Tuberculosis Fármacorresistente - Southeastern National [PDF]

Tuberculosis Fármacorresistente: Una Guía Práctica para la Atención Médica del Paciente

Tuberculosis Fármacorresistente: Una Guía Práctica para la Atención Médica del Paciente

Drug-Resistant Tuberculosis A SURVIVAL GUIDE FOR CLINICIANS

2ND EDITION

Arnold Schwarzenegger, Governor ST A T E OF C A L I F OR NI A

S. Kimberly Belshé, Secretary C A L I F OR NI A HE A L T H & HUM A N SE R V I C E S A GE NC Y

Mark B Horton, MD, MSPH, Director D E P A R T M E NT OF P UB L I C HE A L T H

Traducción al español basada en la segunda edición de Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians por Francis J. Curry National Tuberculosis Center.

Tuberculosis Fármacorresistente UNA GUÍA PRÁCTICA PARA LA ATENCIÓN MÉDICA DEL PACIENTE EDICIÓN EN ESPAÑOL

Traducción al español basada en la segunda edición de Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians por Francis J. Curry National Tuberculosis Center.

Tuberculosis fármacorresistente: Una guía práctica para la atención médica del paciente, edición en español, se realizó a través de la colaboración del Southeastern National Tuberculosis Center y el Francis J. Curry National Tuberculosis Center (CNTC). El Southeastern National Tuberculosis Center es uno de los cuatro Regional Training and Medical Consultation Centers (RTMCC) financiado por los Centros para la Prevención y Control de Enfermedades (CDC). La versión de esta Guía en español fue financiada a través del convenio de colaboración de los CDC U52 CCU 40051. Se autoriza su uso, duplicación y distribución en bibliotecas y con fines educativos no lucrativos. Cita sugerida: Southeastern National Tuberculosis Center, 2009: Tuberculosis fármacorresistente: Una guía práctica para la atención médica del paciente, Edición en Español [número de página]. Esta publicación está disponible en el sitio web del Southeastern National Tuberculosis Center: http://sntc.medicine.ufl.edu/files/drtbspanish/TOC.html Diseño: PRO iNK (usando el diseño original de Edi Berton Design)

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Prefacio En su papel de “Regional Training and Medical Consultation Center” (RTMCC) del sureste, el “Southeastern National TB Center” (SNTC) da servicio a once estados del sureste, Puerto Rico y las Islas Vírgenes de los Estados Unidos. Uno de los retos que impone el proporcionar entrenamiento y asesoría médica experta al personal del programa de tuberculosis (TB) en Puerto Rico, ha sido la necesidad de contar con personal de habla hispana, así como la identificación de literatura actual y recursos educativos que hayan sido desarrollados en español o para los que se encuentre disponible su traducción. Desafortunadamente, esto no siempre sucede con prontitud. Como respuesta a la solicitud de los médicos de Puerto Rico, el SNTC y el Curry National Tuberculosis Center (CNTC) se asociaron para producir la traducción de Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians. Este material fue seleccionado debido a la importante naturaleza de este manuscrito y el número de casos de tuberculosis fármacorresistente identificados en Puerto Rico. Reconocemos lo difícil que pueden llegar a ser los proyectos de traducción al español, sobre todo, por la complejidad del idioma y la gran variedad de terminología y estilos que existen. Nuestro modo ha sido el de procurar una traducción lo más general posible, aunque reconocemos que habrá pequeñas, y no tan pequeñas, diferencias dependientes del lector. De antemano nos disculpamos por cualquier error. También, quisimos mantener, siempre que fue posible, una copia exacta de la segunda edición de esta Guía en inglés, aunque hay algunas instancias en las que hicimos importantes excepciones, descritas más adelante en la tabla “Novedades en esta edición en español”. En cada una de estas, nos sentimos inclinados a proporcionar información actualizada de la cual teníamos conocimiento y que había sufrido modificaciones en fechas posteriores a la publicación de la segunda edición en 2008. Nos apena que quizá no hayamos incluido todos los cambios existentes pero, en la medida de lo posible, hicimos los ajustes en aquello que teníamos conocimiento. Las modificaciones en la version en inglés están descritas más adelante e identificado como “Novedades de la segunda edición de esta Guía”. Aunque originalmente este manuscrito se concibió para servir al personal del programa de TB en Puerto Rico, el SNTC y CNTC reconocen que esta traducción será útil para una audiencia mayor. Anticipamos que habrá un gran interés entre aquellos involucrados en el control y tratamiento de la TB en otros países de habla hispana. Esperamos que al hacer accesible el contenido de este material a médicos de habla hispana, el esfuerzo dirigido al control de la tuberculosis se expandirá, y junto con ello también mejorará la atención médica que se le da a pacientes con tuberculosis fármacorresistente. Finalmente, queremos expresar nuestro agradecimiento a la división de eliminación de la tuberculosis de los Centros para el Control y Prevención de las Enfermedades (CDC) por todo el apoyo que nos han brindado. Michael Lauzardo, MD, MSc Southeastern National TB Center



Prefacio

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Novedades en esta edición en español A lo largo de la segunda edición en inglés se hace mención del National Jewish Medical and Research Center. Sin embargo, a esta institución ahora se le reconoce como National Jewish Health. La versión en español hace referencia a este cambio. Capítulo 5

La Travafloxacina ha sido retirada del mercado estadounidense y en esta edición en español se hace mención a esto.

Capítulo 6

La segunda edición de esta Guía en inglés incluye la herramienta de monitoreo número 2, “Plan de Cuidado”. Mientras este “Plan de Cuidado” estaba siendo traducido por el equipo del SNTC, nos enteramos que esta herramienta había sido actualizada por Heartland TB Center (localizado en Texas). Nosotros tradujimos este plan y lo compartimos con el Heartland Center, y actualmente se encuentra disponible es su sitio Web como producto (http:// www.heartlandntbc.org) donde puede ser descargado sin costo alguno. La información para obtener el “Plan de Cuidado” actualizado se encuentra en esta edición en español. Para aquellos lectores interesados, se les exhorta a referirse a este “Plan de Cuidado” actualizado, ya que esta Guía incluye el “Plan de Cuidado” que aparece en la edición en inglés, y por lo tanto, no considera las actualizaciones hechas por el Heartland TB Center.

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Capítulo 10

La segunda edición en inglés indicaba que la prueba de T-SPOT.TB estaba disponible fuera de los Estados Unidos y que se encontraba en espera de autorización por parte de la FDA. Desde la publicación de la segunda edición la prueba T-SPOT.TB obtuvo en julio de 2008, aprobación de la FDA para su uso y distribución. Esta información se indica en la edición en español.

Apéndices

Se proporciona información de contacto actualizada de los recursos incluidos en los apéndices (expertos, laboratorios, recursos internacionales y otros recursos multiculturales).

Apéndices 4 y 14

Desde la publicación de la segunda edición en inglés, el Dr. Chuck Peloquin y su laboratorio se han reubicado del National Jewish a la University of Florida. La nueva información de contacto del Dr. Peloquin está disponible en esta edición en español.

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Reconocimientos especiales Nuestro reconocimiento se extiende a los siguientes individuos quienes aportaron una especial contribución para el desarrollo de esta Guía en español. Lolia Y. Fernandez, MPH

Malcolm MacDonald

Project Assistant Southeastern National TB Center

Program Assistant Francis J. Curry National Tuberculosis Center

Elizabeth Harlan

Bob Siedle-Khan

Summer Intern Southeastern National TB Center

Distance Learning Coordinator Francis J. Curry National Tuberculosis Center

Midori Kato-Maeda, MD

Tom Stuebner, MSPH

Assistant Professor Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Department of Medicine University of California, San Francisco

Director Francis J. Curry National Tuberculosis Center

Kay Wallis, MPH

Ann M. Loeffler, MD

Special Projects Manager Francis J. Curry National Tuberculosis Center

Pediatric Consultant Francis J. Curry National Tuberculosis Center Legacy Emmanuel Children’s Hospital Portland, Oregon

Donna Hope Wegener, MA Executive Director Southeastern National TB Center

Editores Michael Lauzardo, MD, MSc Paula C. Hamsho-Diaz, MD, MA

Traductores Personal del Center for Translation Studies, University of Florida Paula C. Hamsho-Diaz, MD, MA

Corrector de Estilo Claudia Costagliola

Coodinador de Proyecto Paula C. Hamsho-Diaz, MD, MA



Reconocimientos especiales

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Drug-Resistant Tuberculosis a survival guide for clinicians 2nd edition

Arnold Schwarzenegger, Governor S t a t e of C a li f o rn i a

S. Kimberly Belshé, Secretary C al i f o r n ia H e alt h & Hum a n S er v ic es Agen cy

Mark B Horton, MD, MSPH, Director D e pa r t m ent of Pu bli c H ealth

Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians, segunda edición se realizó a través de la colaboración de Francis J. Curry National Tuberculosis Center (CNTC) y el Departamento de Salud Pública del estado de California, a través de su rama de control de la tuberculosis (CDPH). Francis J. Curry National Tuberculosis Center es un proyecto conjunto entre el Departamento de Salud Publica de San Francisco y la Universidad de California, San Francisco; y está financiado por los Centros para la Prevención y Control de Enfermedades (CDC). El desarrollo de la primera edición de esta Guía fue financiada a través de CNTC/CDPH Interagency Agreement03-75851. El financiamiento de la segunda edición fue a través de convenio de colaboración de los CDC U52 CCU 900454. Se autoriza su uso, duplicación y distribución en bibliotecas y con fines educativos no lucrativos. Cita sugerida: Francis J. Curry National Tuberculosis Center and California Department of Public Health, 2008: Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians, Second Edition [inclusive page numbers]. Esta publicación está disponible en el sitio web de Francis J. Curry National Tuberculosis Center: www.nationaltbcenter.edu/drtb Diseño: Edi Berton Design Las fotografías en la página 1 son cortesía del Centro de Medios de Comunicación de la Organización Mundial de la Salud. Fila superior: Katia, Russian Federation WHO/STB/Colors Magazine/J. Mollison; Feng Ming Gueng, Juang Wing Village, Xinyi County, China WHO/STB/Colors Magazine/J. Mollison; Stefania, Italy WHO/STB/Colors Magazine/J. Langvad. Fila inferior: John, UK WHO/STB/Colors Magazine/K. Robinson; Christine, USA WHO/STB/Colors Magazine/T. Braganti; Jordan, USA WHO/STB/Colors Magazine/ T. Braganti.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Contributors/Colaboradores Jamey Todd Braun, RN, BSN, MPH Tuberculosis Nurse Consultant New Mexico Department of Health Tuberculosis Program Santa Fe, New Mexico

Ann Raftery, BSN, PHN, RN

Charles L. Daley, MD Professor, Department of Medicine Chief, Division of Mycobacterial and Respiratory Infections National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado

Max Salfinger, MD

Nurse Consultant Francis J. Curry National Tuberculosis Center, San Francisco, California

Chief, Bureau of Laboratories Florida Department of Health, Tallahassee, Florida

Gisela Schecter, MD, MPH Edward P. Desmond, PhD Chief, Mycobacteriology and Mycology Section Division of Communicable Disease Control California Department of Public Health, Richmond, California

Consultant, Multidrug-Resistant Tuberculosis (MDR-TB) Service Tuberculosis Control Branch, Division of Communicable Disease Control California Department of Public Health, Richmond, California

Jennifer M. Flood, MD, MPH

Barbara J. Seaworth, MD

Chief, Surveillance and Epidemiology Tuberculosis Control Branch, Division of Communicable Disease Control California Department of Public Health, Richmond, California

Medical Director, Heartland National Tuberculosis Center Professor of Medicine, University of Texas at Tyler Medical Consultant, Texas Center for Infectious Disease, San Antonio, Texas

L. Masae Kawamura, MD

Karen Lee Smith, MD, MPH

Tuberculosis Controller and Medical Director Tuberculosis Control Division San Francisco Department of Public Health, California

Health Officer, Napa County, California

Ann M. Loeffler, MD Pediatric Tuberculosis Consultant, Francis J. Curry National Tuberculosis Center, San Francisco, California Attending Physician—Pediatrics and Infectious Diseases, Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon

Kay Wallis, MPH Special Projects Manager Francis J. Curry National Tuberculosis Center, San Francisco, California

Editor/Editor Ann M. Loeffler, MD

Sundari R. Mase, MD, MPH Team Lead for Medical Affairs Field Services and Evaluation Branch, Division of Tuberculosis Elimination National Center for HIV, Hepatitis, STD and TB Prevention Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia

Co-editors/Co-editores Charles L. Daley, MD Jennifer M. Flood, MD, MPH Gisela Schecter, MD, MPH

Madhukar Pai, MD, PhD Assistant Professor Department of Epidemiology, Biostatistics & Occupational Health McGill University, Montreal, Canada

Charles Peloquin, PharmD

Project Coordinator/ Coodinador de Proyecto Kay Wallis, MPH

Director, Infectious Disease Pharmacokinetics Laboratory National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado



