparabel, kommt es zur „Apoptose“, zum programmierten Zelltod. Damit wird verhindert, dass sich genetisch fehlerhafte Zellen weiter teilen und vermehren.

Felder M, Romualdi A, Petzold A, Platzer M, Sühnel J, Glöckner G. GenColors-based comparative genome databases for small eukaryotic genomes. Nucleic Acids Res 2013, 41, D692-9.

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Forschungsgruppe Genregulation

Genregulation im Alternsprozess und bei altersbedingten Krankheiten von Cornelis F. Calkhoven Dr. Cornelis F. Calkhoven

C. F. Calkhoven leitete von 2005–2013 die Forschungsgruppe Genregulation am FLI. Seit August 2013 ist er am European Research Institute for the Biology of Ageing in Groningen, The Netherlands tätig.

Forschungsgruppe Genregulation Gruppenleiter Cornelis Ferdinand Calkhoven

Der Alternsprozess sowie das Entstehen von Stoffwechselkrankheiten und Krebs unterliegen gemeinsamen biologischen Mechanismen. Zelluläre Faktoren, die als Nahrungs- und Energiesensoren agieren, spielen dabei eine entscheidende Rolle. Wir erforschen, wie metabolische und andere Wachstumssignale die Expression von Genen kontrollieren, die an diesen Prozessen beteiligt sind. Ein Schwerpunkt unserer aktuellen Arbeiten ist der „mTORC1Signaltransduktionsweg“. Er registriert, ob genügend Nährstoffe und Energie in der Zelle verfügbar sind und kontrolliert die Proteinsynthese, das Zellwachstum und andere metabolische Prozesse. Wir interessieren uns vor allem für die Funktion von mRNA-Kontrollelementen, RNA-bindenden Proteinen und microRNAs, die an den von mTORC1-kontrollierten Prozessen teilhaben.

Senior Scientists Christine Müller

Postdocs Götz Hartleben Laura Zidek

DoktorandInnen Tobias Ackermann Kyungmin In

Untersuchungen an Mäusen sollen uns darüber Auskunft geben, welche Funktion diesen Faktoren beim Entstehen alternsbedingter Krankheiten zukommt und welchen Einfluss sie auf die Lebensspanne haben. Darüber hinaus erforschen wir, wie genregulierende Proteine von zellulären Stoffwechselprodukten modifiziert werden und wie diese Proteinmodifikationen – in Abhängigkeit von unterschiedlichen Ernährungsbedingungen – die Funktion von Zellen verändern.

Mohamad Amr Zaini

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Doreen Jahn

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Verena Kliche

Ein besonders wichtiges Ziel unserer Forschung ist es, die Grundlagenforschung mit der klinisch-pharmakologischen Anwendung zu verbinden. Deshalb entwickeln wir Reportersysteme, die auf unseren Erkenntnissen zu den Regulationsmechanismen basieren und bei der Suche nach neuen Medikamenten eingesetzt werden können.    «

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Forschungsgruppe Genregulation

Publikationen Min W, Bruhn C, Grigaravicius P, Zhou ZW, Li F, Krüger A, Siddeek B, Greulich KO, Popp O, Meisezahl C, Calkhoven CF, Bürkle A, Xu X, Wang ZQ. Poly(ADPribose) binding to Chk1 at stalled replication forks is required for S-phase checkpoint activation. Nat Commun 2013, 4, 2993.

Dey S, Savant S, Teske BF, Hatzoglou M, Calkhoven CF, Wek RC. Transcriptional repression of ATF4 by C/ EBPb differentially regulates the integrated stress response. J Biol Chem 2012, 287, 21936-49.

Projekte •

Determinierung von Gesundheits- und Lebensspanne durch mTORC1-kontrollierte C/EBP-Regulation

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Kontrolle des mTORC1-vermittelten Krebszellmetabolismus durch c-Myc

•

C/EBP-microRNA-Regulationsnetzwerke bei der Krebsentstehung und im Alternsprozess

•

Posttranslationale Modifikationen bei C/EBPs in Abhängigkeit des Zellmetabolismus









•

Reportersysteme für die Translations kontrolle

Laboralltag

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Jahresbericht 2012/13



Forschungsgruppe Molekularbiologie

Wie funktioniert das Centromer? von Stephan Diekmann

Prof. Stephan Diekmann

S. Diekmann ist seit 1992 Gruppenleiter am FLI und seit 1993 Professor für Biophysikalische Chemie an der FSU Jena. Davor forschte er am Max-PlanckInstitut für Biophysikalische Chemie in Göttingen, an der Harvard University in Cambridge, USA und am Deutschen Elektronen-Synchrotron DESY in Hamburg.

Forschungsgruppe Molekularbiologie Gruppenleiter Stephan Diekmann

Staff Scientists Christian Hoischen

Postdocs Narasimha Rao Boga Volker Döring Shivashankar Marthandan

DoktorandInnen Paul Kuria Kamweru Ivana Sumanovac Sestak

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Christian Abendroth Heike Duda Silke Kober Katharina Krahl Sven Rudolphi Jiaying Wang

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Sabine Gallert Sabine Ohndorf Sylke Pfeifer

Das Centromer ist das „Bewegungszentrum“ des Chromosoms: Bei der Zellteilung ist es dafür verantwortlich, die beiden Kopien des DNA-Erbmoleküls der Mutterzelle korrekt und vollständig auf die beiden Tochterzellen zu verteilen. Dazu binden “Kinetochor”-Proteine an das Centromer und verknüpfen es mit den Mikrotubuli des Spindelapparates. Die korrekte Verteilung der Chromosomen auf die Tochterzellen ist enorm wichtig, denn fehlerhaft zugeteilte Chromosomen können die Zelle entarten und Krebs entstehen lassen. Wir erforschen die Struktur und Funktion der Proteine des Centromer-Kinetochor-MultiproteinKomplexes beim Menschen und untersuchen mit verschiedenen Methoden, wie diese Proteine im Zellkern wechselwirken und wann bzw. wie sie an das Centromer binden. Besonders wichtig ist dabei auch die Nachbarschaft der Kinetochor-Proteine, die wir mittels „in vivo-Fluorescence Resonance Energy Transfer“ (FRET) in lebenden Zellen untersuchen. Interaktions- und Nachbarschaftsdaten erlaubten es uns bereits, die dreidimensionale Struktur des inneren Kinetochors zu berechnen. Unser Modell zeigte, dass das Kinetochor eine Brücke zwischen einem CENP-A- und einem H3.1haltigen Nukleosom bildet. Die Eigenschaften dieser Proteinbrücke deuten darauf hin, dass die Chromatin-Struktur eine wichtige Rolle bei der Komplexbildung des Kinetochors spielt. In früheren Arbeiten konnten wir den Einbau des Proteins CENP-N in das innere Kinetochor aufklären und die Bindeeigenschaften des CENP-P(O/R/Q/U)-Komplexes bestimmen. Danach untersuchten wir die Kinetochor-Proteine CENP-T(W/S/X) und klärten auf, wann sie während der Zellteilung in den Komplex eingebaut werden und wie lange sie in ihm verbleiben: Sie binden in jedem Zellzyklus neu und nicht wie CENP-A, stabil über mehrere Generationen. Wir vermuten, dass der Einbau der Kinetochor-Proteine CENP-T(W/S/X) eine spezifische Chromatin-Struktur am Centromer etabliert, die für die Funktion während der Mitose wichtig ist. Demnach schalten Centromere während des Zellzyklus zwischen einer replikations-kompetenten CENP-A- und einer mitose-kompetenten CENP-T(W/S/X)-Struktur hin und her. Frühere Arbeiten zeigten, dass CENP-A-haltige Nukleosomen eine Tetramer-Struktur annehmen können, die jeweils nur eines der Proteine H2A, H2B, H4 und CENP-A enthält. Jüngste Studien zeigten, dass CENP-A-haltige Nukleosomen nur während der SPhase des Zellzyklus eine oktamerische Struktur annehmen. Nach

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Forschungsgruppen Biophysikalische Chemie

der Replikation wird neben dem CENP-A-haltigen Nukleosom die Histon-H3-Variante „H3.3“ ins Nukleosom eingebaut. Diese ortsspezifische Position von H3.3 ist im Unterschied zu CENP-A nicht essentiell: fehlt H3.3, dann wird H3.1 eingebaut. H3.1 fanden wir nur im Nukleosom neben CENP-T(W/S/X). Demnach hat am Centromer nicht nur die H3-Variante CENP-A eine zentrale Funktion, sondern haben auch zwei weitere H3-Varianten eine spezifische Rolle.

Wie altern Zellen? Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist der Alternsprozess menschlicher Zellen. Zur Aufklärung der molekularen Mechanismen analysieren wir im Rahmen des „JenAge“-Projektes die altersbedingte Veränderung aller mRNA-Level und untersuchen außerdem, wie Stress das Altern beeinflusst.

Publikationen Tschernyschkowa S, Herda S, Gruenert G, Döring V, Görlich D, Hofmeister A, Hoischen C, Dittrich P, Diekmann S, Ibrahim B. Rule-based modeling and simulations of the inner kinetochore structure. Prog Biophys Mol Biol 2013, 113, 33-45.

Bui M, Dimitriadis EK, Hoischen C, An E, Quénet D, Giebe S, Nita-Lazar A, Diekmann S, Dalal Y. Cell-cycledependent structural transitions in the human CENP-A nucleosome in vivo. Cell 2012, 150, 317-26.

Dambacher S, Deng W, Hahn M, Sadic D, Fröhlich J, Nuber A, Hoischen C, Diekmann S, Leonhardt H, Schotta G. CENP-C facilitates the recruitment of M18BP1 to centromeric chromatin. Nucleus 2012, 3, 101-10.

Das Altern der Zellen (zelluläre Seneszenz) wird als ein Prozess beschrieben, der während der Replikation durch das schrittweise Verkürzen der Telomere (Endabschnitte der Chromosomen) verursacht wird. Trifft das zu, dann sollten „quieszente Zellen“ (ruhende Zellen, die sich nicht teilen) auch nicht seneszent werden. Wir fanden jedoch, dass Zellen, die lange quieszent waren, im gleichen zeitlichen Rahmen in die Seneszenz übergehen, wie nicht-quieszente Zellen. Die Verkürzung der Telomere kann also nicht der entscheidende Seneszenz-auslösende Mechanismus sein. Möglicherweise kommt es aufgrund von Reparaturprozessen, ausgelöst durch reaktiven Sauerstoff, zu zellulärer Seneszenz. Um diese Hypothese zu prüfen, reduzierten wir den Sauerstoffgehalt in den Zellkulturen. Wir fanden, dass WI-38-Zellen unverändert schnell und MRC-5-Zellen nur geringfügig verzögert seneszent wurden. Oxidativer Stress kann also nicht der dominante Mechanismus für das Auslösen von Seneszenz sein. Sowohl in seneszenten als auch in quieszenten Zellen häufen sich DNA-Schäden an – nur geringfügig abhängig vom Sauerstoffgehalt. Deshalb nehmen wir an, dass Seneszenz durch endogene zelluläre Prozesse ausgelöst wird. Ferner beobachteten wir, dass der Übergang in den „programmierten Zelltod“ (Apoptose) in seneszenten und quieszenten Zellen nahezu vollständig blockiert ist. Das kann für den Organismus schwerwiegende Konsequenzen haben: In quieszenten Zellen häufen sich über die Zeit DNA-Schäden an. Die Zellen sind aber nicht mehr fähig, in irreversible Zustände, wie terminale Differenzierung oder Apotose, überzugehen. Kehren sie in den Zellzyklus zurück, können sie aufgrund ihrer vielen DNA-Schäden zu Krebszellen entarten. Unsere Daten zeigen, dass Zellen seneszent werden, um sich (und das Organ, dem sie angehören) vor einem derartigen Entartungs-Risiko zu schützen. Seneszenz ist also ein Zustand, der der Krebsentwicklung entgegenwirkt.   «

Eskat A, Deng W, Hofmeister A, Rudolphi S, Emmerth S, Hellwig D, Ulbricht T, Döring V, Bancroft JM, McAinsh AD, Cardoso MC, Meraldi P, Hoischen C, Leonhardt H, Diekmann S. Step-wise assembly, maturation and dynamic behavior of the human CENP-P/O/R/Q/U kinetochore sub-complex. PLoS One 2012, 7, e44717.

Schäuble S, Klement K, Marthandan S, Münch S, Heiland I, Schuster S, Hemmerich P, Diekmann S. Quantitative model of cell cycle arrest and cellular senescence in primary human fibroblasts. PLoS One 2012, 7, e42150.

Forschungsgruppe Diekmann

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Forschungsgruppe Molekulare Genetik

Wie Gene Entwicklung und Altern steuern von Christoph Englert

Prof. Christoph Englert

C. Englert ist seit 2004 Professor für Molekulare Genetik an der Friedrich-Schiller-Universität Jena und leitet eine Forschungsgruppe gleichen Namens am FLI. Bei seiner Forschung beschäftigt er sich mit Fragen der Entwicklungsgenetik und des Alterns.

Forschungsgruppe Molekulare Genetik Gruppenleiter Christoph Englert

Postdocs Thomas James David Bates • Nils Hartmann Anna Ivanova • Birgit Perner Eric Leonardo Rivera Milla

DoktorandInnen Lihua Dong • Andreas Große • Beate Hoppe Abinaya Nathan • Uta Naumann • Stefan Pietsch Claudia Reichardt • Danny Schnerwitzki Peter Singer

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Juliane Colditz • Sven Engel Friederike Fiedler • Jane Gräf Insa Lietz • Steffi Manig • Evelyn Meisel Michael Müller • Julia Reichert Svenja Schüler • Zenglai Tan Moira Walters • Sebastian Wendler • Xuan Zhu

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Gabriele Günther • Dagmar Kruspe Sabrina Stötzer

DoktorandIn in MuS / Elternzeit Jeanette Knoll

Viele menschliche „Krankheitsgene“ spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Organen. Ein Beispiel ist das Gen Wt1, das in seiner mutierten Form einen bösartigen Nierentumor im Kindesalter verursacht, ansonsten aber unabdingbar für das Heranreifen des Herzens, der Keimdrüsen und der Nieren ist. Unser Ziel ist es zu verstehen, wie mutierte Gene Fehlentwicklungen und Krankheiten verursachen. Dazu untersuchen wir, wie die Produkte der betreffenden Gene, die Proteine, ihre Funktion in der Zelle ausüben. Wir setzen biochemische und zellbiologische Methoden ein und nutzen unterschiedlichste Tiermodelle, die geeignet sind, Entwicklungs- und Alternsprozesse zu erforschen. Ein zweiter Forschungsschwerpunkt gilt dem Phänomen der Regeneration. Der Hypothese nach werden im Zuge der Regeneration Entwicklungsprozesse rekapituliert. In unseren Arbeiten legen wir ein besonderes Augenmerk auf die Regeneration der Niere und die Frage, welche Rolle dem Immunsystem dabei zukommt. Darüber hinaus studieren wir die Abhängigkeit der regenerativen Kapazität vom Alter und wollen klären, warum die Gewebe und Organe älterer Organismen schlechter regenerieren als jüngere. Das Identifizieren von Genen, die den Alternsprozess in Wirbeltieren kontrollieren, war bislang erschwert, weil die Tiere, die uns bislang als Modelle dienten, ein relativ langes Leben haben. Vor einigen Jahren wurde ein Fisch mit außergewöhnlich kurzer Lebensspanne beschrieben: der Türkise Prachtgrundkärpfling (Nothobranchius furzeri) lebt in Gefangenschaft maximal drei Monate. Das ist die kürzeste Lebenszeit eines Wirbeltiers, das im Labor gehalten werden kann. Dennoch zeigt Nothobranchius furzeri typische Alterszeichen auf morphologischer, verhaltensbiologischer und molekularer Ebene. Gemeinsam mit den Forschungsgruppen von Matthias Platzer und Alessandro Cellerino ist es uns gelungen, Nothobranchius furzeri als neuen Modellorganismus der Alternsforschung zu etablieren.

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Forschungsgruppe Molekulare Genetik

Mittlerweile können wir bei Nothobranchius furzeri mit molekularbiologischen Methoden bestimmte Gene in diversen Geweben an- und ausschalten. Dies dient uns als Grundlage für weitere Studien. In ihnen wollen wir klären, inwieweit ausgewählte Gene die Lebensspanne und den Alternsprozess von Wirbeltieren beeinflussen.    «

Publikationen Gebeshuber CA, Kornauth C, Dong L, Sierig R, Seibler J, Reiss M, Tauber S, Bilban M, Wang S, Kain R, Böhmig GA, Moeller MJ, Gröne HJ, Englert C, Martinez J, Kerjaschki D. Focal segmental glomerulosclerosis is induced by microRNA-193a and its downregulation of WT1. Nat Med 2013, 19, 481-7.

Hartmann N, Englert C. A microinjection protocol for the generation of transgenic killifish (Species: Nothobranchius furzeri). Dev Dyn 2012, 241, 1133-41.

Projekte

Stengel R, Rivera-Milla E, Sahoo N, Ebert C, Bollig F, Heinemann SH, Schönherr R, Englert C.

•

Identifikation von Zielgenen des Wilms-Tumor-Proteins Wt1 bei der Entwicklung und Homöostase der Nieren

Kcnh1 voltage-gated potassium channels are essential for early zebrafish development. J Biol Chem 2012, 287, 35565-75.

• Charakterisieren der Rolle von Wt1 in der Organentwicklung, beispielsweise im zentralen Nervensystem •

Etablieren eines Zebrafisch-Modells zur Analyse des Wtx-Gens in der Organentwicklung und -funktion

•

Identifikation von Faktoren, die die Nierenregeneration bei Fischen regulieren

•

Analyse der Gene und Signalwege, die den Alternsprozess beim kurz lebigen Wirbeltier Nothobranchius furzeri regulieren

Forschungsgruppe Englert

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Forschungsgruppe Biomolekulare NMR-Spektroskopie

Strukturelle Grundlagen des Alterns von Matthias Görlach

Dr. Matthias Görlach

M. Görlach arbeitet seit 1994 am FLI und leitet seit 1999 die Forschungsgruppe Biomolekulare NMR-Spektroskopie. Davor forschte er am Howard Hughes Medical Institute der University of Pennsylvania, Medical School, USA.