Colaboradores

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Review Board/Comité de revisión Frank Alvarez, MD, MPH Tuberculosis Controller, Assistant Health Officer Santa Barbara County Public Health Department, California

David Ashkin, MD, FCCP State Tuberculosis Controller, Florida Department of Health Medical Executive Director, A.G. Holley Hospital Visiting Assistant Professor, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine University of Miami School of Medicine, Florida Peter Cegielski, MD, MPH Team Leader, Multidrug-Resistant Tuberculosis Team Division of Tuberculosis Elimination National Center for HIV/STD/TB Prevention Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia Lisa Chen, MD Medical Director, Training and Medical Consultation Francis J. Curry National Tuberculosis Center Assistant Professor, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine University of California, San Francisco

Philip Hopewell, MD

Kathleen S. Moser, MD, MPH Director, Tuberculosis Control Program San Diego County Health and Human Services Agency, California Carol J. Pozsik, RN, MPH Executive Director, National Tuberculosis Controllers Association Smyrna, Georgia Max Salfinger, MD Chief, Bureau of Laboratories Florida Department of Health, Tallahassee, Florida

Barbara J. Seaworth, MD Medical Director, Heartland National Tuberculosis Center Professor of Medicine, University of Texas at Tyler Medical Consultant, Texas Center for Infectious Disease, San Antonio, Texas

Richard Tezak, MD, MPH Tuberculosis Controller Monterey County Health Department, California Mary Ann Ware, MD Sexually Transmitted Diseases/Tuberculosis Medical Director Multnomah County Public Health Department, Oregon

Professor, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Department of Medicine University of California, San Francisco San Francisco General Hospital

Michael D. Iseman, MD Professor of Medicine National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado L. Masae Kawamura, MD Tuberculosis Controller and Medical Director Tuberculosis Control Division San Francisco Department of Public Health, California

Reynard J. McDonald, MD Professor of Medicine, New Jersey Medical School The University of Medicine and Dentistry of New Jersey Newark, New Jersey

Sundari R. Mase, MD, MPH Team Lead for Medical Affairs Field Services and Evaluation Branch, Division of Tuberculosis Elimination National Center for HIV, Hepatitis, STD and TB Prevention Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia

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Acknowledgements/Reconocimientos especiales Agradecemos a Barbara Seaworth, MD (Heartland National Tuberculosis Center), y a Annette Nitta, MD (Los Angeles County MDR-TB Unit) por compartir generosamente su pericia, sus enfoque y sus herramientas durante el desarrollo de los servicios de Tuberculosis MDR del Departamento de Salud Pública de California. Nuestros agradecimientos se extienden a los siguientes individuos por su especial contribución en el desarrollo de esta Guía: Rocio Agraz

Leonid Heifets, MD

California Department of Public Health, Tuberculosis Control Branch, Richmond, California

Mycobacteriology Reference Laboratory, National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado

Debbie Balchin

Fay Hui

Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon

San Francisco Department of Public Health, Tuberculosis Control Division, California

Jaime Bayona, MD Socios En Salud Sucursal, Lima, Peru

Jim Hunger

David Beall, PhD

San Francisco Department of Public Health, Tuberculosis Control Division, California

Florida Department of Health, Central Laboratory, Mycobacteriology Section, Jacksonville, Florida

Moon Kim, MD

John S. Bradley, MD

Los Angeles County Multidrug-Resistant Tuberculosis Unit, California

Children’s Hospital and Health Center, San Diego, California

Barbara Cole, RN, PHN, MSN

Thomas Krautscheid, RPh Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon

Disease Control, Riverside County, California

Texas Department of State Health Services, Mycobacteriology/ Mycology Group, Austin, Texas

Shou-Yean Grace Lin, MS Mycobacteriology and Mycology Section, Division of Communicable Disease Control, California Department of Public Health, Richmond, California

Adeleh Ebrahimzadeh, PhD

Sally Liska, DrPH

New York City Department of Health, Tuberculosis Laboratory

San Francisco Public Health Laboratory, California

Vincent E. Escuyer, PhD

Andreas Loeffler, MBA Sun Microsystems, Santa Clara, California

Denise Dunbar, M(ASCP)

Laboratory of Clinical Mycobacteriology, Wadsworth Center, New York State Department of Health, Albany, NY

Lorna Eusebio Los Angeles County Department of Health Services, Tuberculosis Laboratory, California

Susan Mall, MAcOM Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon

Sienna Mendoza Focus Technologies Reference Laboratory, Cypress, California

David Forinash, RPh Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon

Lisa Gambee, MBA Creative Abandon, Portland, Oregon Reuben Granich, MD, MPH International Research and Program Branch, Division of Tuberculosis Elimination, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia

Beverly Metchock, DrPH, D(ABMM) Mycobacteriology Laboratory Branch, Division of Tuberculosis Elimination, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia Sonal Munsiff, MD New York City Department of Health, Tuberculosis Control

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Reconocimientos especiales

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Andrei Nabakowski, PharmD Division of Special Pathogen and Immunologic Drug Products, Food and Drug Administration, Washington, D.C.

Eileen Napolitano New Jersey Medical School Global Tuberculosis Institute, Newark, New Jersey

Elena Ortiz Los Angeles County Department of Health Services, Tuberculosis Laboratory, California

Jafar H. Razeq, PhD Public Health Laboratory, New York City Department of Health

Juan Reardon, MD, MPH Contra Costa County Health Services, Martinez, California

Hector Rivas Los Angeles County Department of Health Services, Tuberculosis Laboratory, California

Yvonne M. Salfinger, MS Florida Department of Agriculture and Consumer Services, Bureau of Food Laboratories, Tallahassee, Florida Brian Tumminello Bristol Meyer Squibb, New York, New York

Ken Van Horn, PhD, D(ABMM) Focus Technologies Reference Laboratory, Cypress, California

Ryan MacLaren Wallace, MPH Surveillance, Epidemiology, and Outbreak Investigations Branch, Division of Tuberculosis Elimination, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia Mary Kay Wey, MT Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon

Todd W. Wilson, MS, CHES Surveillance, Epidemiology, and Outbreak Investigations Branch, Division of Tuberculosis Elimination, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia

Mark Wolman, MPH New Jersey Medical School Global Tuberculosis Institute, Newark, New Jersey

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Tabla de Contenido IntroducciÓn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xv Lista de acrÓnimos y abreviaturas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xix 1. Epidemiología y antecedentes. . . . . . . 1 Respuesta mundial. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 El control y la prevención de la TB a largo plazo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Los dos tipos de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Tuberculosis XDR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Revisión de la epidemiología de TB . . . . . . . . . . . 5 Carga mundial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Estados Unidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Desarrollo de la resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Evolución y bases genéticas . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Factores que crean la resistencia. . . . . . . . . . . . . 13 Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

2. Diagnóstico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Evaluación de riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Factores de riesgo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Preguntas que debe hacer a su paciente. . . . . . . Exámenes para detectar la infección por TB. . . . Diagnóstico de laboratorio. . . . . . . . . . . . . . . . . . Tiempos de retorno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resultados falso positivos . . . . . . . . . . . . . . . . Pruebas de susceptibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Métodos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Discrepancia en los resultados . . . . . . . . . . . . . . Uso de tipificación de cepas . . . . . . . . . . . . . . . . Programas de genotipificación de los CDC. . . . . Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18 19 20 22 22 23 24 25 25 26 28 29 29 32

3. Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esquema de tratamiento individualizado. . . . . . . Monorresistencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Polirresistencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Multifármacorresistencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . Extremada fármacorresistencia. . . . . . . . . . . . . Selección y dosificación de medicamentos. . . . . Medicamentos específicos. . . . . . . . . . . . . . . . Administración del esquema de tratamiento. . . . Dosis escalonada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . El papel de la cirugía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grupos de alto riesgo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fracaso terapéutico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Recaída después del tratamiento. . . . . . . . . . . Contactos de un caso fármacorresistente. . . . . Personas de regiones con alta prevalencia. . . .

34 35 35 36 38 42 44 50 54 55 56 56 56 58 59 59

Iniciando un esquema de tratamiento empírico. . 59 Consulta con expertos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

4. Ficha técnica de los medicamentos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Amikacina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 Amoxicilina/clavulanato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 Capreomicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Cicloserina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 Clofazimina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Estreptomicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 Etambutol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 Etionamida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 Imipenem/cilastatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Isoniacida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Kanamicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 Levofloxacina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 Linezolida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Moxifloxacina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Para-aminosalicilato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Pirazinamida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Rifabutina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Rifampicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

5. Situaciones especiales. . . . . . . . . . . . 109 TB extrapulmonar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VIH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Enfermedad hepática. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Insuficiencia renal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Embarazo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pediatría. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

110 114 117 119 124 129 141

6. Monitoreo de pacientes. . . . . . . . . . . 145 Evaluación inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Documentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Monitoreo general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Monitoreo específico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Administración de medicamentos. . . . . . . . . . Absorción e interacción. . . . . . . . . . . . . . . . . Peso, nutrición. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Abuso de sustancias y salud mental. . . . . . . . Síntomas respiratorios. . . . . . . . . . . . . . . . . . Síntomas sistémicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fármacotoxicidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Microbiología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Concentración de los medicamentos. . . . . . . Radiografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

146 147 147 148 148 148 148 149 150 150 151 154 155 156

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Tabla de ContenidoS

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Herramientas de monitoreo. . . . . . . . . . . . . . . . 1. Fármacograma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Plan de cuidado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. H  oja de flujo de laboratorio. . . . . . . . . . . . 4. H  oja de flujo de bacteriología. . . . . . . . . . 5. Examen de audición, visión y vestibular. . . . Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

158 158 159 160 161 162 163

7. Reacciones adversas. . . . . . . . . . . . . . 165

Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 Gastrointestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dermatológicas e hipersensibilidad. . . . . . . . . . Anomalías hematológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . Reacciones medicamentosas graves. . . . . . . . . Síndrome de hipersensibilidad. . . . . . . . . . . . Neurotoxicidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Toxicidad del Sistema Nervioso Central . . . . . . Ototoxicidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Toxicidad oftálmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nefrotoxicidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Efectos adversos musculoesqueléticos. . . . . . . Otras reacciones adversas. . . . . . . . . . . . . . . . . Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

167 172 177 178 178 180 181 185 186 188 189 191 193

8. Manejo de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Roles y responsabilidades. . . . . . . . . . . . . . . . . Garantizando la adherencia al tratamiento. . . . . Terapia Directamente Observada (DOT) . . . . . Abordando las necesidades psicosociales. . . Atravesando barreras culturales . . . . . . . . . . . Educación del paciente. . . . . . . . . . . . . . . . . Uso de incentivos y facilitadotes. . . . . . . . . . . Uso de recursos legales. . . . . . . . . . . . . . . . . Monitoreo de la respuesta clínica . . . . . . . . . . . Continuidad del cuidado médico. . . . . . . . . . . . Control de la infección. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Investigación de contactos . . . . . . . . . . . . . . . . Suministro de medicamento . . . . . . . . . . . . . . . Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

196 198 198 199 200 201 204 204 204 207 208 212 214 217

10. Manejo de contactos . . . . . . . . . . . . 227 Desafíos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Principios generales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resumen de las opciones . . . . . . . . . . . . . . . . . Variables a considerar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opciones de tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tratamiento en niños. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Profilaxis de ventana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Seguimiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

228 231 232 232 233 237 238 238 239

Apéndices . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 1. Directorio de recursos expertos en TB fármacorresistente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 2. Directorio de organizaciones trabajando para . el control y prevención de la TB en la arena . . internacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 3. Recursos internacionales para el tratamiento y las políticas de la TB. . . . . . 252 4. Recursos de laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . 253 5. Método directo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 6. Concentraciones críticas de agentes micobacteriales para hacer pruebas contra la M. tuberculosis por métodos de caldo o proporciones de agar . . . . . . . . 265 7. Métodos moleculares . . . . . . . . . . . . . . . . . 266 8. Método de la proporción. . . . . . . . . . . . . . 268 9. Método indirecto. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 10. Método BD BACTEC 460TB. . . . . . . . . . . 270 11. Métodos de caldo nuevos. . . . . . . . . . . . . 271 12. Monitoreo terapéutico de los medcamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 13. Recursos multiculturales. . . . . . . . . . . . . . 275 14. Preguntas más frecuentes (FAQs). . . . . . . 276 15. Ejemplo de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

Índice temático. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

9. Aspectos legales y éticos. . . . . . . . . 219 Fundamento ético. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aspectos legales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prioridades legales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Requisitos para el reporte. . . . . . . . . . . . . . . . Órdenes de presentación y cumplimiento. . . . Órdenes de aislamiento o detención. . . . . . . . Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

xiv

221 222 222 223 223 224 226

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Introducción a esta Guía práctica El problema de la tuberculosis fármacorresistente La tuberculosis (TB) fármacorresistente es un fenómeno relativamente nuevo que actualmente se presenta a nivel mundial, ocasionada por el tratamiento inadecuado de la tuberculosis fármacosusceptible. La tuberculosis fármacorresistente tiene 4 variantes. 1. Monorresistente: Resistente al menos a un medicamento contra la tuberculosis. 2. Multifármacorresistente (MDR): Resistente al menos a la isoniacida (INH) y a la rifampicina (RIF), ambos considerados como los medicamentos más efectivos contra la tuberculosis. 3. Polirresistente: Resistente a más de un medicamento contra la tuberculosis, pero no a la combinación de INH con RIF. 4. Extremadamente fármacorresistente (XDR): Resistente a INH y RIF, y al menos a uno de tres medicamentos inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina o capreomicina). Existen algunos puntos críticos alrededor del mundo donde se observa que el problema de la tuberculosis MDR está creciendo. De no concertar un esfuerzo mundial para combatirla, dicha enfermedad se transformará en una grave amenaza para la salud pública de las generaciones venideras. La tuberculosis MDR no solamente es devastadora para los individuos y sus familias, sino que además incrementa la carga a los ya saturados sistemas de salud pública que no cuentan con los recursos necesarios para controlarla.