Altern geht mit der verminderten Fähigkeit von Zellen einher, molekulare Defekte zu erkennen und zu reparieren. Die Defekte können die genetische Information (DNA) oder Proteine betreffen, die für die DNA-Verdopplung (Replikation) beziehungsweise für die Reparatur von DNA-Schäden zuständig sind. Das kann zu vorzeitigem Altern und Krebs führen. Die Anhäufung fehlerhafter Proteine kann darüber hinaus degenerative Prozesse einleiten; Krankheiten, wie beispielsweise die Alzheimerkrankheit, können die Folge sein. Wir erforschen die Konsequenzen von molekularen Schäden und die Wirkmechanismen von Proteinen, die für die Weitergabe der genetischen Information und die Reparatur der DNA wichtig sind. Dazu analysieren wir die strukturellen Grundlagen der Funktion dieser Proteine.

Forschungsgruppe Biomolekulare NMR-Spektroskopie Gruppenleiter Matthias Görlach

Staff Scientists Oliver Ohlenschläger Ramadurai Ramachandran

Postdocs Peter Bellstedt Andre Mischo

DoktorandInnen Nishit Bharat Goradia • Yvonne Ihle Thomas Seiboth • Christoph Wiedemann

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Sebastian Haumann • Marcus Horn Henriette Kutscha

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Angelika Heller • Sabine Häfner Hansjörg Leppert

Helikasen – Struktur und Funktion Eines unserer Projekte gilt den „Helikasen“. Diese Proteine trennen den DNA-Doppelstrang in zwei Einzelstränge auf. Dies geschieht während der Replikation, erfolgt aber auch zu Reparaturzwecken. Eine besonders wichtige Rolle spielen dabei die „RecQ-Helikasen“: Sind sie defekt, sind vorzeitiges Altern und ein erhöhtes Krebsrisiko die Folge. Die Helikase „RecQL4“ ist unerlässlich für die Einleitung der Replikation. Wir untersuchen, wie RecQL4 bestimmte DNA-Strukturen erkennen und seine Funktion erfüllen kann. Zusammen mit der Forschungsgruppe von Frank Große haben wir die Struktur von zwei Abschnitten der RecQL4-Helikase aufgeklärt. Einer der Abschnitte ist interessanterweise strukturell sehr ähnlich den Homeodomänen-Proteinen, die Entwicklungsvorgänge steuern. Der Abschnitt bindet bevorzugt Ypsilon-förmige DNA-Strukturen, wie sie am Ort der Replikation vorkommen. Ein zweiter Bereich ist strukturell mit einem Protein des HI-Virus verwandt, das beim Verpacken der viralen Erbinformation beteiligt ist. Die Frage ist nun, mit welcher DNA-Form diese Struktur interagiert und welche Rolle dies im Zusammenspiel mit anderen Bereichen der RecQL4-Helikase bei der Replikations-Initiation hat. Für den weiteren Verlauf der Replikation ist der „mini chromosome maintenance helicase complex“ (MCM), der von den Urbakterien bis hin zu höheren Organismen gefunden wird,

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Forschungsgruppe Biomolekulare NMR-Spektroskopie

Publikationen Mischo A, Ohlenschläger O, Hortschansky P, Ramachandran R, Görlach M. Structural insights into a wildtype domain of the oncoprotein E6 and its interaction with a PDZ domain. PLoS One 2013, 8,

essentiell. Er kann den DNA-Doppelstrang über weite Strecken trennen und nutzt dazu ATP, die universelle Energiewährung der Zellen. Die Aktivität der „MCM-Maschine“ wird von ihrer endständigen C-terminalen Domäne beeinflusst: Fehlt diese Domäne, arbeitet die Maschine schneller. Das könnte bedeuten, dass die Geschwindigkeit der DNA-Entwindung – und damit die der Replikation – durch die Kommunikation dieser Domäne mit anderen Replikationsfaktoren gesteuert wird. Wir konnten zeigen, dass die C-terminale Domäne eine unübliche Form einer weit verbreiteten Proteinklasse ist. Aufgrund ihrer Wechselwirkung mit dem „ATPase-Energiezentrum“ des MCM kontrolliert sie dessen Aktivität. Der genaue Mechanismus ist noch unbekannt; ihn aufzuklären, ist unser Ziel. Unerwartete Eigenschaften des Alzheimer-Peptids Die Alzheimerkrankheit ist die häufigste altersbedingte degenerative Demenz. Eine zentrale Rolle spielt dabei das „Beta-AmyloidPeptid“. Es lagert sich über mehrere Zwischenstufen zu langen geordneten Fibrillen zusammen, die posthum im Gehirn in den sogenannten „senilen Plaques“ gefunden werden. Es sind jedoch die weniger geordneten, kleineren Fibrillen-Vorläuferaggregate (Oligomere), die eine deutlich höhere toxische Wirkung auf Nervenzellen haben. Gemeinsam mit Kollegen von der Universität Ulm konnten wir zeigen, dass das BetaAmyloid-Peptid in diesen Oligomeren eine andere Struktur ausbildet als in den Fibrillen. Genau das trägt zur erhöhten Toxizität dieser Verbindung bei: Verändert man im Experiment diese Struktur, verringert sich die Toxizität deutlich. Eine unerwartete Eigenschaft der Oligomere ist, dass sie „Gastmoleküle“ einlagern können und gemeinsam mit diesen von Zellen aufgenommen werden. Damit bieten sie sich als „Transporter“ für diagnostische oder gar therapeutische Substanzen an. Die Herausforderung besteht nun darin, durch gezieltes Design die toxische Wirkung der Oligomere zu minimieren, aber dabei ihre TransporterEigenschaft zu erhalten.    «

Forschungsgruppe Görlach

e62584.

Haupt C, Leppert J, Rönicke R, Meinhardt J, Yadav JK, Ramachandran R, Ohlenschläger O, Reymann KG, Görlach M, Fändrich M. Structural basis of β-amyloid-dependent synaptic dysfunctions. Angew Chem Int Ed Engl 2012, 51, 1576-9.

Morgado I, Wieligmann K, Bereza M, Rönicke R, Meinhardt K, Annamalai K, Baumann M, Wacker J, Hortschansky P, Maleševic� M, Parthier C, Mawrin C, Schiene-Fischer C, Reymann KG, Stubbs MT, Balbach J, Görlach M, Horn U, Fändrich M. Molecular basis of β-amyloid oligomer recognition with a conformational antibody fragment. Proc Natl Acad Sci USA 2012, 109, 12503-8.

Ohlenschläger O, Kuhnert A, Schneider A, Haumann S, Bellstedt P, Keller H, Saluz HP, Hortschansky P, Hänel F, Grosse F, Görlach M, Pospiech H. The N-terminus of the human RecQL4 helicase is a homeodomain-like DNA interaction motif. Nucleic Acids Res 2012, 40, 8309-24.

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Forschungsgruppe Biochemie

Wenn die Stabilität des Genoms verloren geht von Frank Große

Prof. Frank Große

F. Große ist seit 1995 Gruppenleiter am FLI und seit 1997 Inhaber des Lehrstuhls für Biochemie an der Friedrich-Schiller-Universität (FSU) Jena. Davor forschte er am Heinrich-Pette-Institut für Virologie und Immunologie in Hamburg,

Die Verdopplung der genetischen Information (Replikation) ist für alle Lebewesen von zentraler Bedeutung: Fehler, die während der DNA-Replikation auftreten, können Krebs verursachen oder Zellen und Organismen vorzeitig altern lassen. Wir interessieren uns deshalb für die grundlegenden Aspekte der DNA-Replikation. Wie wird sie reguliert? Wie geht die Zelle mit Fehlern um, die sich während der Replikation ereignen? Unser Ziel ist es, besser zu verstehen, wie Zellen Fehlern vorbeugen und einer vorzeitigen Alterung und dem Zelltod entgehen können.

am Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin in Göttingen sowie an der Medizinischen Hochschule in Hannover.

Forschungsgruppe Biochemie Gruppenleiter Frank Große

Senior Scientists Konrad Böhm Helmut Pospiech Bernhard Schlott

Postdocs Anna Szambowska

DoktorandInnen Yasser Said Helmy Aly • Dennis Koalick Carsten Köhler • Steven John Smith

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Anja Fabricius • Julia Kutz Christian Massino • Christin Möser Juliane Sachsenweger • Karsten Schärich Mitra Shabanpour Temyjany Franziska Uhlisch

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Annerose Gleiche • Irmgard Tiroke Anita Willitzer • Marina Wollmann

DoktorandIn in MuS / Elternzeit Heidi Keller

Molekulare Keile Das „Cell Division Cycle 45-Protein“ (Cdc45) bildet zusammen mit den Proteinen Mcm2-7 und GINS den aus elf Proteinen bestehenden CMG-Komplex, der als DNA-Entwindungsenzym fungiert. Diese replikative Helikase trennt die beiden DNA-Stränge der Doppelhelix auf; eine Grundvoraussetzung für die Verdopplung der DNA. Wir konnten zeigen, dass das Protein Cdc45 wie ein „molekularer Keil“ wirkt, der einen der beiden Stränge, den Folgestrang, aus der sich öffnenden Replikationsblase herausdrückt. Dazu umschließt die Helikase den Leitstrang und wandert auf ihm entlang. Röntgenkleinwinkel-Streuungsexperimente und bioinformatische Studien deckten Ähnlichkeiten zwischen Cdc45 und der 5’-3’ Exonuklease „RecJ“ des Bakteriums E. coli auf. Im Gegensatz zu RecJ besitzt Cdc45 keine Nuklease- oder DNA-abbauende Aktivität, benutzt aber die DNA-Bindungsaktivität seines evolutionären Vorläufers RecJ, um den Folgestrang aus dem aktiven Zentrum der Helikase hinauszudrängen. Cdc45 fehlt zudem ein bei RecJ anzutreffendes Oligosaccharid-Oligonukleotid-Bindungsmotiv (OB). Da das eukaryotische Einzelstrang-DNA-Bindeprotein „RPA“ gleich vier dieser OB-Motive enthält, prüften wir, ob Cdc45 und RPA miteinander kooperieren. Sie bilden einen stabilen molekularen Komplex, der offensichtlich dazu dient, RPA auf die neu entstehende Einzelstrang-DNA zu laden, um ihn somit gleich vor dem Zugriff gefährlicher Substanzen zu schützen. Regulation der Replikation Hefen besitzen eine Kernmaschinerie für die Initiation der DNA-Replikation bestehend aus Dpb11-, Sld2- und Sld3-Proteinen. Analog postulieren wir die Existenz eines Initiationskomplexes in menschlichen Zellen, der aus TopBP1 (Dbp11),

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Jahresbericht 2012/13



Forschungsgruppe Biochemie

RecQL4 (Sld2), Treslin/TICCR (Sld3) und möglichen weiteren Komponenten besteht. Durch Phosphorylierung kann sich der CMG-Komplex ausbilden, der die Doppelstrang-DNA öffnet und RPA sowie replikative DNA-Polymerasen in die aktivierten Replikationsursprünge lädt. Der CMG-Komplex und die Polymerasen bilden eine „mobile Replikationseinheit“, die den Startpunkt der Replikation verlässt. TopBP1 (vermutlich auch die RecQL4-Helikase) bleiben am Replikationsstartpunkt zurück. Im Säuger ist es nicht möglich, den Sld2-homologen NTerminus von RecQ4 zu entfernen – eine defekte Helikase wird überlebt, führt aber zu schweren Entwicklungsdefekten und vorzeitigem Altern. Mit der Forschungsgruppe Görlach klärten wir die Struktur des RecQ4-Fragments auf und untersuchten weitere N-terminale Fragmente. Längere Fragmente binden doppel- und einzelsträngige DNA etwa 1000-fach stärker, da sie über zwei weitere DNA-Bindestellen im N-Terminus verfügen. Diese Bindung geht aber zu Lasten der DNA-Entwindung. Der N-Terminus bindet auch extrem fest an G4-Strukturen. Literaturdaten deuten darauf hin, dass Replikationsursprünge des Menschen Sequenzmotive enthalten, die auf den Leitsträngen G4-Strukturen ausbilden.

scheinen also wichtig zu sein, um angehaltene Replikationsgabeln zu reorganisieren. DHX9 ist auch direkt an der Initiation der Replikation beteiligt. Wird sie aus der Zelle entfernt, kommt es zu weniger Replikationsursprüngen. Letztlich steigt die Menge des Tumorsuppressorproteins „p53“ im Innern der Zelle stark an und es kommt zum Zellzyklusarrest und vorzeitigen Altern bis hin zum Zelltod. Da DHX9 auch G4-Strukturen auflöst, untersuchen wir nun, ob diese Strukturen – sie treten auch bei der Replikationsinitiation auf – erst von DHX9 entfernt werden müssen, um die Replikation erfolgreich fortzusetzen.    «

Publikationen Mills JR, Malina A, Lee T, Di Paola D, Larsson O, Miething C, Grosse F, Tang H, Zannis-Hadjopoulos M, Lowe SW, Pelletier J. RNAi screening uncovers Dhx9

Wir nehmen an, dass sich in öffnenden Replikationsursprüngen G4-Strukturen bilden, die von RecQL4 erkannt und durch Bindung stabilisiert werden. Gäbe es diese Strukturen am Ursprung nicht, dann würde durch RecQL4 der vermeintlich „falsche“ Ursprung wieder geschlossen. Die Kombination von DNAEntwindung und -Rehybridisierung scheint also geeignet zu sein, um Replikationsgabeln, die aufgrund von DNA-Schäden frühzeitig angehalten wurden, aufzulösen und neu zu formieren.

as a modifier of ABT-737 resistance in an Eμ-myc/Bcl-2 mouse model. Blood 2013, 121, 3402-12.

Kuhnert A, Schmidt U, Monajembashi S, Franke C, Schlott B, Grosse F, Greulich KO, Saluz HP, Hänel F. Proteomic identification of PSF and p54(nrb) as TopBP1interacting proteins. J Cell Biochem 2012, 113, 1744-53.

Ohlenschläger O, Kuhnert A, Schneider A, Haumann S,

Angehaltene Replikationsgabeln Neben der RecQL4-Helikase besitzen Menschen vier weitere RecQHelikasen; zwei davon stehen in Verbindung mit Krankheiten und vorzeitigem Altern. Wir konnten nachweisen, dass die WRN- mit der DHX9-Helikase wechselwirkt. Letztere wurde zuvor vor allem dem RNA-Metabolismus zugeordnet, da sie gut RNA-DNAHybride entwinden kann. Diese Hybriden dienen als Modell für Okazaki-Fragmente, die in geöffneten Replikationsursprüngen gebildet und von DHX9 beschleunigt werden. DHX9 stimuliert die WRN-katalysierte Wanderung synthetischer HollidayÜberkreuzungen, wenn diese mit einem RNA-Stück beginnen. Solche Strukturen kennzeichnen zurückgewanderte Replikationsgabeln, die u.a. auf geschädigter DNA auftreten. Die DHX9- und WRN-Helikasen Forschungsgruppe Große

Bellstedt P, Keller H, Saluz HP, Hortschansky P, Hänel F, Grosse F, Görlach M, Pospiech H. The N-terminus of the human RecQL4 helicase is a homeodomain-like DNA interaction motif. Nucleic Acids Res 2012, 40, 8309-24.

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Forschungsgruppe Membrantransport

Die Kommunikationswege der Zelle von Christoph Kaether

Dr. Christoph Kaether

C. Kaether ist seit 2005 am Institut und leitet die Forschungsgruppe Membrantransport. Seit 2011 ist

Der Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist der Proteintransport im Innern von Zellen sowie die Lokalisation von Proteinen, hauptsächlich von Membranproteinen. Eines dieser Membranproteine ist „Klotho“. Wird sein äußerer, aus der Membran herausragender Teil, enzymatisch abgeschnitten, zirkuliert Klotho als „Anti-Aging-Hormon“ im Blutkreislauf.

er Seniorgruppenleiter am FLI.

Forschungsgruppe Membrantransport Gruppenleiter Christoph Kaether

Postdocs Andreas Krämer Ulrike Laubscher Xiaolin Li Christina Valkova

DoktorandInnen Sebastian Klare Twinkle Vohra

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Zhihua Chen • Tao Li Torben Mentrup • Sina Metz Stefanie Schmeißer • Maria Wesolowski

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Daniela Reichenbach

DoktorandIn in MuS / Elternzeit Iree Chang

WissenschaftlerIn in MuS / Elternzeit Malle Soom

Mäuse, denen Klotho fehlt, altern extrem schnell. Sie zeigen bereits nach kurzer Lebenszeit Symptome und Krankheiten, die sonst nur bei sehr alten Tieren auftreten, zum Beispiel Osteoporose, Atherosklerose, Calciumablagerungen oder einen Verlust des Fettgewebes. Mäuse mit einem Übermaß an Klotho leben hingegen länger. Auch beim Menschen wurden bestimmte Varianten von Klotho mit längerer Lebensdauer und besseren kognitiven Leistungen in Verbindung gebracht. Klotho wird in der Niere und im Gehirn produziert. Das von der Niere hergestellte Hormon ist dafür verantwortlich, dass sich im Körper Calcium und Phosphat im Gleichgewicht befinden. In der Niere fungiert Klotho als Co-Rezeptor für den Wachstumsfaktor „FGF23“. Im Gehirn wird Klotho in verschiedenen Bereichen produziert, etwa in der Hypophyse, einer übergeordneten Hormondrüse, die im gesamten Körper hormonelle Aktivitäten koordiniert. Welche Aufgabe Klotho in der Hypophyse und in anderen Bereichen des Gehirns hat, ist noch weitgehend unbekannt. Wir untersuchen in Mausmodellen, wie Klotho das Altern verhindert; insbesondere interessieren wir uns für die Funktion, die Klotho im Gehirn wahrnimmt. Dazu schalten wir Klotho mit gentechnischen Methoden gezielt aus und prüfen, wie sich diese Veränderung auf das Verhalten, die Lebensspanne oder den Körperbau der Mäuse auswirkt. Innerzellulärer Proteintransport Eine sehr wichtige Funktion des Endoplasmatischen Retikulums (ER) ist es, den Transport korrekt gefalteter Proteinkomplexe zu garantieren. Unserer Arbeitsgruppe ist es gelungen, in Säugetierzellen einen Rücktransport-Rezeptor zu charakterisieren: „Rer1“ transportiert Proteine vom cis-Golgi-Apparat zum ER zurück. Rer1 ist damit ein wichtiger Teil der Qualitätskontrolle des ER. Seine Besonderheit ist, dass er Sortiersignale in Transmembran-Domänen erkennt und nur für bestimmte Membranprotein-Komplexe zuständig ist, die derzeit noch nicht alle bekannt sind. Wir wollen

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Jahresbericht 2012/13



Forschungsgruppe Membrantransport

die Funktion dieses Rezeptors verstehen und untersuchen, welche Proteine von Rer1 transportiert werden. In Muskelzellen konnten wir zeigen, dass Rer1 den korrekten Zusammenbau und Transport des Acetylcholin-Rezeptors kontrolliert, eines Schlüsselproteins der Nerv-Muskel-Übertragung. Fehlt Rer1 oder ist er nur in geringen Mengen vorhanden, gelangen weniger korrekt zusammengebaute Acetylcholin-Rezeptoren in die Membran der Muskelzellen. Das wiederum führt zu kleineren motorischen Endplatten, den Kontaktstellen zwischen Nerv und Muskel. Die Muskelzellen von alten Menschen und Mäusen sind unter anderem durch einen Verlust an Acetylcholin-Rezeptoren gekennzeichnet – wir konnten hier auch eine Reduktion von Rer1 messen. Unser Ziel ist es, mehr über die molekularen Vorgänge zu erfahren, die in alternden Muskelzellen gestört sind, um Möglichkeiten zu finden, diese Prozesse rückgängig zu machen.

ten, und versuchen, diese zu verbessern. Darüber hinaus haben wir ein Hochdurchsatz-Screening des gesamten menschlichen Erbguts vorgenommen, um weitere Proteine zu finden, die an der Notch-Signaltransduktion beteiligt sind. Es ist uns damit gelungen, neue Notch-Regulatoren zu finden, die wir nun genauer untersuchen.    «

Publikationen Krämer A, Mentrup T, Kleizen B, Rivera-Milla E, Reichenbach D, Enzensperger C, Nohl R, Täuscher E, Görls H, Ploubidou A, Englert C, Werz O, Arndt HD, Kaether C.