La necesidad de pericia médica En Estados Unidos la pericia en el manejo de los casos de TB fármacorresistente y MDR es limitada. Los brotes de tuberculosis MDR más conocidos en los Estados Unidos fueron los registrados a finales de los años 1980 y a comienzos de los 1990, especialmente en residencias institucionales donde a los pacientes inmunosuprimidos no se les prescribió (o no terminaron debidamente) el tratamiento adecuado. Los brotes se esparcieron en establecimientos prestadores de servicios de salud y prisiones, entre individuos sin compromiso inmunológico, incluyendo trabajadores de la salud. Desafortunadamente, la fármacorresistencia se desarrolló simultáneamente en el extranjero y hoy en día la mayoría de los casos de fármacorresistencia que se reportan en los Estados Unidos, se asocian con el estatus de nacimiento en el extranjero e historia de tratamiento previo para la TB (ver Capítulo 1, “Epidemiología y Antecedentes”). En consecuencia a ello, las jurisdicciones de todo el país están enfrentándose a la necesidad de contar con capacidad propia para diagnosticar y tratar efectivamente estos casos tan complejos. La División de Control de Tuberculosis del Departamento de Salud Pública de California (CDPH), ha desarrollado un sistema de consulta para casos de TB fármacorresistente en



introducciÓN

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California. El modelo CDPH se basa en la experiencia y capacidad compartida de dos exitosos programas: El Departamento Estatal de Servicios de Salud de Texas y la Unidad de TB fármacorresistente del Condado de Los Ángeles. A modo de complemento a este servicio, la CDPH colaboró con el Francis J. Curry Nacional Tuberculosis Center (CNTC) en San Francisco para desarrollar esta guía: Tuberculosis Fármacorresistente: una Guía Práctica para la Atención Médica del Paciente. Habiendo reconocido la necesidad nacional de un recurso como éste, el CDPH y el CNTC están distribuyendo esta Guía a jurisdicciones y proveedores a lo largo de todo el país.

Novedades en la segunda edición de esta Guía • Actualización en los datos epidemiológicos de TB y TB-MDR (Capítulo 1) • La emergencia de la TB-XDR (Capítulo 1) • Tratamiento para la TB-XDR (Capítulo 3) • Información sobre los ensayos de liberación del interferon gamma (IGRAs), una prueba nueva en sangre para la LTBI (Capítulo 10) • Actualización de las fichas técnicas (Capítulo 4) En esta edición no se incluyeron el interferon gamma y la gatifloxacina. En un estudio clínico se mostró que el interferon gamma no es útil en el tratamiento de la TB-MDR y la gatifloxacina ya no está disponible en el mercado estadounidense • Actualizaciones en relación a los Programas de Asistencia a los Pacientes para el tratamiento de la TB y los lineamientos en el control de infección (Capítulo 8) • Actualización en los listados de recursos expertos, de laboratorio, internacionales y multiculturales (Apéndices).

Descripción de la Guía y público objetivo Esta Guía contiene información, formularios y herramientas fáciles de usar por cualquier médico clínico que participe en el manejo de pacientes con TB fármacorresistente. A su vez esta Guía prepara a todos los proveedores de servicios médicos para la lucha contra la TB fármacorresistente, desde médicos hasta profesionales de farmacología; desde infectólogos hasta enfermeras especialistas en salud pública. Los 10 capítulos y 15 apéndices cubren la mayoría de los temas referentes a la epidemiología, diagnóstico, tratamiento, medicamentos, monitoreo, situaciones especiales, reacciones adversas, manejo de casos, asuntos legales y tratamiento de contactos. Si bien se recomienda a los lectores revisar todas las secciones de la Guía, cada sección está diseñada para ser autónoma. Por ejemplo, cuando un lector necesite detalles específicos sobre medicamentos antituberculosos, puede referirse al Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”, para encontrar las propiedades y detalles de cada medicamento. Cuando un paciente está sufriendo un potencial efecto colateral, el lector puede referirse

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

al Capítulo 7, “Reacciones Adversas”, para revisar la toxicidad; o al Capítulo 4, para ver las fichas técnicas por medicamento conforme a lo que el paciente está tomando. El Apéndice 15 contiene cinco ejemplos de casos que destacan las dificultades y los errores más comunes en el manejo de los casos de TB fármacorresistente. El Índice y Apéndice 14, “Preguntas más Frecuentes” (FAQS), proporciona al lector recursos que le permiten encontrar rápidamente respuestas a las preguntas más frecuentes. Aunque fue creada en California, esta Guía está diseñada para una audiencia nacional e involucra tanto a proveedores del sistema de salud público como privado. Autores y editores de diferentes áreas geográficas contribuyeron a su contenido. A todos los usuarios que están considerando las recomendaciones aquí descritas, se les aconseja consultar las políticas y protocolos locales de su jurisdicción. Los autores de esta Guía reconocen que los datos de investigación existentes son tan escasos que no son de gran ayuda para los médicos clínicos en el manejo de la TB fármacorresistente. Muchos de los medicamentos usados para tratar la TB fármacorresistente aún no tienen licencia por parte de la Food and Drug Administration (FDA) para ser usado para estos fines. Como ejemplo de lo anterior se incluye la amikacina, todas las fluoroquinolonas y la rifabutina. En la actualidad están en curso una serie de investigaciones necesarias para documentar más a fondo la eficacia clínica de ciertos esquemas de tratamientos para combatir la TB fármacorresistente y MDR. Dada la falta de estudios aleatorios y controlados en esta área, la información presentada en esta Guía está basada en la opinión de los expertos. Es entonces la experiencia adquirida a través del manejo de una gran cantidad de pacientes con TB fármacorresistente quien define el mayor grado de autoridad en este ámbito. Los siguientes son algunos ejemplos de elementos dentro del tratamiento de la TB fármacorresistente que varían entre los expertos (no existen ensayos aleatorios controlados que validen ninguna de estas preferencias): • Duración del tratamiento diario con aminoglucósido/capreomicina: Asumiendo una buena respuesta clínica y microbiológica, algunos expertos se sienten confiados usando un tratamiento diario inyectable por un período corto, entre 1 ó 2 meses antes de cambiar a un tratamiento de 3 veces por semana. Otros usan un tratamiento diario por 6 meses (salvo por toxicidad o insuficiencia renal) antes de cambiar a un tratamiento intermitente. • Duración total del tratamiento con medicamentos inyectables: La guía más consultada recomienda un tratamiento con aminoglucósido/capreomicina inyectable por un período de 4 a 6 meses. Los expertos utilizan un tratamiento inyectable más largo en caso de ocurrir una demora en la respuesta al tratamiento o si hubiese menos de 3 ó 4 medicamentos orales restantes en el esquema. Algunos expertos usan rutinariamente el medicamento inyectable por 12 meses desde el momento de la conversión en cultivo. • Dosis de aminoglucósido/capreomicina: La dosis estándar diaria/intermitente de aminoglucósidos es de 15 mg/kg. Algunos profesionales usan hasta 25 mg/kg para el tratamiento intermitente y toleran niveles máximos hasta de 65–80 mcg/ml. Los expertos que usan tratamientos más largos con medicamentos inyectables se sienten confiados con niveles máximos de tan sólo 20–35 mcg/ml. Advertencia: Las dosis que alcanzan niveles por debajo de éstos, no lograrán el efecto deseado en el esquema de tratamiento y pueden conducir a un aumento en el grado de resistencia.



introducciÓN

xvii

• Cantidad de medicamentos en el esquema de tratamiento: Antes se consideraba como aceptable establecer un esquema de tratamiento con 2 ó 3 medicamentos a los cuales el aislado era susceptible. Actualmente series recientes sugieren que los mejores resultados están asociados a la mayor cantidad de medicamentos. Las opiniones de los expertos varían: Algunos comienzan con 4 a 6 medicamentos a los cuales el aislado es susceptible, con el fin de usar 3 ó 4 medicamentos orales al final del tratamiento. Otros usan al inicio la mayor cantidad de medicamentos que estén disponibles. Esta estrategia permite eliminar medicamentos del esquema de tratamiento a medida que la toxicidad se vaya presentando y al tener más información sobre la susceptibilidad a los medicamentos. • Uso del monitoreo terapéutico de los medicamentos: Varias indicaciones para el uso del monitoreo terapéutico de los medicamentos son universalmente aceptadas de acuerdo con: 1) Los niveles de aminoglucósido/capreomicina en caso de insuficiencia renal, cambio en la función renal o riesgo de ototoxicidad; 2) Practicar exámenes de rutina para medir los niveles de cicloserina, para mantener los niveles de ésta bajo 35 mcg/ml (los niveles por sobre esta cifra se asocian con un marcado riesgo de aumento de la toxicidad en el sistema nervioso central (SNC) y, 3) Monitoreo de los niveles de etambutol en caso que exista insuficiencia renal (aumento en el riesgo de toxicidad oftálmica). El monitoreo terapéutico de los medicamentos también es usado por quienes consideran posible la mala absorción de los medicamentos (especialmente en casos de fracaso terapéutico, pacientes con VIH, pacientes con cirugía de estómago previa, pacientes con un índice de masa corporal extremadamente bajo y pacientes con otros procesos diarréicos). Algunos expertos usan el monitoreo terapéutico de los medicamentos como rutina y en serie, especialmente para monitorear los niveles de medicamentos inyectables. • Duración del tratamiento: Algunos expertos recomiendan 18 a 24 meses como tratamiento total y otros consideran 18 a 24 meses desde el momento de la conversión del cultivo. Series pediátricas han usado tratamientos de duraciones más cortas. • Tratamiento de la infección latente de tuberculosis multifármacorresistente (MDR) y el uso del tratamiento profiláctico en el período de ventana para los contactos de TB fármacorresistente. Algunos proveedores usan la monoterapia con fluoroquinolona para la infección latente de tuberculosis MDR, otros usan el tratamiento con 2 medicamentos. Ciertas jurisdicciones y expertos nunca usarían la profilaxis en el período de ventana en los contactos de TB fármacorresistente, mientras que otros tratarían a los individuos más propensos al riesgo con un tratamiento de 2 medicamentos a los cuales el aislado es susceptible. El manejo de la TB fármacorresistente es extremadamente desafiante. Los lineamientos nacionales exigen que el tratamiento de la TB fármacorresistente esté a cargo de un médico experto, o en su defecto, el médico tratante deberá estar asesorado por uno, ya que a pesar de que cada cual tiene un estilo personal; los expertos en el tratamiento de la TB fármacorresistente han podido establecer elementos de juicio a través de la experiencia adquirida al haber atendido una gran cantidad de pacientes en diferentes situaciones. En consecuencia a lo anterior, la presente Guía debe considerarse como un recurso adicional de consulta y no como un sustituto de la asesoría experta. El directorio de expertos puede encontrarse en el Apéndice 1.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Lista de acrónimos y abreviaturas ADN

AINES

AK ALT

ácido desoxirribonucléico/ deoxyribonucleic acid (DNA) antiinflamatorio no esteroideos/ nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) amikacina/amikacin alanina-aminotransferasa/alanine aminotransferase

ART

terapia antirretroviral/anti-retroviral theraphy

AST

aspartate-aminotransferasa/aspartate aminotransferase

ATS

Sociedad Americana del Tórax/American Thoracic Society

BAL

BAAR

BHC

biometría hemática completa/complete blood count

BUN

CA CDC

CDPH

CM CNTC

baciloscopía/smear microscopy

terapia observada directamente/directly observed theraphy/terapia acortada estrictamente supervisada (TAES)

EMB

etambutol/ethambutol

ETA

etionamida/ethionamide

FDA

Food and Drug Administration

FQN

fluoroquinolona/fluoroquinolone

Hgb

Filtro de aire de alta eficiencia para particulas/high efficiency particulate air hemoglobina/hemoglobin