Wie gelangen Signale in die Zelle?

Small molecules intercept Notch signaling and the early

„Notch“ ist ein Rezeptor in der Membran von Zellen, der für Entwicklungs- und Differenzierungsvorgänge essentiell ist. Auch für das Lernen und Ausbilden von Gedächtnisinhalten ist er unerlässlich. Vom Notch-Rezeptor ist auch bekannt, dass er in vielen Tumoren überaktiv ist, beispielsweise bei bestimmten Arten von Blutkrebs. Notch vermittelt die Übertragung von Signalen in das Innere der Zelle. Die „Signaltransduktion“ beginnt damit, dass ein Ligand, der in der Membran der Nachbarzelle verankert ist, an Notch bindet. Das löst die Spaltung des Notch in mehrere Teile aus. Ein Teil – die intrazelluläre NotchDomäne – wird auf der Innenseite der Membran ins Cytoplasma freigesetzt und anschließend zum Zellkern transportiert. Dort schaltet Notch bestimmte Gene an. Wir untersuchen derzeit, wie und wo Notch in Nervenzellen prozessiert wird und wie dort die Notch-vermittelte Signaltransduktion abläuft. Außerdem untersuchen wir, wie die von uns entdeckten neuen Wirkstoffe, die Notch hemmen (Notch-Inhibitoren), ihre Wirkung entfal-

Forschungsgruppe Kaether

secretory pathway. Nat Chem Biol 2013, 9, 731-8.

Haass C, Kaether C, Thinakaran G, Sisodia S. Trafficking and proteolytic processing of APP. Cold Spring Harb Perspect Med 2012, 2, a006270.

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Forschungsgruppe Tumorbiologie

Molekulare Mechanismen der Krebsentstehung und des Alterns von Helen Morrison Dr. Helen Morrison

H. Morrison ist seit 2006 am Institut und leitet die Forschungsgruppe Tumorbiologie. Seit Januar 2015 ist sie Seniorgruppenleiterin am FLI.

Forschungsgruppe Tumorbiologie Gruppenleiterin Helen Morrison

Postdocs Yan Cui Katja Geißler Sudhir Kumar Susann Schirmer Elke Valk Ansgar Zoch

DoktorandInnen Carsten Dornblut • Marie Juliane Jung Lars Björn Riecken • Juliane Rübsam

Unsere Arbeiten befassen sich mit der Kommunikation im Innern von Zellen und zwischen den Zellen. Wir möchten herausfinden, ob Fehler bei der Kommunikation zu Krankheiten oder beschleunigtem Altern führen können. Der Fokus liegt auf dem Nervensystem und seiner Fähigkeit, sich zu regenerieren. Weiterhin untersuchen wir, inwieweit eine gestörte Regeneration und Tumorentwicklung miteinander verbunden sind. Ein Protein namens Merlin Die erbliche Tumorerkrankung Neurofibromatose Typ 2 (NF2) wird durch eine Mutation des NF2-Gens ausgelöst, das für die Bildung des Tumorsuppressor-Proteins „Merlin“ verantwortlich ist. NF2Patienten entwickeln Tumore, die ausschließlich aus SchwannZellen bestehen. Diese umhüllen die langen axonalen Fortsätze der Nervenzellen und ermöglichen so die schnelle Weiterleitung elektrischer Signale. Wir konnten zeigen, dass Merlin spezifische Signalwege auf der Ebene kleiner GTPasen reguliert und die Zellteilung in den Schwann-Zellen kontrolliert. Darüber hinaus trägt Merlin direkt zum Erhalt der neuronalen Axone bei und ist an der Kommunikation zwischen Axon und Schwann-Zellen beteiligt. Jüngste Studien weisen darauf hin, dass in dieser Mikroumgebung Ansatzpunkte für neue Wirkstoffe gegen NF2 zu finden sind.

Stephan Schacke • Alexander Schulz Ulrike Wiehl

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Parimala Sonika Godavarthy Desiree Koch

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Uta Petz Christine Poser

WissenschaftlerIn in MuS / Elternzeit Solveigh Koeberle

Der Axon-Faktor Die Mutation des NF2-Gens führt zur Funktionsstörung neuronaler Axone und endet mit deren Rückbildung. Diese neuropathischen Symptome konnten wir im Mausmodell beschreiben und daraus schlussfolgern, dass – unabhängig von der Tumorlast – in den Axonen von NF2-Patienten eine Reduktion von Merlin zu Neuropathien führt. Merlin beeinflusst die Tumorentwicklung wie auch Neuropathien, da es die Kommunikation zwischen Axon und Schwann-Zellen reguliert. Die von den dysfunktionalen Axonen ausgehenden veränderten Signale treffen auf Schwann-Zellen, denen ebenso wirksames Merlin fehlt, so dass die Schwann-Zellen anfälliger für die Tumorentstehung werden. Die Beschreibung der potenziell tumorfördernden Mikroumgebung aus Schwann-Zellen und Axon könnte in Zukunft die Therapie von NF2 beeinflussen.

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Forschungsgruppe Tumorbiologie

Nervenregeneration und Altern In weiteren Projekten untersuchen wir die Veränderlichkeit von Schwann-Zellen und möchten klären, ob sie die Interaktion mit dem Axon reguliert und einen Einfluss auf die Zellreparatur und Krebsentstehung hat. Periphere Nerven setzen sich vorwiegend aus Axonen und Schwann-Zellen zusammen. Es ist bekannt, dass Schwann-Zellen nach Verletzung des Axons zu einer „Reparaturzelle“ de-differenzieren und nach Heilung wieder zur Myelinbildenden Zelle differenzieren können.

und eine schnellere Veränderung der Zelle ermöglichen sollte. Zusätzlich zu den intrazellulären neuronalen Signalwegen, die die synaptische Plastizität regulieren, untersuchen wir auch Astrozyten-abhängige Kontaktsignale, die die Reifung von Nervenzellen fördern.    «

Im Alternsverlauf werden periphere Nerven aber zunehmend unfähig, sich nach Schädigung wieder zu regenerieren. Bisher ist völlig unklar, welche molekularen Signalwege daran beteiligt sind. Daher testen wir unsere Studienergebnisse an NF2 und versuchen, neue Signalwege zu identifizieren. Denn gerät dieses streng regulierte System ins Ungleichgewicht, so unsere derzeitige Annahme, kann die geregelte Regeneration der peripheren Nerven nicht mehr aufrechterhalten werden: Es kommt zu unkontrollierten Zellteilungen und Krebs.

Publikationen Geißler KJ, Jung MJ, Riecken LB, Sperka T, Cui Y, Schacke S, Merkel U, Markwart R, Rubio I, Than ME, Breithaupt C, Peuker S, Seifert R, Kaupp UB, Herrlich P, Morrison H. Regulation of Son of sevenless by the membrane-actin linker protein ezrin. Proc Natl Acad Sci USA 2013, 110, 20587-92.

Schulz A, Baader SL, Niwa-Kawakita M, Jung MJ, Bauer R, Garcia C, Zoch A, Schacke S, Hagel C, Mautner VF, Ha-

Das sich regenerierende Gehirn

nemann CO, Dun XP, Parkinson DB, Weis J, Schröder JM,

Bislang ging man davon aus, dass das Gehirn nur eine eingeschränkte regenerative Kapazität besitzt. Mehr und mehr setzt sich aber die Erkenntnis durch, dass neue Neuronen und Gliazellen auch im erwachsenen Gehirn aus Stammzellen heranreifen können. Wir wissen, dass eine beeinträchtigte Regeneration zu gestörten Hirnfunktionen oder Tumorwachstum führen können. Derzeit untersuchen wir, welche Rolle kleine GTPasen dabei spielen: Wie kann beispielsweise eine inadäquate Aktivierung dieser Proteine zu kognitiven Problemen im Alter führen? Dazu testen wir, wie die GTPase-Aktivität im sich entwickelnden wie auch im regenerierenden Gehirn kontrolliert wird. So wollen wir wichtige Signalereignisse und Funktionen zellulärer Komponenten aufklären, beispielsweise die Aktivität neuronaler Stammzellen während der Regeneration. Die Plastizität des Gehirns Das adulte Gehirn reagiert auf viele Stimuli und passt sich ihnen strukturell und funktionell an. Diese Plastizität ist nur dann möglich, wenn Neuronen und ihre Verbindungen, die Synapsen, ständig modifiziert werden. Wir untersuchen den Einfluss der kleinen GTPase „Ras“ auf die Neuroplastizität. Dazu studieren wir eine erst kürzlich entdeckte Aktivitätskontrolle von Ras, die direkt durch kleine GTPasen ausgeübt wird

Forschungsgruppe Morrison

Gutmann DH, Giovannini M, Morrison H. Merlin isoform 2 in neurofibromatosis type 2-associated polyneuropathy. Nat Neurosci 2013, 16, 426-33.

Kalamarides M, Acosta MT, Babovic-Vuksanovic D, Carpen O, Cichowski K, Evans DG, Giancotti F, Hanemann CO, Ingram D, Lloyd AC, Mayes DA, Messiaen L, Morrison H, North K, Packer R, Pan D, StemmerRachamimov A, Upadhyaya M, Viskochil D, Wallace MR, Hunter-Schaedle K, Ratner N. Neurofibromatosis 2011: a report of the Children's Tumor Foundation annual meeting. Acta Neuropathol 2012, 123, 369-80.

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Forschungsgruppe Genomanalyse

(Epi)genomische Aspekte des Alterns von Matthias Platzer

Dr. Matthias Platzer

M. Platzer arbeitet seit 1993 in der Forschungsgruppe Genomanalyse am Institut und ist seit 2000 Gruppenleiter. Seine Gruppe war erfolgreich

Mit modernsten Methoden können die im Erbmolekül DNA gespeicherten Informationen in kürzester Zeit gelesen und die Abfolge von Abermillionen DNA-Bausteinen bestimmt werden. Unsere Arbeitsgruppe benutzt diese Methoden, um sowohl die Erbinformation als auch die Prozesse zu beschreiben, die etwa zur Produktion von Proteinen führen. Wir wollen verstehen, welche Rolle diese Prozesse beim Altern spielen.

am Internationalen Humangenom-Projekt und zahlreichen anderen Genomprojekten beteiligt.

Forschungsgruppe Genomanalyse Gruppenleiter Matthias Platzer Senior Scientists Klaus Huse

Postdocs Bryan Downie • Marius Felder • Marco Groth Andrew Heidel • Marcel Kramer Andreas Petzold • Kathrin Reichwald Karol Szafranski • Stefan Taudien

DoktorandInnen Ogechukwu Brenda Agba • Martin Bens Maja Kinga Dziegelewska • Philipp Koch Arne Sahm • Maria Saß

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Maria Bucksch • Maximilian Collatz Stefanie Dietrich • Jan Ewald • Richard Jurkschat Stephan Kanter • Christian Meurer Kristin Oberländer • Michael Persicke Stefanie Quickert • Andreas Richter Monique Riedel • Luzie Rösel

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Susanne Fabisch • Silke Förste • Ivonne Görlich Ivonne Heinze • Cornelia Luge Beate Szafranski • Juliane Waentig • Nadine Zeise

Was wir heute über die Genetik des Alterns wissen, beruht zumeist auf Untersuchungen an Modellorganismen. Vor allem Tiere, die naturgemäß nur ein kurzes Leben haben, lieferten dazu viele Erkenntnisse: Sie gestatten Studien in überschaubaren Zeiträumen und mit vertretbarem Aufwand. In jüngster Zeit wuchs jedoch auch das Interesse an der Untersuchung extrem langlebiger Wirbeltiere, da diese Organismen – zu ihnen zählt auch der Mensch – sehr effektiv mit alternsbedingten Schäden umgehen. Unser Ziel ist es, das komplette Erbgut (Genom) und die Summe aller in einer Zelle von DNA in RNA umgeschriebenen Geninformationen (Transkriptom) sowohl bei kurz- wie auch bei langlebigen Modellorganismen zu bestimmen. Mit klinischen Partnern suchen wir nach (epi)genetischen Variationen, die die individuelle Veranlagung für ein gesundes Altern oder altersbedingte Erkrankungen bestimmen. Kurzlebige Fische, langlebige Nacktmulle Die Lebensspanne des Türkisen Prachtgrundkärpflings (Nothobranchius furzeri) ist extrem kurz. Diese Fische besiedeln in Ostafrika Tümpel, die regelmäßig austrocknen; je nach Dauer der Regenzeit leben sie nur drei bis acht Monate. Die Lebensspanne scheint genetisch festgeschrieben und ändert sich auch im Laboraquarium bei bester Fürsorge nicht. Auf der Suche nach Bereichen im Genom, die die Information für die Lebenserwartung tragen, haben wir kurzlebige Laborfische (drei Monate Lebenszeit) mit langlebigen (acht Monate) verpaart, die Lebensspanne ihrer Nachkommen aufgezeichnet und genetische Marker analysiert. Auf vier Chromosomen konnten wir Regionen eingrenzen, in denen sehr wahrscheinlich genetische Determinanten für die Lebenserwartung liegen. Um die zugrunde liegenden Gene zu finden, haben wir das Erbgut des Fisches Buchstabe für Buchstabe entziffert. Als ein Resultat entstand ein Katalog aller Gene, die für Proteine codieren.

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Forschungsgruppe Genomanalyse

Ein außergewöhnlich langes Leben bei bester Gesundheit führt ein in den Halbwüsten Ostafrikas vorkommendes Nagetier, der Nacktmull (Heterocephalus glaber). Diese Tiere werden bis zu 30 Jahre alt, ohne an altersbedingten Leiden, wie Krebs, zu erkranken. Von allen Nacktmullen lebt die Königin – die einzige, die sich in der Kolonie fortpflanzt – am längsten. Erstaunlich, da eine Alterstheorie besagt, dass ein Organismus seine Energie entweder in die Fortpflanzung oder in den Erhalt der Körperfunktion investieren kann. Warum dies für die Mulle nicht zuzutreffen scheint, versuchen wir mit Kollegen vom Leibniz-Institut für Zoound Wildtierforschung in Berlin zu verstehen.

Publikationen Petzold A, Reichwald K, Groth M, Taudien S, Hartmann N, Priebe S, Shagin D, Englert C, Platzer M.The transcript catalogue of the short-lived fish Nothobranchius furzeri provides insights into age-dependent changes of mRNA levels. BMC Genomics 2013, 14, 185.

Schmeisser K, Mansfeld J, Kuhlow D, Weimer S, Priebe S, Heiland I, Birringer M, Groth M, Segref A, Kanfi Y, Price NL, Schmeisser S, Schuster S, Pfeiffer AF, Guthke R, Platzer M, Hoppe T, Cohen HY, Zarse K, Sinclair DA, Ristow M. Role of sirtuins in lifespan regulation is linked

Ähnliche Verhältnisse wie bei den Nacktmullen herrschen auch bei den Graumullen, die wir zusammen mit Kollegen der Universität Duisburg-Essen untersuchen. Wir messen, wie stark tausende von Genen in unterschiedlichen Geweben und Organen abgelesen werden.

to methylation of nicotinamide. Nat Chem Biol 2013, 9, 693-700.

Schmeisser S, Schmeisser K, Weimer S, Groth M, Priebe S, Fazius E, Kuhlow D, Pick D, Einax JW, Guthke R, Platzer M, Zarse K, Ristow M. Mitochondrial hormesis

Wie beeinflusst milder Stress das Altern?

links low-dose arsenite exposure to lifespan extension.

Dieser Frage gehen wir im „JenAge“-Projekt nach. Systematisch werden die Transkriptionsmuster aller Gene verschiedener Lebewesen – von Fadenwürmern über Fische und Mäuse bis hin zum Menschen – erfasst und das Muster, das beim normalen Altern auftritt, mit dem bei mildem Stress verglichen. Aktuelle Studien zeigen, dass Störungen während der Schwangerschaft (pränataler Stress) – z.B. durch psychischen Druck, Mangel- und Fehlernährung der Mutter oder die Einnahme bestimmter Medikamente – den späteren Gesundheitszustand des Kindes beeinflussen und sein Risiko erhöhen, als Erwachsener an Arteriosklerose, Diabetes, Demenz oder Schlaganfall zu erkranken. Die Auswirkung von pränatalem Stress auf die Gehirnentwicklung des werdenden Kindes wird im „BrainAge“-Projekt untersucht: Dazu wird bei Ratten, Affen und Menschen erforscht, wie der Stress einen Rezeptor beeinflusst, der die Wirkung von Stresshormonen vermittelt. Gesucht wird dabei speziell nach veränderten DNA-Methylierungsmustern („molekulare Schalter“), die darüber entscheiden, wie stark das Gen für den Stresshormon-Rezeptor abgelesen wird.

Aging Cell 2013, 12, 508-17.

Kirschner J, Weber D, Neuschl C, Franke A, Böttger M, Zielke L, Powalsky E, Groth M, Shagin D, Petzold A, Hartmann N, Englert C, Brockmann GA, Platzer M, Cellerino A, Reichwald K. Mapping of quantitative trait loci controlling lifespan in the short-lived fish Nothobranchius furzeri--a new vertebrate model for age research. Aging Cell 2012, 11, 252-61.

Ob bestimmte genetische Varianten des menschlichen Genoms das Risiko erhöhen, im Alter an Sepsis zu erkranken und daran zu sterben, versuchen wir mit dem Jenaer „Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrum Sepsis und Sepsisfolgen“ zu klären. Dazu untersuchen wir die Protein-codierenden Bereiche der Genome von Patienten, die trotz schlechter Prognose eine Sepsis überlebt haben oder ungeachtet guter Vorhersagen an einer Sepsis verstorben sind.    « Forschungsgruppe Platzer

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Forschungsgruppe Virus-induzierte Onkogenese

Fehlfunktionen des Cytoskeletts und deren Bedeutung bei der Entstehung von Krebs Dr. Aspasia Ploubidou

von Aspasia Ploubidou

A. Ploubidou ist seit 2005 am FLI und leitet die Forschungsgruppe Virus-induzierte Onkogenese.

Forschungsgruppe Virus-induzierte Onkogenese Gruppenleiterin Aspasia Ploubidou

Postdocs Sandro Lein David Schmidt

DoktorandInnen Mubashir Ahmad Manmeet Sakshi Bedi Sanchita Ghosh Huaibiao Li Natalia Mendoza Ferreira

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Cornelia Gottschick Petya Nikolaeva Koleva

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Jana Hamann Corinne Schlosser Georg Schwanitz

Das Skelett der Zelle, das „Cytoskelett“, besteht aus Proteinen, die hoch organisierte intrazelluläre Strukturen formen. Das Cytoskelett hat viele Aufgaben, zu denen die zeitliche und räumliche Koordination von Ereignissen des Zellzyklus, die Proteinhomöostase und die Regulation der Zelldifferenzierung gehören. Diese Funktionen übt es aus, indem es als Zentrum fungiert, das intra- und extrazelluläre Signale integriert, in Strukturen umwandelt oder Strukturen umbildet. Die unterschiedlichen Komponenten des Cytoskeletts (Centrosom, Mikrotubuli, Aktin, Intermediärfilamente und assoziierte Proteine) bestimmen dementsprechend, wie die Zellen auf Signale aus ihrer Umgebung und auf intrinsische Signale reagieren. Das Cytoskelett entscheidet also über das weitere Schicksal der Zelle: Bleibt die Zelle in der Ruhephase (Quieszenz), teilt und vermehrt sie sich (Proliferation) oder entwickelt sie sich zu einem bestimmten Zelltyp weiter (Differenzierung)? Experimentelle und klinische Daten haben gezeigt, dass Defekte und Fehlfunktionen des Cytoskeletts vor allem zwei krankmachende Konsequenzen haben: zum einen kann es zu inadäquaten Zellteilungen und infolgedessen zur Entstehung von Krebs kommen, zum anderen zu einer abnormalen Zelldifferenzierung, wodurch sich die Gewebshomöostase verändert. Diesen beiden Bereichen gehen wir in unseren Forschungsarbeiten nach. Dazu nutzen wir Zell-, Organ- sowie Tiermodelle in Kombination mit RNAi. Unser Ziel ist es herauszufinden, wie die Komponenten des Cytoskeletts – insbesondere das Centrosom – die molekularen Mechanismen steuern, die der Quieszenz, Proliferation und Differenzierung sowie deren Regulierung zugrunde liegen.    «

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Forschungsgruppe Virus-induzierte Onkogenese

Projekte

•

Virus-induzierte Centrosom-Inaktivierung: Molekulare Mechanismen & onkogenes Potenzial

Publikationen Krämer A, Mentrup T, Kleizen B, Rivera-Milla E, Reichenbach D, Enzensperger C, Nohl R, Täuscher

• Präklinische Validierung des systembiologischen „Predictive Modeling“ an einem organtypischen System, das HPV-induzierte intraepitheliale Neoplasie rekapituliert

E, Görls H, Ploubidou A, Englert C, Werz O, Arndt HD, Kaether C. Small molecules intercept Notch signaling and the early secretory pathway. Nat Chem Biol 2013, 9, 731-8.

•

Defekte der RHAMM-centrosomalen Funktion:

- Auswirkungen auf die Organ-Homöostase und die Entstehung von Krebs - Identifizierung von Regulatoren der RHAMM-centrosomalen Funktion

Forschungsgruppe Ploubidou

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Forschungsgruppe Stammzellalterung

Wie Stammzellen altern von K. Lenhard Rudolph

Prof. K. Lenhard Rudolph

K. L. Rudolph ist seit Anfang 2012 Wissenschaftlicher Direktor des Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) und leitet hier die Forschungsgruppe Stammzellalterung. Seit Oktober 2012 ist er auch Professor an der FSU Jena. Davor arbeitete er in einer Max-Planck-Forschungsgruppe an der Universität Ulm und als Emmy-NoetherGruppenleiter und Heisenberg-Professor an der Medizinischen Hochschule Hannover.

Forschungsgruppe Stammzellalterung Gruppenleiter Karl Lenhard Rudolph

Senior Scientists Cagatay Günes

Postdocs Elena Valentinovna Avdievitch Martin David Burkhalter • Daniel Andre Felix Juan Feng • Zhenyu Ju • Yohei Morita Sonja Schätzlein • Tobias Sperka Si Tao • Stefan Tümpel • Jianwei Wang

DoktorandInnen Alush Irene Avila • Ali Hyder Baig Seerat Bajwa • Zhiyang Chen Sarmistha Deb • Bing Han Ilwook Kim • Karin Nena Kleinhans Jitendra Kumar Meena Omid Omrani • Simon Schwörer • Aruna Shukla Duozhuang Tang • Jiangnan Yang

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Narendra Kumar Chunduri • Divij Verma

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Sebastian Benkhoff Sabrina Eichwald Petra Keyes

Die Stammzellen des erwachsenen (adulten) Organismus sind für den lebenslangen Erhalt und die Regeneration der Gewebe und Organe des Körpers unerlässlich. Sowohl experimentelle als auch klinische Daten deuten darauf hin, dass die funktionelle Reserve adulter Stammzellen während des Alterns abnimmt und damit die Regenerationskraft schwindet. Zudem können sich in den Stammzellen aufgrund ihrer langen Lebensdauer mit den Jahren molekulare Schäden ansammeln, woraus Fehlfunktionen resultieren, die zu Krebs führen können. Die molekularen Mechanismen, die dem Funktionsverlust der Stammzellen zugrunde liegen, sind derzeit noch weitgehend unbekannt. In bisherigen Untersuchungen konnten zahlreiche Gene und Signalwege identifiziert werden, die die Lebensdauer sowie die Geschwindigkeit des Alterns verschiedener Organismen bis hin zum Menschen beeinflussen. Die exakte Funktion dieser Gene ist jedoch bislang nicht ausreichend verstanden. Molekulare Mechanismen der Stammzellalterung Eines unserer aktuellen Forschungsprojekte geht der Frage nach, ob Gene und Signalwege, von denen bekannt ist, dass sie die Lebensspanne und das Altern beeinflussen, ihre Einflussnahme über Stammzellen ausüben („StemCellGerontoGenes“, ERC Advanced Grant, 2013 bis 2018). Wir gehen davon aus, dass einige der genetischen Faktoren, die die Geschwindigkeit des Alterns verändern, auch die Stammzellfunktion beeinflussen und somit ein frühzeitiges Versagen der Stammzellen bei der Regeneration und beim Organerhalt oder eine Transformation von Stammzellen und alters-assoziierte Krebserkrankungen bewirken. Wichtiges Ziel dieses Projektes ist es, die genetischen Ursachen des Alterns von Stammzellen zu identifizieren und zur Entdeckung der molekularen Mechanismen des Alterns beizutragen. Mit diesen Erkenntnissen wollen wir eine Basis für die Entwicklung neuer molekularer Therapien schaffen, die darauf zielen, die Gesundheit im Alter zu verbessern. Fehlfunktionen der Telomere Ein zweiter Arbeitsschwerpunkt gilt dem Thema „Kontrollpunkte und Funktionsverlust von Stammzellen als Antwort auf TelomereDysfunktion und DNA-Schädigung“ (EU Initial Training Network: Chronic DNA damage in Ageing, „CodeAge“, 2012 bis 2016). Hier steht die Frage im Vordergrund, inwieweit Stammzellen von altersabhängigen Fehlfunktionen der Telomere, den „Schutzkappen“ der Chromosomen, beeinträchtigt werden und welche

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Publikationen



Forschungsgruppe Stammzellalterung

Übersichtsartikel Günes C, Rudolph KL. The role of telomeres in stem cells and cancer. Cell 2013, 152, 390-3.

Sperka T, Wang J, Rudolph KL. DNA damage checkpoints in stem cells, ageing and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2012, 13, 579-90.

Originalarbeiten

molekularen Mechanismen dem zugrunde liegen. Insbesondere untersuchen wir, ob Exo1-abhängige Mechanismen der DNAResektion zur Aktivierung von DNA-Schädigungskontrollpunkten in alternden Stammzellen beitragen. Bei „Exo1“ handelt es sich um ein Gen, das für das Enzym „Exonuclease 1“ codiert; es ist beispielsweise als Korrekturenzym bei der DNA-Replikation tätig. Sequenzvariationen in der Exo1-codierenden DNA wurden mit dem Altern des Menschen assoziiert.

Yamamoto R, Morita Y, Ooehara J, Hamanaka S, Onodera M, Rudolph KL, Ema H, Nakauchi H. Clonal analysis unveils self-renewing lineage-restricted progenitors generated directly from hematopoietic stem cells. Cell 2013, 154, 1112-26.

Begus-Nahrmann Y, Hartmann D, Kraus J, Eshraghi P, Scheffold A, Grieb M, Rasche V, Schirmacher P, Lee HW, Kestler HA, Lechel A, Rudolph KL.

In vorangegangenen Studien konnten wir zeigen, dass Exo1 die Stammzellfunktion bei alternden Mäusen mit verkürzten Telomeren erhalten kann. Die Funktion der Stammzellen bleibt bestehen, weil die Deletion von Exo1 die Resektion dysfunktionaler Telomere einschränkt und so DNA-Schädigungskontrollpunkte vermindert aktiv werden. Aufgrund dessen bleiben Stammzellen mit dysfunktionalen Telomeren länger erhalten und können weiterhin zum Organerhalt beitragen. Wir wollen diese Untersuchungen fortsetzen und mit genetischen Screens Exo1-unabhängige Signalwege der DNA-Schädigungsantwort entschlüsseln. Zusätzlich wollen wir zelluläre und biochemische Essays entwickeln, um Wirkstoffe zu identifizieren, die Exo1 hemmen können.

Transient telomere dysfunction induces chromosomal instability and promotes carcinogenesis. J Clin Invest 2012, 122, 2283-8.

Song Z, Zhang J, Ju Z, Rudolph KL. Telomere dysfunctional environment induces loss of quiescence and inherent impairments of hematopoietic stem cell function. Aging Cell 2012, 11, 449-55.

Wang J, Sun Q, Morita Y, Jiang H, Gross A, Lechel A, Hildner K, Guachalla LM, Gompf A, Hartmann D, Schambach A, Wuestefeld T, Dauch D, Schrezenmeier H, Hofmann WK, Nakauchi H, Ju Z, Kestler HA,

Das alternde Immunsystem

Zender L, Rudolph KL. A differentiation checkpoint

In einem dritten Arbeitsschwerpunkt beschäftigen wir uns mit limits hematopoietic stem cell self-renewal in den Folgen des Alterns für das Immunsystems (EU Initial Training response to DNA damage. Cell 2012, 148, 1001-14. Network: Marie Curie Ageing Network, „Marriage“, 2012 bis 2016). Im Alter kommt es zu einem Funktionsverlust der blutbildenden (hämatopoetischen) Stammzellen; vor allem ihre Fähigkeit, Immunzellen zu bilden, ist dann eingeschränkt. Dies kann die Abwehr von Infektionen erschweren. Gleichzeitig kann ein Nachlassen des Immunsystems selbst den Alternsprozess beschleunigen, da geschädigte Körperzellen von den Akteuren des Immunsystems nicht mehr zuverlässig erkannt und eliminiert werden. Wenn die Funktion des Immunsystems beeinträchtigt ist, überleben gealterte und defekte Zellen länger. Sie können die Funktion von Geweben und Organen stören und zu der erhöhten Krebsrate im Alter beitragen.  « Forschungsgruppe Rudolph mit der Nobelpreisträgerin Prof. Dr. Elizabeth Blackburn

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Forschungsgruppe Proteinkristallographie

Schlüsselproteine des Alterns von Manuel E. Than

Dr. Manuel E. Than

M. E. Than leitet seit 2006 die Forschungsgruppe Proteinkristallographie. Zuvor war er am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried tätig. Seine Forschung konzentriert sich auf die strukturbiologische Untersuchung zentraler Proteine der Alterung und auf die strukturbasierte Entwicklung von Wirkstoffen.

Um zu verstehen, wie Proteine arbeiten und wie sie mit anderen Molekülen wechselwirken, ist die Kenntnis ihrer dreidimensionalen Struktur wichtig. Darüber hinaus erlauben diese Daten, zielgerichtet organische Verbindungen zu entwickeln, die die Aktivität von Proteinen beeinflussen. Auf diese Weise lassen sich neue Medikamente finden. Wir nutzen die „Proteinkristallographie“ sowie biochemische und biophysikalische Verfahren, um Proteine zu untersuchen, denen eine Schlüsselrolle beim Altern und Entstehen von Alterskrankheiten zukommt. Hoffnung auf neue Medikamente gegen Alzheimer

Forschungsgruppe Proteinkristallographie Gruppenleiter Manuel Eberhard Than

Postdocs Sven Dahms Dirk Röser

DoktorandInnen Ina Coburger Sandra Höfgen Steffen Kemmerzehl Miriam Küster

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Hanna Bobolowski Christian Dienemann Julia Klingner Marcus Thiele

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Yvonne Schaub

Die Alzheimerkrankheit ist weltweit die häufigste Form der Demenz. Dabei lagern sich sogenannte „senile Plaques“ im Gehirn ab. Sie bestehen vorwiegend aus amyloiden β-Peptiden (Aβ) und entstehen aus der enzymatischen Spaltung des β-Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP). In den letzten Jahren sind die krankmachenden Schritte, die Aβ entstehen lassen, zunehmend besser verstanden worden. Bis heute ist jedoch nur wenig über die atomaren Strukturen der beteiligten Moleküle bekannt, über ihre Wechselwirkungen und ihre physiologische Funktion. Dies zu untersuchen, ist der Ausgangspunkt vieler unserer Forschungsprojekte. In den letzten Jahren konzentrierten wir uns auf die Struktur des Vorläuferproteins APP. Dabei fanden wir heraus, dass es sich um ein typisches Multi-Domänenprotein handelt, das in der Zelle mehrere Funktionen ausübt. Die E1-Domäne ist etwa für die Heparin-induzierte Dimerisierung des APP verantwortlich. Sie scheint eine zentrale Rolle bei der Adhäsion von Zellen an die extrazelluläre Matrix und bei Zell-Zell-Interaktionen zu spielen. In der E2-Domäne identifizierten wir einen Metall-abhängigen, konformationellen Schalter. Er reagiert während neurologischer Aktivitäten auf physiologische Veränderungen der extrazellulären Zink- und Kupferionen-Konzentration und leitet die entsprechende Reaktion des APP ein. Ein Ziel unserer Arbeiten ist es, dieses Wissen in neuartige Ansatzpunkte für eine Behandlung der Alzheimerkrankheit umzusetzen.

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Jahresbericht 2012/13



Forschungsgruppe Proteinkristallographie

Publikationen Coburger I, Dahms SO, Roeser D, Gührs KH, Hortschansky P, Than ME. Analysis of the overall structure of the multi-domain amyloid precursor

Neue Therapien gegen Krebs und Infektionskrankheiten Viele Proteine und Peptide müssen erst von einer speziellen Klasse von Enzymen – den Proprotein/Prohormon-Convertasen (PCs) – gespalten werden, damit sie aktiv werden können. Zu den Substraten dieser Enzyme zählen Peptid-Hormone wie Insulin sowie Wachstums- und Differenzierungsfaktoren, denen eine bedeutende Rolle beim Entstehen von Krebserkrankungen zugeschrieben wird. Auch bakterielle Toxine und virale Hüllproteine zählen zu den Substraten der Enzyme. All das macht PCs zu hochinteressanten Zielmolekülen für potenzielle neue Medikamente.

protein (APP). PLoS One 2013, 8, e81926.

Dahms SO, Kuester M, Streb C, Roth C, Sträter N, Than ME. Localization and orientation of heavyatom cluster compounds in protein crystals using molecular replacement. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2013, 69, 284-97.

Honarmand Ebrahimi K, Dienemann C, Hoefgen S, Than ME, Hagedoorn PL, Hagen WR. The amyloid precursor protein (APP) does not have a ferroxidase

Vor einiger Zeit konnten wir die dreidimensionale Struktur der Convertase „Furin“ ermitteln. Wir verstehen nun recht gut, wie Furin und andere Familienmitglieder ihre Substrate generell erkennen und spalten. Vor kurzem konnten wir ein neuartiges Expressions- und Kristallisationssystem entwickeln, mit dem wir untersuchen können, wie Furin mit pharmazeutisch wichtigen Hemmstoffen wechselwirkt. In künftigen Arbeiten wollen wir weitere Familienmitglieder der PCs, die teilweise eine deutlich abweichende Substratspezifität aufweisen, strukturell analysieren. Auch die rationale, strukturbasierte Entwicklung von Hemmstoffen wollen wir weiter vorantreiben. Neue Methoden Im Laufe unserer Arbeit ist es immer wieder notwendig, neue Methoden zu entwickeln. Ein Beispiel dafür ist eine spezielle element-spezifische Elektronendichtekarte. Sie zeigt uns eindeutig die Anzahl und räumliche Lage der im Furin gebundenen Ca2+-Ionen. Kürzlich konnten wir diese Methode auch erfolgreich einsetzen, um spezifische Metallbindestellen am APP zu untersuchen.    «

Forschungsgruppe Than

site in its E2 domain. PLoS One 2013, 8, e72177.

Dahms SO, Könnig I, Roeser D, Gührs KH, Mayer MC, Kaden D, Multhaup G, Than ME. Metal binding dictates conformation and function of the amyloid precursor protein (APP) E2 domain. J Mol Biol 2012, 416, 438-52.