IGRA ensayo de liberación del interferon gamma/interferon gamma release essay IND

bacilo ácido alcohol resistente/acid-fast bacilli (AFB) bacilo de Calmete-Guérin/bacille Calmette-Guérin

cicloserina/cycloserine

DOT

HEPA

lavado broncoalveolar/bronchoalveolar lavage

BCG

BK

CS

medicina nueva en investigación/ investigational new drug

IRIS síndrome inflamatorio de reconstitución inmune/immune reconstitution inflammatory syndrome ISTC

Normas Internacionales para la Asistencia Antituberculosa/International Standards for Tuberculosis Care

IUATLD

Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Respiratorias/ International Union Against Tuberculosis and Lung Disease

nitrógeno ureico en sangre/blod urea nitrogen calcio/calcium

IV intravenoso/intravenous

Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades/Centers for Disease Control and Prevention

KM

Departamento de Salud Pública de California/California Department of Public Health capreomicina/capreomycin

LCR

líquido cefaloraquídeo/cerebroespinal fluid (LSF)

LFT

prueba de función hepática/liver function test

LTBI

Francis J. Curry National Tuberculosis Center

kanamicina/kanamicin

infección latente de tuberculosis/latent tuberculosis infection

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acrÓnimos Y abreviacioines

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< continuación de la página anterior

MAC complejo mycobacterium avium/ mycobacterium avium complex

PAP

Programa de Asistencia a Pacientes/ Patient Assistant Program

MAO monoamina oxidasa/monoamide oxidase

PAS

ácido para-aminosalicilato/salicílico/ para-aminosalicylate

PCR

reacción en cadena de polimerasa/ polymerase chain reaction

M. bovis M. tuberculosis

Mycobacterium bovis Mycobacterium tuberculosis

Mg magnesio/magnesium MIC concentración mínima inhibitoria/minimun inhibitory concentration MIRU analisis de unidades repetitivas intercaladas de micobacterias/ mycobacterial interpersed repetitive units analysis MRI imagen de resonancia magnética/ magnetic resonance imaging MTM monitoreo terapéutico de los medicamentos/therapeutic drug monitoring (TDM) NAAT prueba de amplificación ácido nucléica/ nucleic acid amplification test NET necrólisis epidérmica tóxica/toxic epidermal necrolysis NIOSH

Instituto Nacional para la Salud y la Seguridad Ocupacional/National Institute for Occupational Safety and Health

NJH* National Jewish Health NNRTI inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa/non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor NTM micobacteria no tuberculosa/ nontunberculous mycobacteria OB OMS

atención obstétrica/obsterics care Organización Mundial de la Salud/The World Health Organization (WHO)

*Nota: Antes National Jewish Medical and Research Center (NJMRC). xx

PCTC

Carta de los Pacientes para la Asistencia Antituberculosa/Patient’s Charter for Tuberculosis Care

PPD**

derivado proteico purificado/purified protein derivative

PRUCOL

PZA QT

RFB RFLP

Residencia Permanente Bajo el Amparo de la Ley/Permanent Residence Under Color of Law pirazinamida/pyrazinamide intervalo entre el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T en un electrocardiograma/the interval from the beginning of the QRS complex to the end of the T wave on an electrocardiogram rifabutina/rifabutin análisis de polimorfismo por restricción del largo de los fragmentos/restriction fragment length polymorphism analysis

RIF

rifampicina/rifampin

RxT

radiografía de tórax/chest x-ray (CXR)

SIDA

síndrome de inmuno deficiencia adquirida/acquired inmunodeficiency syndrome (AIDS)

SNC

sistema nervioso central/central nervous system (CNS)

SM SSRI

estreptomicina/streptomycin inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina/selective serotonin reuptake inhibitors

**Nota: A lo largo del texto se hace referencia a la prueba cutánea de tuberculina como PPD.

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

TB-MDR tuberculosis multifármacorresistente (resistente al menos a isoniacida y a rifampicina)/multidrug-resistant tuberculosis (resistant to at least to isoniazid and rifampin)(MDR-TB) TB-XDR tuberculosis extremadamente fármacorresistente/extensively drugresistant tuberculosis TSH

prueba de la función tiroidea/test thyroid function

VIH

virus de inmunodeficiencia humana/ human immunodeficiency virus (HIV)

VO

vía oral



acrÓnimos Y abreviacioines

xxi

xxii

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

1

Epidemiología y antecedentes

Respuesta mundial . . . . . . . 2 El control y la prevención de la TB a largo plazo . . . . . 3 Los dos tipos de casos . . . . 3 Tuberculosis XDR . . . . . . . . 4 Revisión de la epidemiología de TB . . . . . . 5 Carga mundial . . . . . . . . . . . 6 Estados Unidos . . . . . . . . . . 8 Desarrollo de la resistencia. . . . . . . . . . . . . . 11 Evolución y bases genéticas . . . . . . . . . . . . . . 12 Factores que crean la resistencia. . . . . . . . . . . . . . 13 Referencias . . . . . . . . . . . . . 15

1

La tuberculosis es una enfermedad antigua que ha ocasionado sufrimiento inestimable y por siglos ha cobrado millones de vidas.

Tuberculosis multifármacorresistente (MDR): un aislado de TB que es resistente al menos a la isoniacida (INH) y a la rifampicina (RIF).

Se han encontrado evidencias patológicas de tuberculosis (TB) en las momias egipcias e Hipócrates describe la tisis (consunción) como una de las enfermedades contagiosas de su época. Algunas de las víctimas de TB más famosas son: Antón Chéjov, Federico Chopin, Robert Louis Stevenson, George Orwell; y Charlotte y Emily Brontë. No es de sorprender que el descubrimiento de medicamentos antituberculosos efectivos en los años 1940 fuera aclamado como un hito médico. Trágicamente, en los últimos 25 años, el mal uso de estos medicamentos “milagrosos” se ha transformado en un nuevo problema para el área de la salud pública: La TB fármacorresistente. Por múltiples razones, la eliminación de la TB no ha sido posible a pesar de la existencia de una quimioterapia efectiva.

Respuesta mundial Afortunadamente se han renovado los esfuerzos a nivel mundial para controlar la TB y para tratar la TB susceptible y resistente. • Con la meta de unificar los lineamientos para el diagnóstico y el tratamiento a nivel mundial, un grupo de colaboradores de organizaciones internacionales respaldó y elaboró una serie de estándares para el cuidado de la tuberculosis. Las Normas Internacionales para la Asistencia Antituberculosa (ISTC), presentan una serie de estándares ampliamente aceptados y basados en evidencias; que describen el nivel de cuidado que deben seguir todas las personas involucradas en la atención—tanto a nivel público como privado—de pacientes con TB o de los que se sospecha que están infectados con ésta. Dichas normas difieren de los lineamientos existentes en los que se describe lo que debería hacerse, mientras que éstos describen cómo se deben lograr las acciones. Dos de las 17 normas se refieren específicamente a la TB fármacorresistente. • La norma 14 recomienda una evaluación para la posibilidad de fármacorresistencia en los pacientes con TB, así como cultivo y pruebas de susceptibilidad para pacientes con riesgo de resistencia. • La norma 15 recomienda el uso de esquemas especializados para tuberculosis MDR, incluyendo al menos 4 medicamentos para los que se conoce o se sospecha susceptibilidad y por un período no menor a 18 meses. • La Carta de los Pacientes para la Asistencia Antituberculosa fue elaborada por el World Care Council junto con el ISTC para promover un abordaje “centrado en el paciente” a lo largo de su cuidado y tratamiento. Impulsada y desarrollada por pacientes de todo el mundo, este documento resume los derechos y obligaciones del paciente con tuberculosis definiendo lo que el paciente debe esperar de su prestador de servicios de salud y lo que el trabajador de salud debe esperar del paciente. • Existen muchas organizaciones internacionales trabajando alrededor del mundo

2

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

para el control y la prevención de la TB. Para una lista parcial de éstas diríjase al Apéndice 2, “Directorio de Organizaciones Trabajando para el Control y Prevención de la TB en la Arena Internacional”. • A lo largo de la frontera entre Estados Unidos y México, existen numerosas organizaciones y colaboradores trabajando en el control de TB: • Cure TB (operado desde el Programa de Control de TB de San Diego) y TBNet (operado a través de la Red de Clínicas para Migrantes en Austin, Texas), las cuales están diseñadas para mejorar la continuidad y el acceso al servicio médico de los pacientes con TB que se movilizan entre México y los Estados Unidos. • Puentes de Esperanza es un programa binacional creado para diagnosticar, tratar y prevenir la TB fármacorresistente en Baja California. • Muchos de los programas de control de la TB de los departamentos de salud a lo largo de la frontera colaboran con estos programas para proporcionar cuidado y continuidad a los pacientes con TB.

El control y la prevención de la TB a largo plazo, incluyendo la TB fármacorresistente, requerirá de: • Voluntad política : Hacer de la TB una prioridad entre los políticos • Recursos para actividades de control de la TB • Programas de control de la TB efectivos y bien organizados • Vigilancia epidemiológica generalizada y sistemas de reporte precisos • Servicios de laboratorio adecuados y accesibles que permitan un diagnóstico oportuno así como pruebas de susceptibilidad • Supervisión de terapias—Terapias Directamente Observadas (DOT)—en el contexto que considera una atención centrada en el paciente • Seguir los estándares y protocolos publicados, incluyendo medidas de control de infección (especialmente en lugares con alta prevalencia de VIH) • Suministro adecuado de medicamentos de primera y segunda línea • Investigación y desarrollo hacia nuevos diagnósticos, medicamentos y vacunas • Acceso a centros especializados con pericia en el uso de medicamentos de segunda línea y terapias alternas.

Los dos tipos de casos resistentes a medicamentos: Los tratados por primera vez y los tratados previamente Fármacorresistencia en los nuevos casos de TB: Presencia de cepas resistentes de M. tuberculosis en un paciente recién diagnosticado con TB que no tiene historia previa de tratamiento antituberculoso (o con tratamientos de una duración menor a un mes). Estos pacientes probablemente ya fueron infectados con la cepa fármacorresistente. A estos casos se les conoce como casos de resistencia “primaria”. Fármacorresistencia en un caso previamente tratado de TB: Presencia de cepas resistentes en el paciente con TB que ha recibido previamente al menos un mes de tratamiento antituberculoso. Estos pacientes posiblemente fueron inicialmente infectados



Respu esta Mu n dial

Epidemiología Y Antecedente s

3

con la cepa susceptible, pero durante el tratamiento antituberculoso desarrollaron la fármacorresistencia (llamado también caso de fármacorresistencia “secundaria” o “adquirida”). Sin el genotipo del aislado original y del sucesivo es imposible discernir si los pacientes con historia previa de tratamiento antituberculoso han estado infectados siempre con cepas resistentes o fueron reinfectados con una cepa resistente (resistencia primaria), o si las cepas resistentes se originaron durante el tratamiento (resistencia secundaria). Por esta razón, la terminología actual se refiere a fármacorresistencia en: Casos nuevos contra casos con historia previa de tratamiento.

Tuberculosis multifármacorresistente (MDR) se refiere a una cepa que es resistente al menos a la isoniazida y rifampicina. Tuberculosis extremadamente fármacorresistente (XDR) se refiere a una cepa que es resistente a la isoniacida, rifampicina; una fluoroquinolona y al menos uno de los tres medicamentos inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina o capreomicina).