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Jahresbericht 2012/13



Forschungsgruppe Stammzellen und die Regeneration des Skelettmuskels

Wie Muskeln altern Dr. Julia von Maltzahn

von Julia von Maltzahn

J. von Maltzahn ist seit Oktober 2013 Leiterin der Emmy-Noether-Forschungsgruppe Stammzellen und die Regeneration des Skelettmuskels. Zuvor forschte sie am Ottawa Hospital Research Institute in Ottawa, Kanada.

Die Skelettmuskulatur erfüllt im Organismus viele Aufgaben, eine davon ist das Ausführen willkürlicher Bewegungen. Besonders ist die Fähigkeit des Skelettmuskels zur Adaptation, etwa zu wachsen oder zu regenerieren. Im Alter nimmt diese Fähigkeit jedoch stark ab. An der Regeneration und dem Erhalt der Muskelfunktion sind die „Satellitenzellen“ beteiligt – die Stammzellen des Muskels. Eine Annahme ist, dass das Milieu, das im alten Muskel vorherrscht, die Funktion der Satellitenzellen beeinträchtigt. Es wurden aber auch Hinweise darauf gefunden, dass es intrinsische Unterschiede zwischen „jungen“ und „alten“ Satellitenzellen gibt.

Forschungsgruppe Stammzellen und die Regeneration des Skelettmuskels Gruppenleiterin Julia von Maltzahn

Postdocs Juliane Jung Laura Zidek

DoktorandInnen Manuel Schmidt

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Judith Hüttemeister Svenja Schüler

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Sabine Landman

Mit diesen Unterschieden beschäftigt sich auch unsere Forschungsgruppe. Wir untersuchen dazu Signalwege, die in alten Satellitenzellen verändert sind. Die Hoffnung ist, in veränderte Signalwege eines Tages gezielt eingreifen und Muskelzellen wieder „verjüngen“ zu können. Um die Funktion der Satellitenzellen besser zu verstehen, analysieren wir sie in den Skelettmuskeln erwachsener und alter Mäuse. Ein Ergebnis dieser Arbeiten ist der Befund, dass der JAK/STAT-Signalweg in alten Satellitenzellen stärker exprimiert wird als in Satellitenzellen adulter Mäuse. Ein weiteres Forschungsvorhaben unserer Arbeitsgruppe hat zum Ziel, die „Sarkopenie“, den altersbedingten Abbau der Skelettmuskulatur, aufzuhalten. Bei der Sarkopenie gehen Muskelmasse und Muskelfunktion im Alter verloren. Sehr wahrscheinlich führt eine gestörte Gewebe-Homöostase zu dieser Degeneration. Wir wollen Faktoren finden, die das gestörte Gewebegleichgewicht wieder herstellen und die Muskelmasse erhalten können.    «

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Jahresbericht 2012/13



Forschungsgruppe Stammzellen und die Regeneration des Skelettmuskels

Projekte

Publikationen Bentzinger CF, Wang YX, von Maltzahn J, Soleimani VD, Yin H, Rudnicki MA. Fibronectin regulates Wnt7a signaling and satellite cell expansion. Cell Stem Cell 2013, 12, 75-87.

von Maltzahn J, Jones AE, Parks RJ, Rudnicki MA.

•

Intrinsische Unterschiede zwischen Satellitenzellen alter und junger Mäuse

Pax7 is critical for the normal function of satellite cells in adult skeletal muscle. Proc Natl Acad Sci USA 2013, 110, 16474-9.

• Aktivierungspotenzial der Satellitenzellen alter und junger Mäuse

von Maltzahn J, Zinoviev R, Chang NC, Bentzinger CF, Rudnicki MA. A truncated Wnt7a retains full

•

Satellitenzellen in kachektischen Mäusen

biological activity in skeletal muscle. Nat Commun 2013, 4, 2869.

• Wnt7a zur Verhinderung von Muskelatrophie von Maltzahn J, Chang NC, Bentzinger CF, Rudnicki MA. Wnt signaling in myogenesis. Trends Cell Biol 2012, 22, 602-9.

von Maltzahn J, Renaud JM, Parise G, Rudnicki MA. Wnt7a treatment ameliorates muscular dystrophy. Proc Natl Acad Sci USA 2012, 109, 20614-9.

Forschungsgruppe von Maltzahn

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Jahresbericht 2012/13



Forschungsgruppe Genomische Stabilität

Wie die Zelle DNA-Schäden repariert von Zhao-Qi Wang

Prof. Zhao-Qi Wang

Z.-Q. Wang ist seit 2006 am FLI und leitet die Forschungsgruppe Genomische Stabilität. Gleichzeitig ist er Professor für Molekularbiologie an der FSU Jena. Zuvor forschte er am Research Institute

Die „DNA-Schadensantwort“ umfasst die Schadensmeldung, DNA-Reparatur sowie Kontrolle von Apoptose und Transkription während des Zellzyklus. Ihre Erforschung ist entscheidend, um lebenswichtige zelluläre Prozesse, wie z. B. den Erhalt von Stammzellen oder der Gewebe-Homöostase zu verstehen. Wir wollen herausfinden, wie eine Fehlfunktion der DNASchadensantwort Krankheiten verursacht und welche Rolle sie im Alternsprozess spielt.

of Molecular Pathology (IMP) in Wien, Österreich sowie an der International Agency for Research on Cancer (IARC) in Lyon, Frankreich. Seine Forschung konzentriert sich auf Transkriptionsfaktoren, die genomische Instabilität und DNA-Schäden unter Einbeziehung von Zell- und Tiermodellen.

Forschungsgruppe Genomische Stabilität Gruppenleiter Zhao-Qi Wang

Postdocs Christopher Bruhn Tangliang Li Woo Kee Min Ruan Rensburg Mara Sannai Alicia Tapias Soler Zhongwei Zhou

DoktorandInnen Xiaoqian Liu • Laura Perucho Aznar Harald Schuhwerk • Pei Wang

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Haiyan Ai Desislava Latchezarova Stefanova George Yakoub

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Tjard Jörß • Anja Krüger • Yu-Chieh Lin Chris Meisezahl • Tina Rüdiger

Die zelluläre Antwort auf DNA-Schäden Die Proteinkinasen „ATM“ und „ATR“, zwei Schlüsselenzyme, steuern die zelluläre Antwort auf DNA-Schäden. ATM wird vor allem durch DNA-Doppelstrang-, ATR vor allem durch Einzelstrangbrüche oder nach einer Blockade der Replikationsgabel aktiviert. Der „MRN-Komplex“ besteht aus den Proteinen MRE11, Rad50 und NBS1 und fungiert als Schadenssensor: Er erkennt die DNA-Brüche, veranlasst deren Reparatur und trägt so u.a. zum Erhalt der Genomstabilität bei. Unser Ziel ist es, die Funktion der an der DNA-Schadensantwort beteiligten Moleküle zu verstehen. Dazu untersuchen wir in Zellkulturen und Modellorganismen, wie NBS1 und ATR interagieren. Mit Hilfe unserer neuen, nichtinvasiven High-Content-Mikroskopie (hiMAC) konnten wir einen „zellzyklus-basierten DNA-Schadens-Fingerabdruck“ erstellen. Wir fanden, dass ein Verlust von Nbs1 nicht unmittelbar zum Absterben der Zellen in der S-Phase des Zellzyklus führt, sondern im weiteren Zyklusverlauf eine komplexe DNA-Schadensantwort hervorruft. Der Verlust von ATR führt dagegen gleich zum programmierten Zelltod (Apoptose). In Mausmodellen prüften wir, wie sich ein gewebespezifischer Verlust (Deletion) von NBS1 oder ATR auswirkt. Während die Nbs1-Deletion das Überleben und die Vermehrung von Nervenvorläufer-Zellen (Neuroprogenitoren) beeinträchtigt, verursacht die ATR-Deletion den Tod postmitotischer Zellen (Neuronen). Fazit: ATR und NBS1 erhalten über unterschiedliche Mechanismen Zellen am Leben. Zurzeit untersuchen wir ihre Rolle beim vorzeitigen Altern sowie bei der Entstehung neurodegenerativer oder altersbedingter Erkrankungen. Die Rolle der Poly(ADP-Ribosyl)ierung Die Poly(ADP-Ribosyl)ierung, auch PARylierung genannt, ist die wohl schnellste Reaktion auf DNA-Schäden – vor allem auf Einzelstrangbrüche und Replikationsstress. Nachdem die

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Forschungsgruppe Genomische Stabilität

Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 (PARP1) an die DNA-Läsion gebunden hat, wird sie aktiv und katalysiert die Bildung von langen, verzweigten Poly(ADP-Ribose)-Polymerketten (PAR) an vielen Akzeptor-Proteinen, vorrangig aber an sich selbst. Diese Ketten werden dann von der Poly(ADP-Ribose)-Glycohydrolase (PARG) degradiert. Die PARylierung und PARP1-Aktivität spielen bei vielen zellulären Prozessen eine wichtige Rolle, wie z.B. bei der DNAReparatur, Transkription, Chromatin-Remodellierung, Proliferation, Apoptose, Inflammation und im Alternsprozess. Bisher weiß man wenig, wie Zielproteine z.B. das PAR-Signal wahrnehmen und die DNA-Schadensantwort regulieren. Kürzlich haben wir ein neues PAR-Bindungsmotiv in der Zellzyklus-Kontrollpunkt-Kinase „Chk1“ identifiziert und gefunden, dass die PAR-Bindung durch Chk1 für den Intra-S-Phasen-Kontrollpunkt wichtig ist. Das unterstreicht das Zusammenspiel von PAR-Metabolismus und Zellzyklus-Kontrolle. Um die Bedeutung der durch PAR-Homöostase und PARylierung geregelten biologischen Prozesse besser untersuchen zu können, züchten wir verschiedene Mausmutanten.

Kleinhirn und gestörten lokomotorischen Funktionen einher, wie sie auch bei der Neurodegeneration im Alter auftreten. Unsere Arbeiten zeigen, dass Trrap und HAT für den Erhalt der Balance zwischen Selbsterneuerung und Differenzierung neuraler Stammzellen essentiell sind. Ferner regulieren sie das Überleben und die Funktionalität postmitotischer Neuronen, um neurodegenerative Prozesse zu verhindern.    «

Publikationen Min W, Bruhn C, Grigaravicius P, Zhou ZW, Li F, Krüger A, Siddeek B, Greulich KO, Popp O, Meisezahl C, Calkhoven CF, Bürkle A, Xu X, Wang ZQ. Poly(ADP-ribose) binding to Chk1 at stalled replication forks is required for S-phase checkpoint activation. Nat Commun 2013,

Neurogenese Für die normale Entwicklung des Gehirns ist die strenge Kontrolle neuraler Stammzellen enorm wichtig. Die Modellierung des Chromatins durch epigenetische Mechanismen spielt bei der Stammzelldifferenzierung und Neurogenese (Bildung von Nervenzellen) eine bedeutende Rolle. Die Acetylierung der Histone erfolgt durch Histon-Acetyltransferasen (HAT); neben der Methylierung und Phosphorylierung eine der Hauptregulierungsmöglichkeiten der Chromatin-Remodellierung. Gelingt es uns, die epigenetische Modellierung des Histon-Status zu verstehen, könnten sich neue Wege ergeben, um Medikamente zu entwickeln, mit denen sich die kognitiven Fähigkeiten älterer Menschen medikamentös verbessern lassen.

4, 2993.

Sawan C, Hernandez-Vargas H, Murr R, Lopez F, Vaissière T, Ghantous AY, Cuenin C, Imbert J, Wang ZQ, Ren B, Herceg Z. Histone acetyltransferase cofactor Trrap maintains self-renewal and restricts differentiation of embryonic stem cells. Stem Cells 2013, 31, 979-91.

Zhou ZW, Liu C, Li TL, Bruhn C, Krueger A, Min W, Wang ZQ, Carr AM. An essential function for the ATR-activation-domain (AAD) of TopBP1 in mouse development and cellular senescence. PLoS Genet 2013, 9, e1003702.

Li R, Yang YG, Gao Y, Wang ZQ, Tong WM. A distinct res-

Zur Untersuchung der epigenetischen Regulierung der Neurogenese (und möglicherweise der Neurodegeneration) schalteten wir im Mausmodell HAT aus, indem wir im zentralen Nervensystem den essentiellen Co-Faktor „Trrap“ entfernten. Das führte zu einer Atrophie des Gehirns und perinataler Sterblichkeit. Trrap-defiziente Neuroprogenitorzellen wiesen zudem eine ungeplante Differenzierung auf. Um mehr über die Rolle von HAT bei der Neurodegeneration herauszufinden, beseitigten wir Trrap postnatal in postmitotischen Neuronen (Purkinje-Zellen). Während die Anzahl und Funktion dieser Zellen bei jungen Mäusen normal war, trat bei älteren Mäusen ein fortschreitender Verlust an Purkinje-Zellen auf. Dieser Befund ging mit einem verkleinerten Forschungsgruppe Wang

ponse to endogenous DNA damage in the development of Nbs1-deficient cortical neurons. Cell Res 2012, 22, 859-72.

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Forschungsgruppe Immunologie

Die Rolle des Immunsystems beim Altern von Ronny Hänold (im Gedenken an Falk Weih)

Prof. Falk Weih

F. Weih leitete von 2004-2014 die Forschungsgruppe Immunologie am FLI und war Professor für Immunologie an der Friedrich-Schiller-Universität in Jena. Zuvor forschte er bei Bristol-Myers Squibb in Princeton, New Jersey, USA, und war Juniorgruppenleiter im Forschungszentrum Karlsruhe. F. Weih verstarb krankheitsbedingt im Oktober 2014

Ein intaktes Immunsystem ist essentiell für einen guten Gesundheitszustand. Dies gilt insbesondere für das Alter. In unserer Forschungsgruppe untersuchen wir, welche Bedeutung ein wichtiger Genregulator – der Transkriptionsfaktor NF-kappaB (NF-κB) – für das Immunsystem hat. Dabei handelt es sich um einen Proteinkomplex, der die Abschrift (Transkription) von Genen gezielt veranlassen oder verhindern kann. Weiter interessiert uns, wie NF-κB im Alter zum Entstehen von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen beiträgt.

im Alter von 54 Jahren.

Lebenswichtige Signalwege

Forschungsgruppe Immunologie Gruppenleiter Falk Weih

Postdocs Desheng Hu Ronny Hänold Branislav Krljanac Sarajo Kumar Mohanta Marc Riemann

DoktorandInnen Nico Andreas Christian Engelmann

Bei Wirbeltieren codieren fünf Gene für die verschiedenen Untereinheiten von NF-κB: nf-κb1 (codiert für Vorläuferprotein p105 und prozessierte Untereinheit p50), nf-κb2 (codiert für Vorläuferprotein p100 und prozessierte Untereinheit p52), rela (p65), relb und c-rel. Die aus jeweils zwei Protein-Untereinheiten bestehenden NF-κB-Komplexe binden im Cytoplasma an ein hemmendes IκBMolekül und werden so inaktiv. Um NF-κB zu aktivieren – also seine Fähigkeit wachzurufen, als Transkriptionsfaktor Gene anoder abzuschalten – bedarf es der Stimulation durch extrazelluläre Signalmoleküle oder intrazelluläre Botenstoffe. Sie bewirken über verschiedene Zwischenschritte den Abbau der hemmenden IκB-Moleküle. Der NF-κB-Komplex wird daraufhin frei und kann zum Zellkern transportiert werden. Dabei wird zwischen einem „klassischen“ Signalweg (führt zur Aktivierung von RelA/p50-Heterodimeren) und einem „alternativen“ Signalweg (aktiviert RelB/ p52-Komplexe) unterschieden.

Ievgen Koliesnik Li Peng Prasad Srikakulapu Anja Weidemann Changjun Yin

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Maria Fedoseeva • Christin Meißner Katja Müller • Sushweta Sen

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Sylvia Hein • Elke Meier • Debra Weih

Bisherige Studien legten nahe, dass nur der alternative NFκB-Signalweg benötig wird, um „medulläre thymische Epithelzellen“ (mTECs) anzulegen. Diese Zellen sind wichtig, damit sich im Thymus die Selbsttoleranz von T-Zellen ausbildet. Unsere Studien zeigen hingegen, dass für diesen wichtigen molekularen Mechanismus beide Signalwege erforderlich sind: Der klassische und alternative Signalweg müssen miteinander kommunizieren, damit mTEC-Zellen entstehen können. Ist diese Kommunikation gestört, entwickelt sich bei Mäusen eine Autoimmunerkrankung, die vor allem durch eine chronische Hepatitis gekennzeichnet ist. Unsere Vermutung ist, dass Autoimmunität eine wichtige Ursache für das sogenannte „Entzündungsaltern“ von Mäusen ist.

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Forschungsgruppe Immunologie

Weiter untersuchen wir, welche Rolle der alternative Signalweg bei der Differenzierung von mesenchymalen Vorläuferzellen zu Fett- oder Lymphzellen spielt. Wir zeigten, dass RelB verhindert, dass sich Fette und Zucker in mesenchymalen Vorläuferzellen ablagern. In Mäusen mit verminderter RelB-Aktivität verbesserte sich die Insulin-Sensitivität; dies könnte für die Therapie von altersbedingtem Diabetes bedeutsam sein. Die Immunzellen des Gehirns

Publikationen

Zusammen mit Neurobiologen möchten wir die Ursachen autoimmuner Entzündungsprozesse im Nervensystem (Neuroinflammation) aufklären. Verschiedene Formen myeloider Zellen weisen eine bis dato unbekannt hohe RelB-Expression auf. Zu diesen Zellen zählen neben den dendritischen myeloiden Zellen der Peripherie auch Mikrogliazellen, die „Immunzellen des Gehirns“. Mit neuen genetischen Werkzeugen, die in dendritischen oder Mikrogliazellen RelB selektiv ausschalten können, erforschen wir, welche Rolle der alternative NF-κB-Signalweg bei der Neuroinflammation spielt.

Ben-Abdallah M, Sturny-Leclère A, Avé P, Louise A, Moyrand F, Weih F, Janbon G, Mémet S. Fungal-induced cell cycle impairment, chromosome instability and apoptosis via differential activation of NF-κB. PLoS Pathog 2012, 8, e1002555.