Tuberculosis XDR: El último capítulo de la evolución de la TB fármacorresistente En 2006, surgieron en Tugela Ferry, KwaZulu-Natal, provincia de Sudáfrica; los detalles sobre un brote de tuberculosis XDR asociado con VIH. De 221 casos de tuberculosis MDR identificados durante un período de 14 meses en esta comunidad aislada, 53 (23%) eran también resistentes a kanamicina y ciprofloxacina. La mitad de los pacientes eran casos nuevos de TB. De los 53 pacientes, 44 fueron evaluados para el VIH y todos resultaron positivos. La tasa de mortalidad entre los 53 pacientes fue impactante: 52 (98%) de los pacientes murieron unas semanas después de la recolección de esputo inicial. La rápida propagación de la tuberculosis MDR fue atribuida al inadecuado control de infección en el saturado hospital rural. El brote de Tugela Ferry demostró trágicamente tanto la aparición como consecuencias devastadoras de la tuberculosis XDR. Los expertos en salud se movilizaron a lo largo del mundo para responder a la crisis, y la OMS publicó en su alarma global de 2006 una revisión de la definición de tuberculosis XDR: “TB que es resistente a isoniacida, rifampicina, una fluoroquinolona; y al menos a uno de tres medicamentos de segunda línea inyectables (amikacina, kanamicina, o capreomicina)”. No todos los pacientes con tuberculosis XDR mueren, pero la alta mortalidad está relacionada con la coinfección con VIH, como se vio en Sudáfrica. Para todos los pacientes con tuberculosis XDR, el riesgo de muerte aumenta porque las opciones de tratamiento son sumamente limitadas y se basan en esquemas que son menos efectivos, altamente tóxicos, de mayor duración y costosos.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

En marzo de 2007 un caso único con sospecha de tuberculosis XDR acaparó la atención mundial cuando un abogado americano desatendió la advertencia de no viajar y se embarcó en varios vuelos internacionales hacia y dentro de Europa, exponiendo a cientos de pasajeros de diversos países a una cepa de TB que posteriormente se identificaría como XDR (aunque más tarde se confirmara como una cepa de MDR). El caso puso en evidencia temas urgentes no sólo en cuanto a la TB fármacorresistente y su trasmisión, sino también cuestionó la fortaleza de las autoridades gubernamentales respecto de su capacidad de establecer cuarentena y aislamiento. A principios de 2008, la tuberculosis XDR ya había sido reportada en 45 países. Entre 1993 y 2006 fueron identificados 49 casos de tuberculosis XDR en los Estados Unidos, involucrando 9 de sus estados y la Ciudad de Nueva York. Durante el mismo período en California, de entre 425 casos de tuberculosis MDR con reporte de susceptibilidad, 19 (4.5%) fueron XDR y 77 (18%) fueron pre-XDR.*

Revisión de la epidemiología de TB • La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cada año hay 9 millones de casos nuevos de TB. Anualmente, aproximadamente 1.5 millones de personas mueren de TB, situándola como la segunda causa principal de muerte por enfermedad infecciosa después del VIH. • Aproximadamente 2 mil millones de personas (1 de cada 3 en el mundo) están infectadas por Mycobacterium tuberculosis. Entre éstas cerca de 50 millones lo están por cepas resistentes a los medicamentos. • Aproximadamente 490,000 nuevos casos de tuberculosis MDR surgen cada año en el mundo (5.3% de todos los casos nuevos y con historia previa de tratamiento), causando 110,000 muertes. • En los Estados Unidos, la TB fármacorresistente es mucho más común en personas nacidas en el extranjero que en personas nacidas en los Estados Unidos. Este hecho se debe a que las tasas de fármacorresistencia son más elevadas en sus países de origen. En 2006, el 80% de los casos de tuberculosis MDR en los Estados Unidos se originaron en personas nacidas en el extranjero.

Desafortunadamente, la tuberculosis XDR, la forma más reciente y más letal de la fármacorresistencia, se puede encontrar en 45 países alrededor del mundo, incluyendo los Estados Unidos.

• Afortunadamente en los Estados Unidos desde la primera mitad de la década de los años 1990, la TB fármacorresistente ha disminuido en todas las categorías (nacido en EEUU, nacido en el extranjero, con tratamiento previo y sin historia previa de TB). Por ejemplo, entre individuos nacidos en el extranjero sin tratamiento previo para la TB, la resistencia a isoniacida (INH) alcanzó en 1998 su punto máximo en 640 casos (11.3%); y en 2006 disminuyó a 577 casos (10.2%). La tuberculosis MDR en individuos nacidos en el extranjero sin tratamiento previo disminuyó de 110 casos (2.1%) en 1994 a 73 (1.3%) en 2006.

*Cuando se calcula la carga de tuberculosis MDR y XDR en determinada población, una categoría significativa pero con frecuencia olvidada es la “pre-XDR” la cual consiste en aislados de MDR con resistencia a una fluoroquinolona o a un inyectable, pero no a las dos al mismo tiempo. Debido a que la pre-XDR está únicamente a un medicamento de distancia de ser considerada XDR, algunos investigadores actualmente incluyen esta categoría en sus análisis.



Re vi sión de la epidem iología

Ep idemiología Y Antecedente s

5

Carga mundial de fármacorresistencia Los datos precisos acerca de las tasas de fármacorresistencia no están universalmente disponibles. Antes de 1994, la tasa de fármacorresistencia estaba sobre todo basada en muestras no estandarizadas y no representativas. A principios de 1994, la OMS comenzó sistemáticamente a evaluar países o regiones con el fin de cuantificar de mejor manera la tasa de TB fármacorresistente; y últimamente ha ido desarrollando nuevos modelos estadísticos para estimar los datos faltantes de más de 100 países. Las últimas estimaciones proporcionan una panorámica de la situación mundial de la tuberculosis MDR: • En 2004, habían aproximadamente 424,203 casos de tuberculosis MDR en el mundo, de los cuales 181,408 correspondían a casos con historia previa de tratamiento. Hubo 116,000 muertes por tuberculosis MDR. • Con un total de 261,362 casos, China, India, y la Federación Rusa explican casi las dos terceras partes de los estimados globales de la carga por tuberculosis MDR. En su plan mundial de respuesta 2007–2008, la OMS identificó 25 países con prioridad ante la tuberculosis MDR y XDR, básandose en la carga estimada de tuberculosis MDR, y considerando la proporción respectiva entre casos nuevos y con historia previa y combinados (ver Tabla 1). Los países seleccionados constituyen el 85% de la carga mundial de tuberculosis MDR. • Los cinco países con el número más alto de casos de tuberculosis MDR son China, India, la Federación Rusa, Sudáfrica e Indonesia. • En la primera mitad de la lista de países con las proporciones más altas de casos de tuberculosis MDR, tanto casos nuevos y casos previamente tratados, dominan las naciones dentro de la región de Europa del Este como Kazajstán, Estonia, Georgia, Azerbaiyán, Uzbekistán, y la República de Moldova.

Tuberculosis MDR: Un costo asombroso para un pequeño porcentaje de casos de TB En el año 2004, se estimaron 424,203 casos de tuberculosis MDR en el mundo, tanto casos nuevos como con tratamiento previo (representando poco más del 4%). Esta cifra contrasta con la de los años 1960, cuando la rifampicina fue introducida y aun no se había documentado ningún caso de tuberculosis MDR. El cuidado apropiado de estos pacientes con tuberculosis MDR hubiera costado mucho más que el cuidado de todos los casos susceptibles combinados. Un sondeo reciente de los casos locales de tuberculosis XDR en el sur de California, estimó que el costo del tratamiento intrahospitalario de un solo paciente con tuberculosis XDR, tendría un costo de $600,000 considerando el valor actualizado del dólar al año 2006.

Nota: La capacidad de laboratorio en África es muy limitada y sólo 6 países pudieron proporcionar datos de fármacorresistencia para el reporte de la OMS del 2008.

6

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Tabla 1.

Los principales países para tuberculosis MDR y XDR, 2007-2008

País

Proporción estimada de tuberculosis MDR entre casos combinados* (%)

Número estimado de casos de tuberculosis MDR

Kazajstán



23.4



6,718

Estonia



20.1



147

Georgia



19.5



980

República de Moldova



18.9



1,459

Azerbaiyán



18.8



1,579

Uzbekistán



18.5



7,043

Federación Rusa



16.8



34,055

Lituania



16.4



422

Ucrania



13.6



7,854

Latvia



11.5



208

Tayikistán



10.9



1,394

Kirguistán



10.6



766

Belarús



10.4



707

China



8.9



139,894

Myanmar



5.2



4,756

India



4.1



87,413

Pakistán



3.2



9,306

Vietnam



3.2



5,033

Sudáfrica



2.6



10,348

República del Congo



2.3



4,941

Bangladesh



2.2



7,216

Nigeria



2.0



7,969

Etiopía



1.9



5,102

Indonesia



1.8



10,024

Filipinas



1.8



4,469



359,803

TOTAL

*Casos nuevos de TB y con historia previa de tratamiento de MDR. MDR-TB: TB multifármacorresistente. XDR-TB: TB extremadamente resistente a los medicamentos. Fuente: Organización Mundial de la Salud: The Global MDR-TB & XDR-TB Response Plan, 2007–2008.



Carga m u n dial

Ep idemiología Y Antecedente s

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TB fármacorresistente en los Estados Unidos • En 2006 se reportaron 13,779 casos de TB (4.6 por 100,000) en los Estados Unidos y 646 muertes por TB en 2005 (último año para el cual los datos completos están disponibles). • En 2006, entre los casos nuevos reportados (sin historia previa de TB), 7.7% era resistente a INH y 0.9 % fue causado por cepas de tuberculosis MDR. • Entre los casos con historia previa de TB reportados, 13.6% era resistente a INH y 4.2% fue causado por cepas de tuberculosis MDR. • El número de casos de tuberculosis MDR en los Estados Unidos ha disminuido constantemente desde 1993 (ver Figura 1) luego de una agresiva intervención de salud pública a principios de los años 1990. Las terapias completadas por DOT y las eficientes medidas de control de infección, han ayudado a controlar la transmisión de tuberculosis MDR en individuos hospitalizados e immunocomprometidos. • En 2006, 45 estados reportaron casos de TB resistente a INH y 25 estados reportaron tuberculosis MDR. • California, Nueva York y Texas contribuyen con el mayor número de casos de TB fármacorresistente en los EEUU, explicando poco más de la mitad de los casos reportados en 2006. • California, con casi 3,000 casos de TB por año, ha reportado el número más grande de casos de tuberculosis MDR en la nación desde el 2002. El número de casos de tuberculosis MDR en California disminuyó de 42 en 2005 a 31 en 2006. Considerando el período prolongado de tratamiento, la prevalencia de casos de tuberculosis MDR puede ser más del doble que el número de casos nuevos reportados en un determinado año. • En 2006, 73 de 91 casos nuevos (80%) de tuberculosis MDR en los Estados Unidos se diagnosticó entre personas nacidas en el extranjero. En California, más del 85% de casos de tuberculosis MDR ocurrió en individuos nacidos en el extranjero. En 1993, 25% de pacientes con tuberculosis MDR en los Estados Unidos correspondió a este grupo de nacidos en el extranjero y el porcentaje ha ido aumentado gradualmente hasta ahora.

8

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Tuberculosis MDR en los Estados Unidos, 1993-2006

No. de casos de tuberculosis MDR en Estados Unidos

figurA 1.

450 Personas sin historia previa de TB

400 350 300 250 200 150

Personas con historia previa de TB

100 50 0

|

1993

|

|

|

|

|

|

|

|

|

|

|

|

|

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Fuente: Centers for Disease Control and Prevention.



Estados Un idos

Ep idemiología Y Antecedente s

9

Entre el 2005 y el 2006, 81% de los pacientes nacidos en el extranjero diagnosticados con tuberculosis MDR en los Estados Unidos provienen tan sólo de 14 países. La Tabla 2 muestra la frecuencia de casos resistentes de los 14 países de procedencia que contribuyen al total de casos con tuberculosis MDR en los Estados Unidos. Los pacientes más jóvenes, pacientes que han inmigrado recientemente y pacientes con historia previa de tratamiento de TB; son los que tienen las tasas más altas de resistencia. Además, las cifras verdaderas de tuberculosis MDR y XDR permanecen subestimadas debido a la inconsistencia de vigilancia epidemiológica en muchas regiones del mundo.

Fármacorresistencia entre las personas nacidas fuera de los Estados Unidos, 2005–2006

Tabla 2.

País de origen

Total casos de TB*

MDR

Cualquier resistencia

Resistencia a la INH

No.

%

No.

%

No.

%

México

2,969

26

0.9

508

17.1

244

8.2

Filipinas

1,350

20

1.5

242

17.9

192

14.2

Vietnam

985

19

1.9

280

28.4

185

18.8

India

878

22

2.5

134

15.3

101

11.5

China

612

18

2.9

102

16.7

81

13.2

Guatemala

342

7

2.0

54

15.8

25

7.3

Haití

334

5

1.5

43

12.9

36

10.8

República de Corea

312

7

2.2

46

14.7

37

11.9

Etiopía

276

5

1.8

56

20.3

40

14.5

Perú

253

10

4.0

57

22.5

36

14.2

Somalia

237

4

1.7

50

21.1

26

11.0

Ecuador

203

3

1.5

29

14.3

18

8.9

Laos

122

9

7.4

29

23.8

19

15.6

Rusia

68

6

8.8

14

20.6

11

16.2

*Total de casos con cultivos positivos y con pruebas iniciales de sensibilidad realizadas. Fuente: Centers for Disease Control and Prevention, National Tuberculosis Surveillance System.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Medicamentos antituberculosos y desarrollo de la resistencia Debido a la mayor accesibilidad a los medicamentos antituberculosos, y en algunas ocasiones al uso incorrecto de los tratamientos, la situación de la fármacorresistencia ha cambiado dramáticamente. La resistencia a la estreptomicina fue documentada poco después de haber sido introducida como monoterapia para la TB en los Estados Unidos en los años 1940. Cuando un solo medicamento es usado para tratar una gran carga bacilar de organismos de TB, los organismos susceptibles son exterminados y gradualmente las cepas resistentes se multiplican y se convierten en la población dominante. En consecuencia, el paciente experimenta fallas clínicas, microbiológicas y de tratamiento. Los esquemas con múltiples medicamentos prontamente pasaron a ser el tratamiento estándar recomendado con el fin de prevenir la selección de las cepas resistentes a medicamentos. En el año 1972, la rifampicina (RIF) se usó de manera regular en esquemas de tratamiento antituberculosos y la resistencia a medicamentos antituberculosos ocurrió de manera esporádica. Desde 1985 hasta 1992, la incidencia de TB incrementó en los Estados Unidos y dio lugar a brotes de cepas resistentes a medicamentos y de tuberculosis MDR. En 1993, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) iniciaron un programa nacional de vigilancia en busca de los casos resistentes a medicamentos para observar las tendencias e informar sobre las intervenciones.

Uso clínico de los medicamentos antituberculosos en los Estados Unidos



1945

Estreptomicina

1946

Ácido para-aminosalicílico

1952

Isoniacida/Pirazinamida

1962

Etambutol

1967

Rifampicina

de sar rollo de la resisten c ia

Ep idemiología Y Antecedente s

11

Evolución y base genética de la TB fármacorresistente • Las mutaciones que confieren la resistencia a los medicamentos antituberculosos ocurren de manera espontánea e independiente. • Las cepas salvajes de TB son aquellas que no han sido previamente expuestas a medicamentos antituberculosos. • Dentro de las poblaciones de M. tuberculosis salvajes, una pequeña población de mutantes son resistentes a los medicamentos antituberculosos. En una población específica de cepas salvajes: • 3.5 x 10-6 son resistentes a la INH • 1.2 x 10-8 son resistentes a la RIF • 3.1 x 10-5 son resistentes al etambutol (EMB) • 3.8 x 10-6 son resistentes a la estreptomicina (SM). • Entre las cepas salvajes, la resistencia a más de un medicamento antituberculoso es incluso más rara (debido a que la resistencia a varios medicamentos no está genéticamente relacionada). La resistencia inherente a más de un medicamento antituberculoso es el producto de las tasas de los medicamentos individuales. • INH y RIF: 3.5 x 10-6 X 1.2 x 10-8 es igual a 4.2 x 10-14 • Antes del uso clínico de los medicamentos antituberculosos, las cepas M. tuberculosis eran sensibles a los medicamentos recientemente descubiertos. • Antes del uso de tratamientos antituberculosos, un individuo necesitaba ser infectado con una población muy grande de M. tuberculosis para que alguna de ellas fuera fármacorresistente, más aún para que esta fármacorresistencia tuviera una importancia clínica. • La selección de M. tuberculosis fármacorresistente con mutaciones espontáneas originada por un tratamiento inadecuado, causa que la población de M. tuberculosis se vuelva cada vez más fármacorresistente. Mientras que los organismos susceptibles son eliminados mediante un tratamiento subóptimo, la proporción de bacterias mutantes fármacorresistentes se incrementa. • Se ha logrado acumular una gran cantidad de información sobre los fundamentos moleculares de la resistencia a medicamentos en M. tuberculosis. • Las mutaciones conocidas son válidas para la mayoría de las cepas de M. tuberculosis resistentes a INH, RIF, pirazinamida (PZA), SM, EMB y fluoroquinolonas (ver Tabla 3). • Algunas cepas son resistentes a medicamentos y no poseen ninguna de las mutaciones conocidas.

12

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Tabla 3.

Mutaciones

Medicamentos antituberculosos

Producto de ese gen

Gen mutado

% de mutaciones

Isoniacida

katG

40–60%

Catalasa-peroxidasa (activa la INH)

Isoniacida-etionamida

inhA

15– 43%

Análogo de la reductasa (síntesis del ácido micólico)

Isoniacida

ahpC

10%

Isoniacida

kasA

desconocido

Rifampicina

rpoB

>96%

Pirazinamida

pncA

72–97%

Pirazinamidasa

Etambutol

embB

47–65%

Arabinosiltransferasa

Estreptomicina

rpsL

70%

Proteína Ribosomal S12

Estreptomicina

rrs

70%

16S rRNA

gyrA

75–94%

Fluoroquinolonas

Hydroperoxidasa-reductasa Sintetasa de transportadores de proteínas Subunidad de la ARN polimerasa

Sub unidad A del ADN girasa

Factores que crean resistencia En un caso de TB con historia previa de tratamiento, los factores que crean o amplían la fármacorresistencia incluyen lo siguiente: • El paciente probablemente no se toma todos los medicamentos prescritos, debido a cualquiera de estos factores: • Falta de recursos • Intolerancia/toxicidad • Mal entendimiento • Interrupción en el abastecimiento de medicamentos • Falta de credibilidad ante el diagnóstico • Falta de credibilidad respecto de la eficacia o la necesidad del tratamiento • Estilo de vida desordenado/abuso de substancias • Creencias culturales • Embarazo • Enfermedad neuropsiquiátrica. • Puede existir un error en el suministro o administración de la dosis correcta • No se le prescribió al paciente una dosis suficiente para que resulte efectiva • El paciente puede no absorber la totalidad de la dosis del medicamento y/o tener la enfermedad en áreas donde la penetración de uno o más medicamentos sea deficiente



Facto r e s qu e c rean resisten c ia

Ep idemiología Y Antecedente s

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• El proveedor puede no prescribir un esquema de tratamiento adecuado contra la TB • El organismo del paciente ya puede estar presentando resistencia a uno de los medicamentos prescritos, lo cual—al no haber sido reconocido—da como resultado un esquema de tratamiento para la TB subóptimo • El paciente puede haber sido diagnosticado equivocadamente de una infección latente de TB (LTBI) y no de una infección activa de TB, y recibir por error una monoterapia • El paciente con TB puede estar tomando tratamiento para otra enfermedad que pudiera contener uno de los ingredientes activos de los medicamentos contra la TB (Por ejemplo: RIF a un paciente con VIH para la profilaxis del complejo Mycobacterium avium [MAC], tratamientos repetidos de una fluoroquinolona contra la neumonía adquirida en la comunidad) • El paciente puede tomar medicamentos contra la TB disponibles sin prescripción médica • Los medicamentos para la TB pueden interactuar con otros medicamentos que el paciente está tomando en ese mismo período.

Si el paciente inicia un esquema de tratamiento efectivo contra la TB y después suspende todos los medicamentos al mismo tiempo, por lo general la población de la bacteria permanece susceptible. Esta es una de las mayores ventajas de DOT, donde el paciente o toma todos los medicamentos o no toma ninguno reduciendo así el riesgo de desarrollar resistencia a los mismos. Ese es también el beneficio de las fórmulas combinadas como INH/RIF o INH/RIF/PZA en un solo producto.

La resistencia a los medicamentos clínicamente significativa surge después de 1 a 2 meses de esquemas de tratamiento incorrectos.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Resumen • Existe una renovación de esfuerzos a nivel mundial para controlar la TB y para tratar la TB susceptible y resistente. • Para revertir las tendencias actuales de la TB fármacorresistente, se requiere voluntad política, recursos y programas eficientes para el control de la TB. • Existen dos tipos de casos de TB fármacorresistente: Los casos “nuevos” (ya infectados con la cepa fármacorresistente) y los casos de TB “con historia previa de tratamiento”. • La forma más reciente de la fármacorresistencia, la tuberculosis XDR se encuentra en 45 países incluyendo los Estados Unidos. La alta mortalidad está asociada a la coinfección con VIH. • La tuberculosis fármacorresistente en todas sus variantes (monorresistente, polirresistente, MDR y XDR) se puede encontrar en todo el mundo. Las áreas de alta carga son China, India y la región de Europa del Este. • Aun cuando la tuberculosis MDR ha disminuido en los Estados Unidos durante la última década, en el año 2006, 45 estados reportaron casos resistentes a medicamentos. California, Nueva York y Texas concentran la mayoría de los casos. Entre el 2000 y el 2006, 17 casos de tuberculosis XDR fueron reportados en los Estados Unidos. • La incidencia de la TB fármacorresistente en los Estados Unidos es más alta entre los casos de individuos nacidos en el extranjero. • Las mutaciones que conllevan a M. tuberculosis fármacorresistente ocurren espontánea e independientemente. La pequeña población de mutantes resistentes inherentes son fácilmente tratados con los apropiados esquemas de tratamiento con más de un medicamento. El tratamiento incorrecto de la TB o el tratamiento inadvertido con un solo medicamento, permiten la proliferación y consecuente importancia clínica de las poblaciones resistentes a los medicamentos.

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Resu m en

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Diagnóstico

2

Evaluación de riesgo . . . . . 18 Factores de riesgo . . . . . . . 19 Preguntas que debe hacer a su paciente . . . . . . 20 Exámenes para detectar la infección por TB . . . . . . . 22 Diagnóstico de laboratorio . . . . . . . . . . . . . 22 Tiempos de retorno . . . . . . 23 Resultados falso positivos . . . . . . . . . . . . . . . 24

Pruebas de susceptibilidad . . . . . . . . . . 25 Interpretaciones . . . . . . . . . 25 Métodos . . . . . . . . . . . . . . . 26 Discrepancia en los resultados . . . . . . . . . . . . . . 28 Uso de tipificación de cepas . . . . . . . . . . . . . . . 29 Programas de genotipificación de los CDC . . . . . . . . . . . . . . . 29 Referencias . . . . . . . . . . . . . 32

17

El primer paso en el diagnóstico de la TB fármacorresistente es reconocer que el paciente está en una situación de riesgo por lo cual es necesario agilizar las pruebas de laboratorio. El diagnóstico de la tuberculosis (TB) requiere con frecuencia un alto nivel de sospecha, especialmente en áreas de baja prevalencia. Al existir sospecha de TB, deben recolectarse muestras de esputo y otros especímenes para baciloscopía (detección de BAAR), cultivo y pruebas de susceptibilidad. La posibilidad de fármacorresistencia debe sospecharse al mismo tiempo que se recolecta la muestra y se selecciona el tratamiento inicial. La evaluación incorrecta de la posibilidad de la existencia de TB fármacorresistente y la larga espera, semanas o meses, por los resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad, puede conllevar a la innecesaria administración de esquemas de tratamiento inapropiados.

Evaluación de riesgo para la fármacorresistencia La pronta identificación de fármacorresistencia en pacientes con TB es primordial para: • Tratar al paciente con el esquema de tratamiento empírico más apropiado • Minimizar la transmisión • Minimizar los potenciales efectos secundarios de los medicamentos • Proporcionar la mejor opción de cura • Prevenir futuras fármacorresistencias • Ofrecer cuidado apropiado a los contactos. El primer paso en la pronta detección de la fármacorresistencia es predecir quién está en riesgo de contraerla antes de recibir los resultados de las pruebas de susceptibilidad.

18

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Las razones principales para predecir la presencia de TB fármacorresistente son: • Un tratamiento previo contra la TB • Hallazgos clínicos y radiográficos progresivos durante el tratamiento antituberculoso • Ser originario, haber vivido o viajado frecuentemente a regiones/países con altos índices de fármacorresistencia • Estar expuesto a una persona infectada con TB fármacorresistente, incluyendo lugares donde ha ocurrido este tipo de evento. Ej.: Instituciones correccionales, refugios u otros lugares comunitarios.

Factores de riesgo con antecedentes de TB La sospecha de TB fármacorresistente debe ser alta si el paciente tiene uno o más de los siguientes síntomas en el tratamiento actual o tratamientos previos: • Una gran carga bacilar con enfermedad extensa (bilateral o cavitaria) • Falta de conversión de cultivos a negativos durante la terapia • Los síntomas de la TB no mejoran ni siquiera parcialmente • Empeoramiento de los síntomas de TB o de los hallazgos radiográficos • Falta de adherencia al tratamiento o ingesta intermitente o errática del esquema de tratamiento antituberculosos prescrito • Una terapia que no fue directamente observada (sin DOT) o que fue supervisada de manera insuficiente • Antecedentes de un esquema de tratamiento inapropiado, considerando: • Administración de terapia con un solo medicamento • Muy pocos medicamentos efectivos • Dosis inadecuadas de medicamentos.

Factores de riesgo sin antecedentes de TB La sospecha clínica de fármacorresistencia se da cuando un paciente con síntomas y signos de TB tiene uno o más de los siguientes antecedentes: • Exposición a una persona que ya fue diagnosticada con TB fármacorresistente • Reside o viaja a regiones con altos índices de TB fármacorresistente • Reside o trabaja en una institución o lugar en el cual se ha diagnosticado TB fármacorresistente



Fac tores de riesgo

Diagnóstico

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• Problema pulmonar de tratamiento prolongado con múltiples medicamentos o un agente inyectable por varias semanas en un país extranjero (el paciente puede no haberse dado cuenta de que recibió tratamiento para la TB) • Tratamiento con fluoroquinolona por algún problema pulmonar • Tratamiento previo para infección latente de TB (LTBI) cuando no se detectaban signos de TB activa.

Preguntas que debe hacer a su paciente Cuando se recolecta información acerca de la historia de tratamientos previos contra la TB, se requiere mucha paciencia y atención a los detalles. Para obtener esta información es necesario establecer un ambiente confortable y de confidencialidad. Procure tener el tiempo suficiente y utilizar un intérprete médico preciso e imparcial (en el caso que sea necesario); además de estar dispuesto a repetir o a parafrasear las preguntas con el fin de obtener la información. Proporcione al paciente la motivación suficiente para que revele el contenido preciso, utilizando preguntas y respuestas, y evitando emitir juicio alguno en ellas. Pregunte al paciente si ella/él poseen CUALQUIER información por escrito respecto de su tratamiento, alguna radiografía antigua, etc. • ¿Le habían dicho alguna vez que usted tenía TB? • ¿Ha sido tratado contra la TB? • ¿Ha recibido inyecciones como tratamiento por problemas pulmonares? • ¿Ha comprado o usado jarabes para la tos en un país extranjero?