Hamidi T, Algül H, Cano CE, Sandi MJ, Molejon MI, Riemann M, Calvo EL, Lomberk G, Dagorn JC, Weih F, Urrutia R, Schmid RM, Iovanna JL. Nuclear protein 1 promotes pancreatic cancer development and protects cells from stress by inhibiting apoptosis. J Clin Invest

Das alternde Gehirn Jüngst befassen wir uns auch mit neuro-immunologischen Studien zur Aufklärung der Rolle von NF-κB im verletzten und alternden Gehirn. Neben den Immunzellen des peripheren Immunsystems üben die beiden NF-κB-Signalwege in Nerven- und Gliazellen wichtige regulatorische Funktionen aus. Zusammen mit Heidelberger Forschern konnten wir bei Mäusen zeigen, dass die Aktivierung des klassischen NF-κB-Signalweges nach einem Schlaganfall zum Verlust von Nervenzellen beiträgt. Verletzte Nervenzellen können sich zudem weniger gut regenerieren, wenn die NF-κB-Untereinheit RelA aktiv ist; die Untereinheit p50 ist dagegen für das Überleben sowie die Regeneration der geschädigten Nervenfasern notwendig. Mit Hilfe verschiedener Knockout-Mäuse mit Zelltyp-spezifischer Inaktivierung von RelA identifizierten wir einen wichtigen Mechanismus, der erklärt, wie RelA die Wachstumssperre in Nervenund Gliazellen entstehen lässt. Nun wollen wir klären, wie sich die Manipulation der beiden Untereinheiten RelA und p50 auf die plastischen Eigenschaften des Gehirns auswirkt; ein von der Schweizer „VeluxStiftung“ gefördertes Projekt. Langfristig sollen dadurch wichtige Erkenntnisse geliefert werden, wie man die Funktions- und Leistungsfähigkeit des Gehirns im Alter aufrechterhalten kann und Degenerationsprozesse, wie die Altersdemenz, verlangsamt werden können.    « Forschungsgruppe Weih

2012, 122, 2092-103.

Hänold R, Herrmann KH, Schmidt S, Reichenbach JR, Schmidt KF, Löwel S, Witte OW, Weih F, Kretz A. Magnetic resonance imaging of the mouse visual pathway for in vivo studies of degeneration and regeneration in the CNS. Neuroimage 2012, 59, 363-76.

Lovas A, Weidemann A, Albrecht D, Wiechert L, Weih D, Weih F. p100 Deficiency is insufficient for full activation of the alternative NF-κB pathway: TNF cooperates with p52-RelB in target gene transcription. PLoS One 2012, 7, e42741.

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Assoziierte Gruppen » Emeriti

Krebszellbiologie von Peter Herrlich

Prof. Peter Herrlich

P. Herrlich ist seit 2003 am FLI und Professor

Das Ziel unserer Arbeiten ist es, die Mechanismen aufzuklären, die zum Wachstum von Tumoren und zur Entstehung von Tochtergeschwülsten (Metastasen) führen. Damit Zellen abwandern (metastasieren) können, muss beispielsweise ein Protein ihrer Membran, das Transmembranprotein „CD44“, gespalten werden; ein anderes Protein, das sogenannte Tumorsuppressorprotein „Merlin“, hemmt diese Spaltung.

für Molekularbiologie an der FSU Jena. Seit 2012 ist er Direktor Emeritus des Leibniz-Instituts für Altersforschung.

Emeritus Peter Herrlich

Senior Scientists

Das experimentelle Ausschalten von Genen, die an der Vermehrung von Tumorzellen und an der Metastasierung beteiligt sind, führte zu weiteren Fragestellungen, denen wir derzeit nachgehen: • Wundheilung und Immunfunktionen (Co-Rezeptor CD44); • Regulation der proteolytischen Freisetzung von Wachstums faktoren und Cytokinen (z.B. Neuregulin, NRG1); • Orientierung der Zellteilung (Centrosom-assoziiertes RHAMM) und • Differenzierung des Plexus choroideus im Gehirn und Progenitorzell-Differenzierung (Transkriptions-Co-Faktor TRIP6 und RHAMM).

Pavel Urbanek

Postdocs Monika Hartmann • Vivienne Olaku Liseth Marcela Parra • Daniela Reich Vasily Romanov • Christiane Thanisch

DoktorandInnen Eihab Abdulrahman Al Herwi • Anne Ruschel

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Martin Göldner • Kristin Ludwig Sandra Schubert • Bal Mukund Sharma

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Birgit Pavelka • Silke Schulz

DoktorandIn in MuS / Elternzeit Christina Lindner

Beispiele für Fragen, die wir mit unseren aktuellen Forschungsarbeiten beantworten wollen, sind: • Was sind die Zielgene und kooperierenden Transkriptionsfak toren des Co-Faktors TRIP6 in der Plexus choroideus-Differen zierung? • Welche Rolle spielt TRIP6 in neuronalen und anderen Stamm zellen? • Bietet die Regulation der Spaltung von Cytokin und Wachs tumsfaktor-Proformen und anderer tumorrelevanter Mem branproteine Ansätze für Interferenz? In weiteren Arbeiten beschäftigen wir uns derzeit mit: • • •

der gezielten Deletion des CD44-Gens in Makrophagen und Rescue durch nur den C-Terminus: Beweis der Rolle in Infektionen mit Bakterien und Viren; der Analyse des Zusammenhangs der Centrosomen-Funktion von RHAMM und Tumorentstehung und den molekularen Mechanismen der Co-Rezeptorfunktion von CD44-Spleißformen.

Bei erfolgreicher Drittmitteleinwerbung ist ein weiteres Ziel unserer Gruppe, die molekularen Funktionen von CD44 und RHAMM in „Cancer-Initiating-Cells“ aufzuklären.    «

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Assoziierte Gruppen » Emeriti

Bioinformatik und Systembiologie von Jürgen Sühnel

Unsere Gruppe arbeitet in den Bereichen Bioinformatik und Systembiologie. In jüngerer Zeit haben wir uns der Datenintegration zugewandt. Diese Arbeiten stehen im Zusammenhang mit dem „Jena Centre for Systems Biology of Ageing – JenAge“, einem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung seit dem Jahr 2009 geförderten Konsortium, dem zehn Jenaer Forschergruppen angehören.

Dr. Jürgen Sühnel

J. Sühnel war seit 1993 Leiter der Forschungsgruppe Biocomputing am Institut für Molekulare Biotechnologie, dem Vorgängerinstitut des FLI, und danach auch am FLI. 2011 wurde er emeritiert. Als Koordinator des „Jena Centre for Systems Biology of Ageing - JenAge“ ist er dem Institut

Gebündeltes Wissen

weiterhin verbunden.

Ein Ergebnis unserer Arbeiten ist die „Ageing Factor Database – AgeFactDB“ (agefactdb.jenage.de). Diese Datenbank will Informationen zu Alternsfaktoren bündeln, beispielsweise altersrelevante Gene, chemische Verbindungen und weitere Einflüsse wie die Kalorienreduktion, die mit dem Altern in Verbindung gebracht werden. Dazu haben wir in einem ersten Schritt Daten aus bereits existierenden Datenbanken integriert und eine einheitliche Datenstruktur erarbeitet. Der Datenbestand wird inzwischen durch manuelle Annotationen erweitert. Dazu verwenden wir ein neues Annotationswerkzeug, das von unserer Gruppe entwickelt wurde. Die Erweiterung der Datenbank soll in Zukunft auch semiautomatisch durch die Anwendung von Text-Mining-Methoden erfolgen.    «

Emeritus Jürgen Sühnel

Postdocs Rolf Hühne Jana Schleicher Torsten Thalheim Kerstin Wagner

Publikationen Geißler KJ, Jung MJ, Riecken LB, Sperka T, Cui Y, JenAge-Workshop "Systems Biology of Ageing" 2014

Schacke S, Merkel U, Markwart R, Rubio I, Than ME, Breithaupt C, Peuker S, Seifert R, Kaupp UB, Herrlich P, Morrison H. Regulation of Son of sevenless by the membrane-actin linker protein ezrin. Proc Natl Acad Sci USA 2013, 110, 20587-92.

Felder M, Romualdi A, Petzold A, Platzer M, Sühnel J, Glöckner G. GenColors-based comparative genome databases for small eukaryotic genomes. Nucleic Acids Res 2013, 41, D692-9.

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Assoziierte Gruppen  »  Gastwissenschaftler & Fellows

Biologie des Alterns von Alessandro Cellerino Unser Interesse gilt dem einjährigen Fisch Nothobranchius furzeri, mit dem wir das Altern erforschen. Im Rahmen des „JenAge"-Projektes gelten die Arbeiten drei Fragestellungen: Dr. Alessandro Cellerino

A. Cellerino war von 2007-2009 Gruppenleiter am FLI. Jetzt arbeitet er an der Scuola Normale Superiore in Pisa, Italien und führt seine Arbeiten am FLI als Gastwissenschaftler fort.

Gastwissenschaftler Alessandro Cellerino

Postdoc Mario Baumgart • Enoch Ng'oma

DoktorandInnen Alexander Dorn

Diplom-, Master-, Bachelor- StudentInnen Aurora Savino

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Sabine Matz •••

Fellow Ion Cristian Cirstea

DoktorandInnen Saravanakkumar Chennappan

MicroRNAs und Alterung Die Methode des „Next Generation Sequencing“ verwenden wir, um die Regulierung der microRNAs während des Alterns zu identifizieren. Die microRNAs sind Teil eines Netzwerkes, das um die antagonistischen Aktivitäten von MYC und TP53 zentriert und in Säugetieren und Mensch erhalten geblieben ist. Einige der microRNAs, z.B. miR-15a und der miR-cluster 17~92, sind in neuronalen Stammzellen speziell exprimiert und reguliert. Funktionelle Tests sollen uns mehr über deren Aktivität verraten. Alterung neuronaler Stammzellen Die neuronalen Stammzellen von N. furzeri reduzieren – als Konsequenz des Alternsprozesses – stark ihre Teilungsaktivität. Mittels „Next Generation Sequencing“ konnten wir neuartige Gene identifizieren, die in neuronalen Stammzellen exprimiert und bei N. furzeri sowie beim Menschen ähnlich reguliert werden. Außerdem haben wir aufgedeckt, dass das Altern des Gehirns mit markanten epigenetischen Re-Modellierungen und der Aktivierung des Polycomb-Komplexes verbunden ist. Künftig konzentrieren wir uns auf die in vivo-Manipulation der Genexpression, um aufzudecken, wie die neu entdeckten Gene neuronale Stammzellfunktionen regulieren. Auswirkungen von leichtem Stress (Hormesis) Leichter Stress kann sich positiv auf die Funktion von Zellen auswirken, weil milde Stressoren offenbar eine zelluläre Schutzantwort auslösen. Mit N. furzeri erforschen wir, wie leichter Stress dem Alternsprozess entgegenwirkt und Langlebigkeit fördern kann.    «

Zelluläre Signalwege von Ion C. Cirstea

Dr. Ion C. Cirstea

I. C. Cirstea ist seit 2012 Research Fellow am FLI.

„Kleine GTPasen“ der RAS-Superfamilie sind Proteine, die als molekulare Schalter in verschiedenen Signaltransduktionsketten agieren. Sie liegen entweder in einer GDP- oder GTP-gebundenen Form vor und übernehmen in der Zelle vielfältige Aufgaben bei der Proliferation, der Remodellierung des Cytoskeletts, der Apoptose und dem vesikulären Transport.

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Assoziierte Gruppen  »  Gastwissenschaftler & Fellows

Mutationen im HRAS-Gen sind Ursache des „Costello-Syndroms“, einer noch wenig erforschten Erkrankung des Menschen, bei der es zu körperlichen Fehlbildungen, einer erhöhten Prädisposition für eine Vielzahl von Tumoren und offenbar auch zu vorzeitiger Alterung kommt. Das HRAS-Gen spielt eine Rolle bei Differenzierungs- und Wachstumsprozessen. Mutationen führen zu einem HRAS-Protein, das dauerhaft aktiv ist und eine vermehrte Zellteilung bedingt, die zur Entwicklung gutartiger und bösartiger Tumoren führen kann.

Publikationen Cirstea IC, Gremer L, Dvorsky R, Zhang SC, Piekorz RP, Zenker M, Ahmadian MR. Diverging gain-of-function mechanisms of two novel KRAS mutations associated with Noonan and cardio-faciocutaneous syndromes. Hum Mol Genet 2013, 22, 262-70.

Tozzini ET, Dorn A, Ng'oma E, Polačik M, Blažek R, Reichwald K, Petzold A, Watters B, Reich-

Mit Hilfe eines Maus-Modells versuchen wir, die mechanistische Verbindung zwischen dem Altern und Krebs aufzudecken sowie die Rolle der durch RAS-GTPasen kontrollierten Signalwege beim Alternsprozess zu verstehen. Damit ergibt sich die Möglichkeit, kleine, inhibitorische Moleküle zu testen, die die Entwicklungsdefekte aufheben und altersbezogene Merkmale verbessern könnten.    «

ard M, Cellerino A. Parallel evolution of senescence in annual fishes in response to extrinsic mortality. BMC Evol Biol 2013, 13, 77.

González-Estévez C, Felix DA, Smith MD, Paps J, Morley SJ, James V, Sharp TV, Aboobaker AA. SMG-1 and mTORC1 act antagonistically to regulate response to injury and growth in planarians. PLoS

Wie Fasten die Stammzellen beeinflusst

Genet 2012, 8, e1002619.

von Cristina González-Estévez Planarien (Strudelwürmer) sind in der Lage, innerhalb von sieben bis zehn Tagen aus einem winzigen Teilstück ihres Körpers den kompletten Organismus zu regenerieren. Zudem können sie unbeschadet lange Perioden der Mangelernährung überstehen. Diese besonderen Eigenschaften verdanken Planarien dem reichlichen Vorhandensein adulter somatischer Stammzellen. Dass eine kalorische Restriktion bei vielen Organismen das Altern verlangsamen und die Lebensspanne verlängern kann, ist schon lange bekannt. Erst in jüngster Zeit wird vermutet, dass der lebensverlängernde Effekt des Fastens zumindest teilweise auf eine verbesserte Stammzellfunktion zurückzuführen ist. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass Planarien während der Hungerzeiten dazu fähig sind, ihr Stammzellsystem zu regulieren und an die Mangelernährung anzupassen.

Dr. Cristina González-Estévez

C. González-Estévez ist seit 2013 Research Fellow am FLI.

Fellow Cristina González-Estévez

DoktorandInnen

In unserem Labor analysieren wir derzeit die gesamte Planarien-Gen-Expression (Transkriptom). Unser Ziel ist es herauszufinden, ob und auf welche Weise Nahrungsmangel die Funktion von Stammzellen verändert. Uns interessiert auch, wie Stammzellen vom Signalweg „mTOR“ und vom Prozess der „Autophagie“, dem zellulären Selbstverdau, reguliert werden. mTOR und Autophagie stehen sowohl miteinander als auch mit dem Alternsprozess in Verbindung.    «

Óscar Gutiérrez-Gutiérrez

Technische AssistentInnen / IngenieurInnen / TierpflegerInnen Marta Iglesias Garcia

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Wissenschaftliche Serviceeinrichtungen

Dienstleister der Forschung von Wilfried Briest (Forschungskoordinator)

Exzellent ausgestattete zentrale Einrichtungen sind eine besondere Stärke des Leibniz-Instituts für Altersforschung in Jena. Sie haben die Aufgabe, die Forschung auf höchstem Niveau zu unterstützen.

Tiermodelle für die Altersforschung

Hinzu kommen Aquarien für circa 1.500 Fische der kurzlebigen Spezies Nothobranchius furzeri (Türkiser Prachtgrundkärpfling), einem neuen Tiermodell der Alternsforschung. Rund 9.000 Zebrafische (Danio rerio) dienen der Untersuchung von Entwicklungsvorgängen.

Gewebeanalysen bis hin zum langfristigen Beobachten lebender Zellen. Zusätzlich werden von Arbeitsgruppen hochspezialisierte Hochdurchsatz-Mikroskope mit automatisierter Bilderfassung betrieben. Die Elektronenmikroskope im „Zentrum für Elektronenmikroskopie“ erlauben es den Wissenschaftlern, die Ultrastruktur von Zellen und Molekülen zu untersuchen, die im Alternsprozess eine Rolle spielen.

Bildgebung

Proteomik

Die „Imaging Facility“ des FLI ist mit Licht- und FluoreszenzMikroskopen für zahlreiche wissenschaftliche Anwendungen ausgestattet. Das Spektrum der Untersuchungen reicht von molekularen Interaktionen und Dynamiken über dreidimensionale

Die massenspektrometrischen Techniken des Institutes gestatten es, selbst kleinste Proteinmengen zu identifizieren. Auch unbekannte Peptide lassen sich mit diesen

Für die Zucht und Haltung von Mausstämmen sowie von transgenen Mäusen und Knock-out-Mauslinien hält das Leibniz-Institut für Altersforschung einen keimfreien Tierstall mit rund 5.000 Tieren in individuell belüfteten Käfigen bereit.

Zebrafische als Modell für Entwicklungsprozesse

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Jahresbericht 2012/13



Wissenschaftliche Serviceeinrichtungen

Verfahren erkennen. Sie machen es außerdem möglich, posttranslationale Modifikationen zu charakterisieren – solche Veränderungen bestimmen entscheidend die Funktion von Proteinen. Sequenzierung und Genomanalyse Das FLI besitzt traditionell eine ausgezeichnete Expertise in der Sequenzierung und Analyse von Genen und Genomen. Moderne Sequenziergeräte bis hin zu den Sequenzier- und Analysetechnologien der jüngsten Generation sind im Institut verfügbar. Sie werden von internen und externen Partnern für viele unterschiedliche Forschungsprojekte genutzt. Die Analyse komplexer biologischer Mechanismen erfolgt mit einer „HochdurchsatzScreening-Plattform“. „Funktionell genomische Screening-Untersuchungen“ werden bei uns genutzt, um die molekularen Ursachen der Zell- und Gewebealterung zu identifizieren. Neben einer „siRNA-Plattform“ werden auch „lentivirale shRNA-Bibliotheken“ eingesetzt. Der Bereich der „funktionellen Genomik“ wurde durch PAKT-Mittel der Leibniz-Gemeinschaft und zuletzt durch einen ERC-Advanced Grant gefördert; sie stellt zunehmend einen Schwerpunkt der Arbeiten im Institut dar.

Hochdurchsatz-DNA-Analyse mit modernsten Sequenzierautomaten

Durchflusszytometrie Durchflusszytometrische Studien sind für viele Arbeitsgruppen essentiell. Aufgrund der Erweiterung unseres Forschungsschwerpunkts in Richtung Stammzellalterung wurden die Kapazitäten für derartige Studien zwischenzeitlich weiter ausgebaut. Proteinstruktur Mit der „heteronuklearen NMR-Spektroskopie“ in flüssiger und fester Phase lassen sich molekulare Strukturen – etwa von DNA-Reparaturenzymen – untersuchen. Mit der ebenfalls bei uns verfügbaren „Röntgenstrukturanalyse“ lassen sich beispielsweise die Struktur des Vorläuferproteins der Alzheimerfibrillen oder die Struktur von Proteasen bestimmen, die an der Krebsentstehung und der Metastasierung beteiligt sind.  «

NMR-Proben: Strukturelle Einblicke in Alternsprozesse

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Eröffnung des Laborneubaus

Ein neuer Labortrakt für die Alternsforschung von Kerstin Wagner

Seit Sommer 2013 verfügt das Leibniz-Institut für Altersforschung über einen mit modernster Labortechnik ausgestatteten Neubau. Er bietet auf über 5.000 Quadratmetern optimale Forschungsbedingungen und Platz für neue Arbeitsgruppen.

Nach mehrjähriger Bauzeit konnte das neue Laborgebäude des Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-LipmannInstitut (FLI) am 28. August 2013 feierlich eröffnet werden. Zu den über 80 Gästen aus Wissenschaft, Wirtschaft und Politik zählten u.a. die Bundesministerin für Bildung und Forschung Johanna Wanka, der Thüringer Minister für Bildung, Wissenschaft und Kultur Christoph Matschie, die Generalsekretärin der Leibniz-Gemeinschaft Christiane Neumann und der Rektor der Jenaer Friedrich-Schiller-Universität Klaus Dicke. Eigens aus den USA angereist war Stephen Lipmann, der Sohn des Biochemikers und Nobelpreisträgers Fritz Lipmann, dessen Namen das LeibnizInstitut für Altersforschung in Jena trägt.

„Der Forschungsneubau ist ein wichtiger Meilenstein, um am Standort Jena optimale Bedingungen für die Alternsforschung zu schaffen“, sagte Lenhard Rudolph, Wissenschaftlicher Direktor des Leibniz-Instituts, in seiner Eröffnungsrede. Er betonte, wie eng das Altern mit Erkrankungen, beispielsweise mit Krebs, verknüpft ist und wie wichtig die Alternsforschung für jeden von uns sei. Die Wissenschaftler richten ihr Hauptaugenmerk dabei auf die Gene des Menschen, die Anhäufung molekularer Schäden im Erbgut und auf adulte Stammzellen, die im Alter ihre Funktion verlieren. Die Bundesministerin für Bildung und Forschung erläuterte in ihrem Grußwort, dass die Lebenserwartung in Deutschland erfreulicherweise gestiegen sei. „Wir wollen aber nicht nur länger leben“, betonte Johanna Wanka, „sondern länger gesund leben und mit hoher Lebensqualität altern.“ Das Institut könne Impulse für die Forschung in der ganzen Welt geben, erklärte die Ministerin: „Denn in Jena treffen Grundlagenforschung und anwendungsorientierte Forschung zusammen.“

Johanna Wanka, Bundesministerin für Bildung und Forschung, im Gespräch mit K. Lenhard Rudolph und Daniele Barthel vom FLI.

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Jahresbericht 2012/13



Eröffnung des Laborneubaus

Die Mitarbeiter des Leibniz-Instituts erforschen bereits seit 2004, warum wir altern und welche Faktoren den Alternsprozess beeinflussen. Das Ziel ist, eines Tages Therapien verfügbar zu machen, mit denen die Gesundheit im Alter erhalten oder verbessert werden kann. „Das FLI war das erste Institut in Deutschland, das sich auf diesen Weg gemacht hat“, hob Christoph Matschie in seiner Rede während der Eröffnungsfeier hervor.

Feierliche Schlüsselübergabe an den Vorstand des FLI.

Mit dem Forschungsneubau seien exzellente Bedingungen für die Alternsforschung geschaffen worden. Matschie lobte den „ästhetisch sehr ansprechenden und hochwertig ausgestatteten Neubau“, der mit seinen 5.580 Quadratmetern Nutzfläche auch Platz für neue Arbeitsgruppen biete. Auch Daniele Barthel, Administrativer Vorstand des FLI, sprach von der außergewöhnlichen Architektur und einer Fassade, „die an Christos Einhüllung des Reichstages“ erinnere. Der transparente Gebäudeaufbau gewähre den Forschern nicht nur höchste Flexibilität, er biete auch ausreichend Raum zum Kommunizieren. Der großzügig gestaltete Außenbereich mit seinen zahlreichen Sitzmöglichkeiten lade zu Pausen im Freien ein und werde das Miteinander fördern.

Stephen Lipmann (Mitte), Sohn des Biochemikers und Nobelpreisträgers Fritz Lipmann, dessen Namen das Leibniz-Institut für Altersforschung in Jena trägt.

Musikalisch und literarisch wurde der Festakt von dem in Weimar lebenden Schauspieler Peter Rauch gestaltet. Sein Thema „Mit der Reife wird man immer jünger – Goethe trifft Hesse“ war passend gewählt, fand doch die Eröffnung des Neubaus am Geburtstag von Johann Wolfgang von Goethe statt. Der Dichter hat schon früh den Nutzen der Alternsforschung erkannt. „Was nützt mir der Erde Geld?“, schrieb Goethe im Jahr 1768: „Kein kranker Mensch genießt die Welt!“  « Zu den über 80 Gästen aus Wissenschaft, Wirtschaft und Politik zählten u.a. Christoph Matschie, Blick in das Auditorium während der Rede von Klaus Dicke, Rektor der Jenaer Friedrich-Schiller-Universität.

Thüringer Minister für Bildung, Wissenschaft und Kultur, und Johanna Wanka, Bundesministerin für Bildung und Forschung.

Rundgang durch das neue Laborgebäude.

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Jahresbericht 2012/13



Neubaueröffnung  »  Grußwort: Johanna Wanka, Bundesministerin BMBF

Grußwort: Prof. Johanna Wanka Prof. Johanna Wanka

Unsere Gesellschaft unterliegt einem tiefgreifenden Wandel. Die demografischen Veränderungen stellen uns in allen Bereichen des Zusammenlebens vor große Herausforderungen. Hierfür brauchen wir Lösungsvorschläge von Forschung und Wissenschaft. Auch die Gesundheitsforschung ist gefragt. Neue lebenswissenschaftliche Forschungsansätze, wie die Systemmedizin und die personalisierte Medizin, ermöglichen beispielsweise eine bessere Prävention, Diagnose und Therapie altersassoziierter Erkrankungen. Die Bundesregierung hat die Grundlagen für eine effiziente und nachhaltige Förderung der Altersforschung geschaffen: mit der Definition des Bedarfsfeldes „Gesundheit und Ernährung“ im Rahmen der Hightech-Strategie 2020, mit der Verabschiedung des „Rahmenprogramms Gesundheitsforschung“ im Jahr 2011 und mit der „Forschungsagenda für den demografischen Wandel – Das Alter hat Zukunft“.

„Durch die Einbindung verschiedener Forschungsdisziplinen, eine hervorragende internationale Vernetzung sowie die gezielte Förderung von Nachwuchswissenschaftlern zeichnet sich das Institut in vielfältiger Weise aus.“ Mit dem Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI) gibt es in Deutschland seit fast zehn Jahren eine profilierte Einrichtung, die sich der Altersforschung widmet und sich mit den thematischen Schwerpunkten „Mechanisms of Ageing and Senescence“ und „Age-associated Diseases“ erfolgreich in diesem Forschungsfeld etabliert hat. Durch die Einbindung verschiedener Forschungsdisziplinen, eine hervorragende internationale Vernetzung sowie die gezielte Förderung von Nachwuchswissenschaftlern zeichnet sich das Institut in vielfältiger Weise aus. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert das FLI und seine wichtige Arbeit deshalb sowohl institutionell als auch durch Drittmittel sehr gern. Exemplarisch verweise ich auf die intensiven Aktivitäten im Rahmen der durch das BMBF geförderten Maßnahme „GerontoSys – Systembiologie für Gesundheit im Alter“. Mit dem Forschungskern „JenAge“ zählt das FLI neben Ulm und Köln zweifellos zu den bedeutenden Standorten für Altersforschung in Deutschland, die im Rahmen von GerontoSys gefördert werden. Das neue FLI-Forschungsgebäude bietet einen guten Rahmen für erfolgreiche wissenschaftliche Arbeit. Ich wünsche mir, dass dadurch die Altersforschung am Standort Jena und darüber hinaus viele neue Impulse erhält.

Professor Johanna Wanka, Bundesministerin für Bildung und Forschung

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Jahresbericht 2012/13



Neubaueröffnung  »  Grußwort: Christoph Matschie, Landesminister TMBWK

Grußwort: Christoph Matschie zur Eröffnung des Forschungsneubaus am 28. August 2013

Europa im Jahr 2040. Wie werden wir leben? Zahlreiche Studien gehen dieser Frage nach, und auch wenn jede Zukunftsprognose mit erheblichen Unsicherheiten verbunden ist, sind doch die Herausforderungen unserer Zeit klar zu benennen. Zu globalen Megatrends, auf die wir heute neue Antworten finden müssen, gehören der Klimawandel, die Verknappung natürlicher Ressourcen und die alternde Gesellschaft. Die durchschnittliche Lebenserwartung in Europa lag vor 100 Jahren bei 47 Jahren. In der Mitte des 21. Jahrhunderts wird sie auf deutlich über 80 Jahre steigen. Die Kehrseite dieser erfreulichen Entwicklung ist, dass immer mehr Menschen an altersbedingten Krankheiten leiden. Doch bislang ist unser Wissen über medizinische Ansätze zur Prävention oder Behandlung vieler Alterskrankheiten sehr begrenzt.

„Das heute übergebene Forschungsgebäude ist ein wichtiger Baustein, um die exzellente Forschung des Fritz-Lipmann-Instituts zu unterstützen.“ Die Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut e.V. gehören zu den Pionieren in diesem Feld. Hier in Jena werden die molekularen Mechanismen und genetischen Faktoren erforscht, die zur Entstehung zellulärer und organismischer Dysfunktionen während des menschlichen Alterns beitragen. Der Freistaat Thüringen hat bereits früh den Fokus auf dieses Zukunftsfeld gerichtet und starke Partner in der Forschung zusammengeführt. Heute sind das Fritz-LipmannInstitut, die Friedrich-Schiller-Universität Jena und das Universitätsklinikum Jena gemeinsam international führend in der Altersforschung. Die aktuell erfolgte Gründung des universitären Zentrums für Alternsforschung wird diese Spitzenposition weiter ausbauen.

Christoph Matschie

Das heute übergebene Forschungsgebäude ist ein wichtiger Baustein, um die exzellente Forschung des Fritz-LipmannInstituts zu unterstützen. Der Neubau, die Anbindung an die vorhandene Infrastruktur und die Ausstattung mit Geräten wurden mit rund 38 Mio. Euro durch Land und Bund gefördert. Der Bau bietet beste Bedingungen für interdisziplinäre Wissenschaft. Er ist gleichzeitig eine essentielle Voraussetzung für die strategische Weiterentwicklung, die Gewinnung herausragender Wissenschaftler und Nachwuchsforscher sowie die erfolgreiche Einwerbung weiterer Drittmittelprojekte. Der Neubau ermöglicht es, an jüngste Erfolge anzuknüpfen. So wurde der wissenschaftliche Direktor des Instituts, Prof. Dr. Rudolph, Ende 2012 mit einem ERC Advanced Grant ausgezeichnet und seine hochinnovativen Ansätze zur Erforschung der Alterung adulter Stammzellen mit 2,5 Millionen Euro gefördert. Ich freue mich, dass das Fritz-LipmannInstitut in den vergangenen Jahren eine so erfolgreiche Entwicklung genommen hat. Mit Unterstützung durch Land und Bund werden hier in Jena wichtige Antworten auf entscheidende Zukunftsfragen gefunden.

Christoph Matschie, Thüringer Minister für Bildung, Wissenschaft und Kultur

50

Jahresbericht 2012/13

Personalstruktur

Struktur und rechtliche Grundlagen Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) wurde als Institut für Molekulare Biotechnologie (IMB) in der Rechtsform eines eingetragenen Vereins im Jahre 1992 gegründet. Der Name des Instituts / Vereins wurde auf Beschluss der Mitgliederversammlung vom 18.05.2005 und durch Eintrag in das Vereinsregister am 16.11.2005 geändert. Sitz des Vereins ist Jena. Das FLI e.V. ist eine Einrichtung der Wissenschaftsgemeinschaft Gottfried Wilhelm Leibniz e.V. (WGL). Diese Institute werden wegen ihrer überregionalen Bedeutung und aus gesamtstaatlichem wissenschaftspolitischen Interesse gemeinsam durch Bund und Länder gemäß Art.91b GG gefördert. Zweck des Vereins ist die Förderung von Forschung und Wissenschaft mit dem wissenschaftlichen Schwerpunkt auf dem Gebiet der Altersforschung sowie die Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses auf diesem Gebiet. Er unterhält hierzu ein Forschungsinstitut, in dem Forschungsgruppen in gemeinsamen Forschungs- und Entwicklungsprogrammen zusammenarbeiten. Die Ergebnisse der im Institut durchgeführten Forschungsarbeiten sollen veröffentlicht oder der Allgemeinheit auf andere Weise zugänglich gemacht werden. Die Organe des Vereins sind: • • • • • •

die Mitgliederversammlung das Kuratorium der Vorstand die Kollegiumsversammlung der Scientific Council der Wissenschaftliche Beirat

Organisation des FLI

Dem Verein gehörten zum Stichtag 31.12.2013 folgende Mitglieder an: •

Ernst-Abbe-Fachhochschule Jena (EAH Jena) vertreten durch:



Prof. Dr. Gabriele Beibst, Rektorin

•

Thüringer Ministerium für Bildung, Wissenschaft und Kultur (TMBWK)



vertreten durch: Robert Fetter

•

Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU Jena) vertreten durch:



Prof. Dr. Thorsten Heinzel, Prorektor

•

Stadt Jena vertreten durch: Dr. Albrecht Schröter, Oberbürgermeister

Dem Kuratorium gehörten zum Stichtag 31.12.2013 folgende Mitglieder an: •

Dennys Klein (Vorsitzender), Thüringer Ministerium für Bildung, Wissenschaft



und Kultur (TMBWK)

• • • •

Prof. Dr. Thorsten Heinzel, Prorektor, Friedrich-Schiller-Universität Jena



Berliner Institut für Gesundheitsforschung

RD Prof. Dr. Frank Laplace, Bundesministerium für Bildung und Forschung Prof. Dr. Nisar P. Malek, Universitätsklinikum Tübingen Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Ernst Th. Rietschel (ruhende Mitgliedschaft),

Dem Vorstand gehörten im Jahre 2013 folgende Personen an: • •

Prof. Dr. K. Lenhard Rudolph, Wissenschaftlicher Vorstand Dr. Daniele Barthel, Administrativer Vorstand

Dem Wissenschaftlichen Beirat gehörten zum Stichtag 31.12.2013 folgende Wissenschaftler an: • •

Prof. Dr. Moshe Yaniv (Vorsitzender), Institut Pasteur, Paris, Frankreich



Leibniz-Institut für Neurobiologie, Magdeburg

• •

Prof. Dr. Adam Antebi, Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, Köln



Medizin, Berlin

• • • •

Prof. Dr. Cedric Blanpain, Université Libre de Bruxelles, Bruxelles, Belgien



Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, Niederlande

•

Prof. Dr. Stephen West, London Research Institute, Clare Hall Laboratories,



Herts, UK

• •

Prof. Dr. Otto W. Witte, Universitätsklinikum, Klinik für Neurologie, Jena

Prof. Dr. Eckart D. Gundelfinger (Stellvertretender Vorsitzender),

Prof. Dr. Carmen Birchmeier-Kohler, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare

Prof. Dr. Gerard Evan, University of Cambridge, Cambridge, UK Prof. Dr. Magdalena Götz, Helmholtz Zentrum München, Neuherberg Prof. Dr. Daniel S. Peeper, The Netherlands Cancer Institute –

Prof. Dr. Lars Zender, Medizinische Fakultät der Universität Tübingen,

Tübingen

51

Jahresbericht 2012/13



Organigramm des FLI

Mitgliederversammlung FLI e.V. Wissenschaftlicher Beirat

Kuratorium

Vorsitzender: Moshe Yaniv

Vorsitzender: Dennys Klein

Gruppenleiterversammlung

Wiss. Direktor: K. Lenhard Rudolph Admin. Direktor: Daniele Barthel

Scientific Council

Forschungskoordinator Wilfried Briest

Graduiertenschule LGSA Sprecher: Christoph Kaether Koordination: Claudia Müller

Gleichstellungsbeauftragte

Betriebsrat

LFV „Gesundes Altern“

Kerstin Wagner

Vorsitzender: Oliver Ohlenschläger

Sprecher: K. Lenhard Rudolph Jean Krutmann (IUF) Koordination: Astrid van der Wall

Forschungsgruppen

Assoziierte Gruppen

Wissenschaftliche Serviceeinrichtungen

Stephan Diekmann

Kooperationsgruppe FLI – Universität Ulm

Christoph Englert

K. Lenhard Rudolph Jan Tuckermann

Matthias Görlach Frank Große Christoph Kaether Helen Morrison Matthias Platzer Aspasia Ploupidou K. Lenhard Rudolph Manuel Than Julia von Maltzahn

Emeritus – PI's Peter Herrlich Jürgen Sühnel

Infrastruktur

Tierhaltung

Personal

Fisch: Christoph Englert Maus: Zhao-Qi Wang

Diana Kirchhof

HochdurchsatzDNA-Sequenzierung

Benita Rost

Finanzen

Matthias Platzer

Einkauf Uwe Roth

FACS Fellows Ion C. Cirstea Cristina González-Estévez

Gastwissenschaftler Cornelius Calkhoven Alessandro Cellerino Heike Heuer

Falk Weih

Recht Peter Schuhmann

Hochdurchsatz-Screening Aspasia Ploupidou

Informationstechnologie Ingmar Neuwirth (komm.)