Si su paciente responde “sí” a cualquiera de las preguntas que indican que él o ella pueden haber sido tratados previamente por TB: • ¿Dónde fue tratado? • ¿Qué medicamentos recibió? • ¿Cuántos medicamentos distintos le dieron? ¿Cuántas pastillas al día? ¿De qué tamaño y color eran las pastillas/cápsulas? • ¿Recibió inyecciones? • ¿Por cuánto tiempo estuvo usted en tratamiento? • ¿Cuándo empezó? • ¿Cuándo terminó? ¿Por qué paró (completó el tratamiento, reacción adversa)? • Es difícil recordar tomar medicamentos todos los días, ¿Tomó usted medicamentos diariamente? ¿Todas las pastillas? • La medicina para la TB es costosa. ¿Alguna vez se quedó sin medicamentos? • ¿Dejó de tomar sus medicamentos alguna vez? ¿Con qué frecuencia? • ¿Algún trabajador de salud le observaba al tomarse la medicina? • ¿Su orina se volvió color naranja? • ¿Se sintió mejor?

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

• ¿Alguna vez analizaron su esputo/flema? ¿Cuál fue el resultado? • Si el resultado fue positivo, ¿Su esputo/flema se convirtió en negativo en análisis posteriores? • ¿Alguna vez el doctor le advirtió que usted debía ser tratado por más tiempo, que usted tuvo una recaída de TB o que usted presentaba resistencia a los medicamentos? • ¿Regresaron los síntomas de TB una vez terminado su tratamiento? Si el paciente fue previamente tratado por TB en los Estados Unidos o México, los registros detallando su historia médica deben obtenerse en la jurisdicción local o en Cure TB (ver Apéndice 2, “Directorio de Organizaciones Trabajando para el Control y Prevención de la TB en la Arena Internacional”). Si el paciente fue tratado en Europa del Oeste, o por un profesional privado en un país desarrollado; los registros médicos deben estar disponibles y por ende solicitarse. El Apéndice 3, “Recursos Internacionales para el Tratamiento y Políticas de la TB”, proporciona una lista de sitios en internet que pueden ser de gran ayuda en la identificación de las políticas sobre la TB en países específicos.

Si su paciente responde “no” a las preguntas que indican que el paciente ha recibido tratamiento previo para la TB: • ¿Ha estado usted expuesto o ha tenido contacto con alguien que tenga TB? • Si la respuesta a la anterior pregunta es SI, ¿Cuándo ocurrió? • ¿Cuál es el nombre completo y fecha de nacimiento del paciente? ¿Dónde y cuándo fue tratado? ¿Por cuánto tiempo? ¿Se curó? • ¿Le hicieron una prueba cutánea para la TB? ¿Sabe los resultados? • ¿Le tomaron una radiografía de pecho? ¿Sabe los resultados? • ¿Recibió medicamentos para prevenir la TB? Si ese fue el caso, ¿Qué medicamentos y por cuánto tiempo? ¿Fue usted a una clínica por los medicamentos en donde un profesional de la salud le vio tomar las pastillas o un profesional de la salud le visitó a usted y le dio a tomar las medicinas? • ¿Tuvo usted tos, fiebre, pérdida de peso u otros síntomas? • Si la respuesta a la pregunta anterior es SI, ¿Cuándo empezaron esos síntomas? • ¿Alguna vez ha dado muestras de esputo para ser analizados para la TB?

En la medida que sea posible, trate de obtener los registros relacionados con el tratamiento de un presunto caso fuente.



Pr e g untas qu e debe hac er a su pac ien te

Diagnóstico

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Exámenes para detectar la infección por TB Tuberculosis MDR se refiere a un aislado que es resistente al menos a la isoniacida y a la rifampicina. Tuberculosis XDR se refiere a una tuberculosis MDR donde el aislado es resistente a una fluoroquinolona y al menos a uno de los siguientes medicamentos inyectables: Amikacina, kanamicina y capreomicina.

La sospecha o la evaluación de TB comienza en algunas ocasiones con el uso de la prueba cutánea de la tuberculina, o con un ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA) como el QuantiFERON®-TB Gold (QFT-G) o T-SPOT.TB. Ni el IGRAs ni la prueba cutánea tienen la sensibilidad del 100 %, ni la precisión para el diagnóstico de la infección de TB; y su capacidad para diagnosticar la enfermedad por TB puede ser aun menor. La literatura sugiere que los resultados positivos de la prueba cutánea y el QFT-G entre los casos nuevos de TB con cultivo positivo, puede ser menor al 80% en el caso de la prueba cutánea y 70% en la QFT-G. Por lo tanto, resultados negativos en estas pruebas, no descartan la enfermedad de TB.

Diagnóstico de laboratorio El papel del laboratorio es imprescindible en el diagnóstico de la TB activa y aun más en el caso de la TB fármacorresistente. El diagnóstico final de la TB fármacorresistente requiere que se aísle la M. tuberculosis y que los resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad se completen y se comuniquen al médico clínico. La rapidez de la entrega de los resultados de las pruebas de laboratorio es de suma importancia para un diagnóstico rápido y tratamiento apropiado de la TB fármacorresistente y TB extremadamente fármacorresistente (XDR). Un diagnóstico óptimo por parte del laboratorio comienza con una relación estrecha y un diálogo abierto entre los trabajadores de salud, los de control de TB y el laboratorio de TB. Los resultados del laboratorio son esenciales para el manejo del paciente con TB, control de infección, y salud pública. Esta carga dual, servir al paciente y a la salud pública, debe ser visualizada dentro del contexto de los cambios sociales, políticos, económicos, científicos y técnicos que están ocurriendo en países industrializados. Todos los grupos de interés deberían formar una red sinérgica, haciendo que la totalidad de la organización virtual sea más efectiva que la suma de sus partes. El diagnóstico de TB por parte del laboratorio comienza contestando un formulario. El proveedor de asistencia médica, los programas de control y el laboratorio de TB, tienen que diseñar formularios que sirvan a todas las partes involucradas beneficiando el cuidado del paciente y el control de la TB. A continuación se indica la información que debe ser recolectada para optimizar tanto los escasos recursos disponibles en el actual sistema de asistencia médica como la contribución del laboratorio: • ¿Diagnóstico contra muestra de seguimiento? • ¿Fecha de inicio del tratamiento antituberculoso y detalles de su esquema de medicamentos? • ¿En instalaciones donde hay mucha gente? • ¿En aislamiento respiratorio? • ¿Se sospecha fármacorresistencia?

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El laboratorio está encargado de informar a sus socios de las condiciones para optimizar las pruebas, como por ejemplo las exigencias de volumen de muestra, las condiciones de tránsito y las limitaciones de pruebas. Los laboratorios de salud pública pueden afinar sus operaciones comunicando oportunamente a los programas locales de control de TB, pero esto podría plantear un desafío para laboratorios comerciales que proporcionan servicios al país entero.

Tiempos de retorno de los resultados de laboratorio El crecimiento e identificación del complejo de M. tuberculosis puede tomar unas semanas. Los cultivos y las pruebas de sensibilidad requieren de 2 a 3 semanas adicionales. El crecimiento lento de algunas cepas de micobacteria (una característica común presente en muchas cepas de tuberculosis MDR) prolonga aun más la duración de las pruebas de identificación y de susceptibilidad. También las demoras en la entrega de los reportes de confirmación de cultivos y de las pruebas de susceptibilidad dilatarán la identificación de los pacientes con TB fármacorresistente y la iniciación del tratamiento apropiado. Afortunadamente, las nuevas tecnologías y las estrategias adoptadas recientemente por los laboratorios, están impactando en el cuidado de la TB. Una de las metas de “Healthy People 2010” para el cuidado de TB, es reducir el tiempo promedio de un laboratorio en confirmar y reportar casos desde 21 días en 1996, a 2 días para el 75% de casos. Para superar la sensibilidad y la especificidad escasa de la baciloscopía, se está utilizando la amplificación del ácido nucléico en las instalaciones, tales como en el laboratorio de salud pública del condado de Orange en California demostrando así la capacidad de acercarse a la meta (el 75% de casos detectados en un plazo de 4 días). Tecnologías innovadoras, tales como line probe assays y molecular beacon assays/ensayos de sonda linear y ensayos moleculares “beacon”, han sido estudiadas o puestas en ejecución, permitiendo una rápida evaluación para tuberculosis MDR por análisis directo del sedimento de esputo sin tener que esperar por el crecimiento de los cultivos. Para asegurar un diagnóstico rápido de TB y de TB fármacorresistente, deben ser cumplidos los siguientes tiempos de retorno, los cuales han sido establecidos como estándar nacional para los laboratorios: • Las muestras clínicas deben llegar al laboratorio dentro de las 24 horas desde su recolección • Los resultados de las baciloscopías (BK) deben llegar al médico dentro de las 24 horas de haber recibido la muestra en el laboratorio • La identificación de cultivo positivo debe reportarse dentro de los 14 días de recolección de la muestra • El asilado debe ser identificado de manera definitiva como M. tuberculosis dentro de 17 a 21 días desde la recolección de la muestra • Los resultados de susceptibilidad al antibiótico deben ser informados al médico dentro de los 28 días desde la recolección de la muestra. Debido a que el éxito del tratamiento contra la TB fármacorresistente depende de los resultados de las pruebas de susceptibilidad del aislado de M. tuberculosis, las pruebas de susceptibilidad a medicamentos de segunda línea deben requerirse tan pron-



Diagn óstic o de laboratorio

Diagnóstico

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to se sospeche o se identifique la fármacorresistencia. Consulte con el laboratorio para averiguar qué pruebas de susceptibilidad de segunda línea realizan (si es que realizan alguna), y cuál laboratorio de referencia están usando. Ver Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”. En caso de ser necesario, los médicos clínicos deben contactar a los programas de TB en su estado o localidad, o a un experto en tuberculosis MDR para conseguir ayuda en la identificación de los laboratorios de salud pública y de referencia calificados. En algunas jurisdicciones, hay disponibilidad de métodos moleculares para diagnosticar con prontitud alguna fármacorresistencia.

Si existe una fuerte sospecha de fármacorresistencia basada en los antecedentes médicos del paciente o en la exposición a la enfermedad fármacorresistente, esta sospecha debe discutirse inmediatamente con el director del laboratorio. En algunas ocasiones las pruebas de susceptibilidad molecular o las pruebas de susceptibilidad convencionales pueden realizarse en caso de ser requeridas. Lo anterior puede acelerar los resultados (Ver Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”; y Apéndice 5, “Métodos Directos”). En dichas circunstancias las pruebas de susceptibilidad de segunda línea deben ordenarse antes de haber recibido los resultados de las de primera línea. El laboratorio debe notificar al médico clínico sobre los resultados preliminares tan pronto como esté seguro de su validez y no esperar una confirmación final. • Cuando se encuentra resistencia a rifampicina o a más de un medicamento de primera línea (INH, RIF, PZA, ETB, SM), las pruebas de susceptibilidad deben solicitarse para todo el espectro de los agentes de segunda línea. Amikacina o kanamicina, capreomicina, ofloxacina o fluoroquinolona (ofloxacina, levofloxacina o moxifloxacina) y la etionamida son los medicamentos mínimos de segunda línea. Pocos laboratorios realizan pruebas para cicloserina, ácido para-aminosalicílico (PAS), rifabutina y otros agentes, pero éstos también pueden ser necesarios. • La comunicación oportuna y frecuente con el laboratorio es esencial. Si el laboratorio que hizo el cultivo del aislado tiene una capacidad limitada en cuanto a las pruebas de susceptibilidad, el proveedor debe enviar inmediatamente el aislado a un laboratorio de referencia. • El médico clínico debe conocer el nombre, teléfono y persona de contacto para cada laboratorio que procesará y realizará las pruebas de fármacosusceptibilidad en los aislados de los pacientes de quienes se sospecha la fármacorresistencia.

Resultados falsos-positivos Pueden ocurrir resultados falso-positivos para el aislado del complejo M. tuberculosis o en la detección de fármacorresistencia. Cuando se duda con respecto a resultados del laboratorio, es importante discutirlo con ellos. • ¿Cuándo un clínico sospecharía un resultado falso-positivo? • Cuándo las manifestaciones clínicas del paciente no parecen ser compatibles con el laboratorio • Cuando solamente 1 cultivo es positivo entre varios especímenes recolectados o hay resultados discrepantes entre diversos cultivos del mismo paciente.