Histologie & Elektronenmikroskopie

Betriebsorganisation

Julia von Maltzahn

Matthias Kahms

Bildgebung Peter Hemmerich

Zhao-Qi Wang Falk Weih

Proteomik, MS Karl-Heinz Gührs

Strukturbiologie NMR: Matthias Görlach Proteinkristallographie: Manuel Than

Stand: 31.12.2013

52

Jahresbericht 2012/13



Zahlen und Fakten

Entwicklung von Publikationen und Drittmitteleinnahmen 2011-2013 Gewichteter Impact 250 200

210 188

177

Wissenschaftliche Karrieren von FLI-Wissenschaftlern • 2013 » Heike Heuer » Seniorgruppenleiterin am Leibniz-Insti tut für umweltmedizinische Forschung in Düsseldorf • 2013 » Cornelis Calkhoven » Seniorgruppenleiter am Euro pean Institute for Biology of Ageing, Groningen, Niederlande • 2012 » Jan Tuckermann » W3-Professor und Instituts direktor des Instituts für Molekulare Endokrinologie der Tiere an der Universität Ulm

150 100 50 0

2011

2012

Regionale Forschungsvernetzung

2013

Zentrum für Alternsforschung (ZAJ) Der „gewichtete Impact“ stellt die Summe der Impact-Faktoren für alle Publikationen von FLI-Autoren dar. Der Impact eines Artikels wurde durch drei geteilt wenn Erst-, Co- und Seniorautoren existieren. Ein Drittel des Gewichts entfiel jeweils auf den Erst- bzw. Seniorautor und ein weiteres Drittel wurde gleichmäßig auf die Coautoren verteilt. kumuliert gewichteter Impakt-Faktor

Am 01. Juli 2013 wird das Zentrum für Alternsforschung (ZAJ) an der Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU) errichtet und erhält sein Statut. Es bündelt als universitäres Zentrum die wissenschaftlichen Expertisen der Alternsforschung am Standort Jena. Im Zentrum arbeiten die Fakultäten für Medizin, Pharmazie und Biologie, Mathematik und Informatik sowie Sozial- und Verhaltenswissenschaften in enger Kooperation mit dem FLI zusammen. Im Rahmen der konstituierenden Mitgliederversammlung des ZAJ am 05. November 2013 wird Prof. Dr. K. Lenhard Rudolph zum ersten Direktor des Zentrums gewählt. www.zaj.uni-jena.de

= 1/3 des IF Anzahl Erstautoren

+

1/3 des IF Anzahl Coautoren

+

1/3 des IF Anzahl Seniorautoren

Nationale Forschungsvernetzung Der Leibniz-Forschungsverbund Healthy Ageing

Drittmittel (in T€) 5.000 3.914

4.000 3.000

4.319

2.803

2.000 1.000 0

2011

2012

2013

Im Leibniz-Forschungsverbund (LFV) Healthy Ageing kooperieren 20 Institute der Leibniz-Gemeinschaft. Dazu kommen assoziierte Mitglieder aus renommierten Forschungseinrichtungen im In- und Ausland. Beteiligt sind Biomediziner, Psychologen, Kognitions- und Neurowissenschaftler, Raumplaner und Wirtschaftswissenschaftler. Prof. Dr. K. Lenhard Rudolph – Leibniz-Institut für Altersforschung Jena (FLI) – und Prof. Dr. Jean Krutmann – Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung Düsseldorf (IUF) – leiten gemeinsam als Sprecher den Verbund. www.leibniz-healthy-ageing.de

53

Jahresbericht 2012/13

Personalstruktur

43

Alter

12

107

Gesamtpersonal

58

Stand: 31.12.2013 79

< 31 

31–40 

41–50 

51–60 

> 60 

Anteil an Frauen 100% 76% 66% 55%

Nationalität

5

Gäste

Studenten und Praktikanten

Doktoranden

Anderes Personal

36%

Technische Angestellte / Laboranten / Tierpfleger

33%

Postdocs / Wissenschaftliche Mitarbeiter / Forschungsingenieure

0%

32%

Direktoren und Gruppenleiter

50%

59%

5

Ausländer (gesamt) 55

Stand: 31.12.2013 (25,27%) Afrika 

Amerika 

32

Asien 

Europa

Ausländeranteil (%) Stand: 31.12.2013 (aus 31 Staaten) 100%

59%

52% 50%

36% 26%

18% 3%

Gäste

Studenten und Praktikanten

Anderes Personal

Technische Angestellte / Laboranten / Tierpfleger

Doktoranden

Postdocs / Wissenschaftliche Mitarbeiter / Forschungsingenieure

Direktoren und Gruppenleiter

0%

7%

Struktur des FLI-Personalstands (Stand: 31.12.2013) Am FLI sind 362 Mitarbeiter (inkl. 9 Auszubildende). Das Gesamtpersonal setzt sich zusammen aus 288 Personen mit Arbeitsvertrag sowie 11 weiteren Beschäftigten mit externer Finanzierung (z.B. Stipendium). Der Frauenanteil beträgt 53%. Von diesen 362 Mitarbeitern sind 130 promovierte Wissenschaftler und Ingenieure (inkl. Leitung, davon 38% Frauen), 66 Doktoranden (Frauenanteil 36%), 47 Diplomanden, Master- bzw. Bachelor-Studenten, Praktikanten und Wissenschaftliche Hilfskräfte (davon 66% weiblich). 62 Mitarbeiter arbeiten als Technisches Personal und Tierpfleger, 28 sind als Infrastruktur-Personal und in der Wissenschaftsadministration tätig. Die Verwaltung (Einkauf / Personal / Finanzen) des FLI inkl. dem kaufmännischen Vorstand macht mit derzeit 20 Mitarbeitern durchschnittlich 5,5% des Personalstandes aus. Von den 288 Mitarbeitern mit Arbeitsvertrag sind 191 in einem befristeten Arbeitsverhältnis beschäftigt (66%). Der Anteil der Haushalt-finanzierten Mitarbeiter (mit Arbeitsvertrag) liegt mit 228 Personen bei 79%, davon 132 (58%) befristet. Die 130 promovierten Wissenschaftler teilen sich auf in 39 Gastwissenschaftler, externe Gruppenleiter und wissenschaftliche Berater, 6 mit der FSU berufene Professoren (inkl. wissenschaftlichem Vorstand) und 3 weitere Seniorgruppenleiter. Von den übrigen 72 promovierten Wissenschaftlern und Ingenieuren haben 66 (92%) befristete Verträge, darunter 5 Juniorgruppenleiter.

Leibniz-Forschungsverbünde • • •

Publikationen

Gesundes Altern (Sprecher)

(Impaktfaktor: ≥ 7; Erst- und / oder Senior-Autorenschaft des FLI)

Wirkstoffe und Biotechnologie

Publikationen 2013

Medizintechnik: Diagnose, Monitoring

Bauer K, Tao S, Rudolph KL. Telomere stability – Wnt it or lose it. EMBO Rep 2013, 14,

und Therapie

297-8. • Cirstea IC, Gremer L, Dvorsky R, Zhang SC, Piekorz RP, Zenker M,

Internationale Kooperationen

Ahmadian MR. Diverging gain-of-function mechanisms of two novel KRAS mutations associated with Noonan and cardio-facio-cutaneous syndromes. Hum Mol Genet 2013, 22, 262-70. • Dahms SO, Kuester M, Streb C, Roth C, Sträter N, Than ME. Localization

mit China:

•

Institute of Hematology & Blood Diseases

and orientation of heavy-atom cluster compounds in protein crystals using mole-



Hospital (IH), Chinese Academy of Medical

cular replacement. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2013, 69, 284-97. • Felder M,



Sciences (CAMS) & Peking Union Medical

Romualdi A, Petzold A, Platzer M, Sühnel J, Glöckner G. GenColors-based compar-



College (PUMC)

ative genome databases for small eukaryotic genomes. Nucleic Acids Res 2013, 41,

• •

Hangzhou Normal University (HNU)

D692-9. • Geißler KJ, Jung MJ, Riecken LB, Sperka T, Cui Y, Schacke S, Merkel U,

Institute of Molecular Medicine (IMM),

Markwart R, Rubio I, Than ME, Breithaupt C, Peuker S, Seifert R, Kaupp UB, Herrlich P,

Peking University

mit Italien:

•

Scuola Normale Superiore, Pisa

Morrison H. Regulation of Son of sevenless by the membrane-actin linker protein ezrin. Proc Natl Acad Sci USA 2013, 110, 20587-92. • Günes C, Rudolph KL. The role of telomeres in stem cells and cancer. Cell 2013, 152, 390-3. • Hartmann M, Herrlich A, Herrlich P. Who decides when to cleave an ectodomain? Trends Biochem Sci 2013, 38, 111-20. • Herrlich P. The responsibility of the scientist. What can history

Projekte (Auszug)

mit Drittmittelförderern

teach us about how scientists should handle research that has the potential to create harm? EMBO Rep 2013, 14, 759-64. • Krämer A, Mentrup T, Kleizen B, Rivera-Milla E, Reichenbach D, Enzensperger C, Nohl R, Täuscher E, Görls H, Ploubidou A, Englert C, Werz O, Arndt HD, Kaether C. Small molecules intercept Notch signaling and the early secretory pathway. Nat Chem Biol 2013, 9, 731-8. • Min W, Bruhn C, Grigaravicius P, Zhou ZW, Li F, Krüger A, Siddeek B, Greulich KO, Popp O, Meisezahl C, Calkhoven CF, Bürkle A, Xu X, Wang ZQ. Poly(ADP-ribose) binding to Chk1 at stalled replication forks is required for S-phase checkpoint activation. Nat Commun 2013, 4, 2993. • Nikkilä J*, Parplys AC*, Pylkäs K, Bose M, Huo Y, Borgmann K, Rapakko K, Nieminen P,

ERC Advanced Grant zur Untersuchung von

Xia B, Pospiech H**, Winqvist R**. Heterozygous mutations in PALB2 cause DNA

Gerontogenen (StemCellGerontoGenes, 2013-2018,

replication and damage response defects. Nat Commun 2013, 4, 2578. • Schulz A,

Prof. K. Lenhard Rudolph)

Baader SL, Niwa-Kawakita M, Jung MJ, Bauer R, Garcia C, Zoch A, Schacke S, Hagel C, Mautner VF, Hanemann CO, Dun XP, Parkinson DB, Weis J, Schröder JM, Gutmann DH, Giovannini M, Morrison H. Merlin isoform 2 in neurofibromatosis type 2-associated polyneuropathy. Nat Neurosci 2013, 16, 426-33. • Yamamoto R*, Morita Y*, Ooehara J,

  Emmy Noether-Programm der DFG zur Untersuchung der Regeneration der Skelettmuskulatur (2013-2018, Dr. Julia von Maltzahn)

Hamanaka S, Onodera M, Rudolph KL, Ema H, Nakauchi H. Clonal analysis unveils self-renewing lineage-restricted progenitors generated directly from hematopoietic stem cells. Cell 2013, 154, 1112-26. • Zhou ZW*, Liu C*, Li TL, Bruhn C, Krueger A, Min W, Wang ZQ**, Carr AM**. An essential function for the ATR-activation-domain (AAD) of TopBP1 in mouse development and cellular senescence. PLoS Genet 2013, 9, e1003702. • von Maltzahn J, Zinoviev R, Chang NC, Bentzinger CF, Rudnicki MA. A truncated Wnt7a retains full biological activity in skeletal muscle. Nat Commun 2013, 4, 2869.

  

Publikationen 2012

Das BMBF-geförderte „Jena Centre for Systems

Baschant U, Lane NE, Tuckermann J. The multiple facets of glucocorticoid action

Biology of Ageing – JenAge“ untersucht in einem

in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2012, 8, 645-55. • Begus-Nahrmann Y,

Multispezies-Ansatz die Auswirkungen von mildem

Hartmann D, Kraus J, Eshraghi P, Scheffold A, Grieb M, Rasche V, Schirmacher P,

Stress auf die Gesundheitsspanne.

Lee HW, Kestler HA, Lechel A, Rudolph KL. Transient telomere dysfunction induces chromosomal instability and promotes carcinogenesis. J Clin Invest 2012, 122, 2283-8.

•

Greinert R, Volkmer B, Henning S, Breitbart EW, Greulich KO, Cardoso MC, Rapp A.

UVA-induced DNA double-strand breaks result from the repair of clustered oxidative  

DNA damages. Nucleic Acids Res 2012, 40, 10263-73. • Günes C, Rudolph KL. Telo-

Das FLI ist am Graduiertenkolleg „Molekulare Sig-

mere dysfunction puts the brakes on oncogene-induced cancers. EMBO J 2012, 31,

naturen adaptiver Stressreaktionen“ (RTG 1715),

2833-4. • Haupt C*, Leppert J*, Rönicke R*, Meinhardt J, Yadav JK, Ramachandran R,

gefördert durch die DFG, beteiligt.

Ohlenschläger O, Reymann KG, Görlach M**, Fändrich M**. Structural basis of

β-amyloid-dependent synaptic dysfunctions. Angew Chem Int Edit 2012, 51, 1576-9.

•

Katz SF, Lechel A, Obenauf AC, Begus-Nahrmann Y, Kraus JM, Hoffmann EM,

Duda J, Eshraghi P, Hartmann D, Liss B, Schirmacher P, Kestler HA, Speicher MR, Rudolph KL. Disruption of Trp53 in livers of mice induces formation of carcinomas with bilineal differentiation. Gastroenterology 2012, 142, 1229-39. • Kirschner J,

Funded by the European Union

Weber D, Neuschl C, Franke A, Böttger M, Zielke L, Powalsky E, Groth M, Shagin D, Petzold A, Hartmann N, Englert C, Brockmann GA, Platzer M, Cellerino A, Reichwald K. Mapping of quantitative trait loci controlling lifespan in the short-lived fish Notho-

Mit Beteiligung des FLI werden im „Brainage“-Projekt

branchius furzeri - a new vertebrate model for age research. Aging Cell 2012, 11, 252-

die Auswirkungen von vorgeburtlichem Stress auf die

61. • Kleger A, Mahaddalkar PU, Katz SF, Lechel A, Joo JY, Loya K, Lin Q, Hartmann D,

Alterung des Gehirns untersucht; ein internationales

Liebau S, Kraus JM, Cantz T, Kestler HA, Zaehres H, Schöler H, Rudolph KL. Increased

Projekt innerhalb des 7. Rahmenprogrammes der EU.

reprogramming capacity of mouse liver progenitor cells, compared with differentiated liver cells, requires the BAF complex. Gastroenterology 2012, 142, 907-17. • Koeberle SC, Romir J, Fischer S, Koeberle A, Schattel V, Albrecht W, Grütter C, Werz O, Rauh D, Stehle T, Laufer SA. Skepinone-L is a selective p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor. Nat Chem Biol 2012, 8, 141-3. • Ohlenschläger O, Kuhnert A, Schneider A, Haumann S, Bellstedt P, Keller H, Saluz HP, Hortschansky P, Hänel F, Grosse F, Görlach M, Pospiech H. The N-terminus of the human RecQL4 helicase is a homeodomain-like DNA interaction motif. Nucleic Acids Res 2012, 40, 8309-24. •

Funded by the European Union

Song Z, Zhang J, Ju Z, Rudolph KL. Telomere dysfunctional environment induces loss of quiescence and inherent impairments of hematopoietic stem cell function. Aging Cell 2012, 11, 449-55. • Sperka T, Wang J, Rudolph KL. DNA damage checkpoints in stem cells, ageing and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2012, 13, 579-90. • Tozzini ET,

Das FLI ist an zwei Europäischen Graduiertenkollegs

Baumgart M, Battistoni G, Cellerino A. Adult neurogenesis in the short-lived teleost

(„International Training Networks“) beteiligt: MARRIAGE

Nothobranchius furzeri: localization of neurogenic niches, molecular characterization

und CodeAge. Beide werden von der EU im 7. Rahmen-

and effects of aging. Aging Cell 2012, 11, 241-51. • Ulbricht T, Alzrigat M, Horch A,

programm „Marie Curie“ finanziert.

Reuter N, von Mikecz A, Steimle V, Schmitt E, Krämer OH, Stamminger T, Hemmerich P. PML promotes MHC class II gene expression by stabilizing the class II transactivator. J Cell Biol 2012, 199, 49-63. • Wang J, Sun Q, Morita Y, Jiang H, Gross A, Lechel A, Hildner K, Guachalla LM, Gompf A, Hartmann D, Schambach A, Wuestefeld T, Dauch D, Schrezenmeier H, Hofmann WK, Nakauchi H, Ju Z, Kestler HA, Zender L, Rudolph KL. A differentiation checkpoint limits hematopoietic stem cell self-renewal in response to DNA damage. Cell 2012, 148, 1001-14. • Watabe-Rudolph M, Song Z, Lausser L, Schnack C, Begus-Nahrmann Y, Scheithauer MO, Rettinger G, Otto M, Tumani H, Thal DR, Attems J, Jellinger KA, Kestler HA, von Arnim CAF, Rudolph KL. Chitinase enzyme activity in CSF is a powerful biomarker of Alzheimer disease. Neurology 2012, 78, 569-77. * shared first authorships / ** shared senior authorships

Preise

Das FLI ist an der Exzellenzschule „Jena School for Microbial Communication“ beteiligt. Dieses Projekt wurde in beiden Runden der Exzellenzinitiative des Bundes gefördert (DFG).

Auswahl weiterer Projektförderer:

•

2013 Dr. med. Alexander Schulz wurde vom Verein zur Förderung der



Neurologischen Wissenschaften Frankfurt am Main e. V. (NeuroWiss) für



seine Forschungsergebnisse auf dem Gebiet der Neurofibromatose Typ 2 mit



dem Grundlagenpreis 2013 ausgezeichnet.

•

2012 Prof. K. Lenhard Rudolph erhielt den Wissenschaftspreis des Stifterver-



bandes „Gesellschaft braucht Wissenschaft“.

•

2012 Prof. Peter Herrlich wurde mit der Ernst-Jung-Medaille für Medizin in



Gold für sein Lebenswerk geehrt.

•

2012 Alexander Schulz, Doktorand in der Arbeitsgruppe von Helen Morrison,



erhielt den „Young Investigator Award“ der Children’s Tumor Foundation.

Prädikate: Hinweis: vollständige Liste aller Veröffentlichungen und Drittmittelprojekte auf www.fli-leibniz.de/reports/annual_report_2012-2013.php

Das Altern von lebenden Organismen ist ein multifaktorieller Prozess, der von Umweltfaktoren und genetischen Faktoren beinflusst wird. Unser Hauptanliegen ist es, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die dem menschlichen Alterungsprozess zugrunde liegen und zu alternsbedingten Krankheiten führen. Wir hoffen, dass dieses Wissen zu einem gesunden Alterungsprozess der Menschen beitragen kann. Die zentrale Frage lautet:

„Welche molekularen Mechanismen und genetischen Faktoren tragen zur Entstehung zellulärer und organismischer Dysfunktion während des menschlichen Alterns bei und wie können diese therapeutisch beeinflusst werden?“.