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• ¿Cuándo debe sospechar el laboratorio un resultado falso-positivo? • Cuando un cultivo se convierte positivo de manera tardía (en 5 ó 6 semanas), especialmente si hay proximidad a un cultivo fuertemente positivo (que sugiere la posible contaminación cruzada) • Cuando se encuentran patrones inusuales de resistencia a medicamentos en pacientes sin ninguna relación sugiriendo la posible inoculación equivocada o equivocación al etiquetar especímenes. Las causas posibles de resultados discrepantes, de pseudo-brotes y de diagnósticos equivocados de TB fármacorresistente incluyen: • Errores en el sitio de la recolección del espécimen: • Los especímenes están mal etiquetados en la clínica, en el pabellón, o en la sala de broncoscopía • Los dispositivos médicos usados para recolectar especímenes están contaminados o existe una esterilización inadecuada de los tubos del broncoscopio. • Errores en el laboratorio: • Medios o especímenes están mal etiquetados: • Al transferir un espécimen del envase original a un tubo de centrífuga • Al inocular medios con el espécimen • Al trabajar con un cultivo positivo para la identificación o prueba de susceptibilidad • Malfuncionamiento de gabinetes bío-seguros • Malfuncionamiento de los sistemas de pruebas de laboratorio • Contaminación cruzada debido a técnicas deficientes o por utilizar un recipiente común para agregar reactivos entre los especímenes • La no comprobación de la contaminación con bacterias • La no comprobación de la infección mixta con micobacteria no-tuberculosa (NTM) • Registro equivocado de resultados. • Al investigar resultados discrepantes, compruebe todas las fuentes de errores posibles: • Si es posible, pruebe otro aislado del mismo paciente • Repita la prueba en la muestra original (si aún está disponible) • Repita la prueba de susceptibilidad usando otro método u otro laboratorio • Consulte con los expertos. Puede requerir un esfuerzo de equipo, pero al existir una comunicación franca entre los trabajadores de salud y el personal del laboratorio, es posible encontrar una solución.

Pruebas de susceptibilidad Interpretaciones de susceptibilidad La interpretación de los resultados de las pruebas de susceptibilidad para micobacteria es de algún modo distinta a la mayoría de otros patógenos. En última instancia, el médico clínico compara la concentración mínima inhibitoria (MIC) del patógeno con el nivel sérico máximo. Si una dosis segura de antibiótico matara a la bacteria en el paciente, el medi-



Pru ebas de su sc eptibilidad

Diagnóstico

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En la interpretación de los resultados de susceptibilidad de M. tuberculosis, los ensayos clínicos han determinado que la efectividad clínica es menos probable cuando más del 1% de los organismos dentro de una población son mutantes resistentes a ciertos medicamentos.

camento podría ser usado de manera exitosa. La interpretación de las pruebas de susceptibilidad para micobacteria no es tan directa. Muchas variables complican la interpretación de éstas: 1) La micobacteria puede estar dentro o fuera de las células humanas, 2) Poseen un tiempo generacional muy grande y pueden existir en un estado latente o activo y 3) Viven en tipos de tejidos muy variados para los cuales los medicamentos pueden alcanzar distintos niveles de penetración. En la interpretación de los resultados de susceptibilidad de M. tuberculosis, los ensayos clínicos han determinado que la efectividad clínica es menos probable cuando más del 1% de los organismos dentro de una población son mutantes resistentes a ciertos medicamentos. La concentración que constituye el punto medio entre la resistencia y la susceptibilidad de la cepa se llama “concentración crítica”. La concentración crítica es el nivel del medicamento que inhibe una cepa de M. Tuberculosis de tipo salvaje (una cepa que no ha sido expuesta a medicamentos contra la TB), pero que no suprime el crecimiento de una cepa resistente de forma evidente. La concentración crítica depende del medio de cultivo usado para la detección del crecimiento de la M. tuberculosis. En los primeros estudios que se realizaron para medir la eficacia, se utilizó el método de proporciones con agar 7H10 de Middlebrook. En los Estados Unidos este método es usado como un método estándar con el cual se comparan todos los nuevos métodos de susceptibilidad. Cada método establece la concentración crítica para cada medicamento basado en el crecimiento de la M. tuberculosis comparado al crecimiento en el agar 7H10 (ver Apéndice 6, “Concentraciones Críticas”). Si el crecimiento de la población de la cepa es mayor al 1% en la concentración crítica del medicamento para ese medio en particular, considere el aislado como resistente a ese medicamento y planee el uso de otros. (Tenga en cuenta que la INH puede probarse tanto en nivel bajo como alto, e incluso puede ser utilizada en caso de que muestre resistencia a bajo nivel).

Métodos de susceptibilidad Las pruebas de susceptibilidad de la micobacteria utilizan el mismo medio sólido, caldo y métodos de inoculación como técnicas de cultivo, pero en las pruebas de susceptibilidad se le agrega medicamentos antituberculosos. El crecimiento de organismos en presencia de medicamentos antituberculosos se compara con los controles con el fin de interpretar la susceptibilidad o resistencia. (Para ver ejemplos y más detalles acerca de pruebas de susceptibilidad y cada uno de los siguientes métodos, ver Apéndices 5 a 11). Método de las proporciones de agar: La muestra clínica (método directo) o un subcultivo de crecimiento micobacteriano (método indirecto), se usa para inocular placas de agar que contienen medicamentos antituberculosos o ningún medicamento (control). El crecimiento de las colonias en placas que contienen medicamento se comparan con el que contiene el control como una proporción (porcentaje de resistencia). Este proceso por lo general toma como mínimo entre 3 a 4 semanas. (Ver Apéndice 8, “Método de las Proporciones”).

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Método directo: La muestra clínica (por lo general BK+) es procesada y después inoculada directamente en platos de agar que contienen varios medicamentos antituberculosos. (Ver Apéndice 5, “Métodos Directos”). Método indirecto: Después que la M. tuberculosis crece desde una muestra clínica, se prepara una suspensión y se inocula dentro de platos de agar, botellas o tubos de caldo que contengan medicamento. (Ver Apéndice 9, “Métodos Indirectos”). Métodos en caldo: Con una suspensión de células de colonias de M. tuberculosis se inocula dentro de un vial o tubos de caldo que contienen la concentración crítica de un medicamento antituberculoso o ningún medicamento (control). El crecimiento del organismo en el medio que contiene medicamento es comparado con el de control. Los métodos preferidos para pruebas de medicamentos de primera línea son los de caldo ya que son mucho más rápidos (generalmente de 5 a 10 días) que los métodos de proporción usando un medio de agar. Método BACTEC 460 TB: El crecimiento de la M. tuberculosis se hace en ampollas de caldo que contienen un sustrato marcado con 14CO2-. El sistema BACTEC 460TB está bien estandarizado y es confiable, sin embargo, es un sistema de prueba radioactivo que requiere el uso de agujas/jeringas y no está totalmente automatizado. (Ver Apéndice 10, “Método BACTEC 460 TB”). Nuevos métodos en caldo: Otros sistemas en caldo han sido desarrollados para detectar el crecimiento micobacteriano en un sistema totalmente automatizado. Además estos sistemas pueden ser usados para pruebas de susceptibilidad. Algunos de estos son: • BACTEC MGIT 960 es un sistema de susceptibilidad antimicrobiano no radiométrico para probar el complejo M. tuberculosis de un caldo de cultivo. Se ha validado para proporcionar resultados para el SM, INH, RIF, EMB (SIRE) y PZA en un lapso de tiempo cerca al del sistema de BACTEC 460 TB. MGIT 960 ha sido aprobada por la FDA. • VersaTREK es un método automatizado que primero fue desarrollado para cultivos de la sangre y luego adaptado para la recuperación y la fármacosusceptibilidad de la micobacteria. Se ha validado para realizar pruebas de susceptibilidad cualitativa en INH, RIF, EMB y PZA con aislados del complejo de la M. tuberculosis. • MB/BacT ALERT 3D es un sistema de susceptibilidad antimicrobiano no-radiométrico para comprobar aislados de complejo M. tuberculosis. Fue desarrollado para proporcionar resultados de susceptibilidad para SM, INH, RIF y EMB; pero recientemente las concentraciones críticas de los medicamentos enumerados fueron modificadas y se introdujo un nuevo vial acidificado para la prueba estandarizada de PZA. Sin embargo, ningún medicamento antimicobacterial ha sido autorizado por la FDA como prueba de susceptibilidad utilizando este sistema. Métodos moleculares: El ADN se extrae de los organismos y se amplifica. Las mutaciones que ocasionan la fármacorresistencia son detectadas. (Ver Apéndice 7, “Métodos Moleculares”).



Pru ebas de su sc eptibilidad

Diagnóstico

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Discrepancia en los resultados Las discrepancias en los resultados pueden ocurrir entre distintos laboratorios. Entre algunas de las razones se incluyen: • A pesar de la validación de nuevos métodos, no se ha llegado a ningún acuerdo. La discrepancia en los resultados es inevitable debido a los diferentes métodos, medios y concentraciones críticas. • Algunas cepas de la M. tuberculosis tienen concentraciones mínimas inhibitorias que están cerca de la concentración crítica. La experiencia ha demostrado que es posible que la reproducibilidad de las pruebas de esas cepas sea deficiente. • Existe la posibilidad que los diferentes laboratorios no hayan usado la misma muestra. • Algunos errores pueden ocurrir durante las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos: • Error por no usar una inoculación estandarizada (una suspensión bien diseminada) • Error por no añadir un medicamento al medio • Error por no añadir el medicamento o la concentración correctos • Error en la inoculación • Error al no reconocer una infección mixta (M. tuberculosis complex y una NTM), lo cual es más difícil de detectar en sistemas de caldo • Error al no reconocer la contaminación con otro organismo, lo cual es más difícil de detectar en sistemas de caldo. • Pueden ocurrir cambios de la actividad del medicamento o el soporte del metabolismo micobacteriano entre lotes diferentes de medios de cultivo. Los laboratorios deben revisar los ingredientes de nuevos lotes de medios para verificar que el medio que ellos producen tiene la misma actividad que los anteriores. Dado lo anterior se recomienda establecer la validación de lotes de medios. • Si un subcultivo es examinado, es posible que no represente la totalidad de la población inicial.

Debido a que las ramificaciones de la resistencia a la rifampicina o de la tuberculosis MDR son tan significativas, solicite constantemente al laboratorio de salud pública que confirme el patrón de resistencia. • Examine los resultados y determine si se ajustan al cuadro clínico y epidemiológico. • Hable con él/la laboratorista y discuta las razones de los conflictos en los resultados. • Pregunte cómo el laboratorio descarta cualquier infección mixta con una micobacteria no tuberculosa • Pregunte cómo el laboratorio reglamenta cualquier contaminación con organismos que no son bacilos ácido alcohol resistente (BAAR) • Si tiene dudas, el laboratorio de salud pública deberá repetir la prueba usando el aislado más reciente que tenga disponible.

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Uso de tipificación de cepas El genotipo molecular de M. tuberculosis complex puede ser útil en: • Detectar brotes no reconocidos o confirmar brotes de casos relacionados que están bajo investigación • Investigar o identificar posibles cultivos falso-positivos • Ayudar a distinguir entre una recaída o una segunda infección (si el aislado previo está todavía disponible para establecer un genotipo) • Documentar la amplificación de la monorresistencia inicial a la tuberculosis MDR contra la pre-infección con una cepa más resistente. Los aislados con tipos de cepas iguales pueden tener diferente patrón de susceptibilidad, esto pude ser posible ya que una cepa puede haber sido originalmente susceptible y como resultado a un inadecuado o inapropiado tratamiento, los organismos resistentes proliferan. Sin embargo el genotipo no cambia porque se haya desarrollado la fármacorresistencia.

Descripción de los programas de genotipificación de la tuberculosis de los CDC Dos laboratorios de genotipificación de salud pública, uno en Michigan y uno en California, están bajo contrato con los CDC para proporcionar servicios de genotipificación a los programas de TB en los Estados Unidos. Los programas de TB, a través de sus laboratorios de salud pública del estado, pueden enviar a un laboratorio de genotipificación un aislado por cada paciente con cultivo positivo de TB. Los laboratorios de genotipificación usarán tres métodos de descripción: • Espoligotipificación • Análisis de Unidades Repetitivas Intercaladas (MIRU) • Análisis de Polimorfismo por Restricción del Largo de los Fragmentos basado en IS6110/IS6110-based restriction fragment length polymorphism (RFLP) Los análisis por espoligotipificación y MIRU son métodos de genotipificación basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los laboratorios de genotipificación analizarán todos los aislados recibidos con ambos métodos basados en PCR y en las pruebas de genotipificación. Bajo ciertas circunstancias, y por solicitud de los programas de TB, los aislados que tienen el mismo genotipo tanto por el método de espoligotipificación como el de MIRU; pueden también ser analizados con RFLP. Los servicios de genotipificación son gratuitos para los programas de TB, pero ni los CDC ni los laboratorios de genotipificación pagarán los gastos de envío de paquetes y mensajería.



gen otipif ic ac ión

Diagnóstico

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Los objetivos de la genotipificación universal son: 1. Determinar la extensión y la dinámica de la transmisión en curso para enfocar intervenciones del programa en áreas y poblaciones específicas 2. Determinar la transmisión de TB en brotes y ajustar las investigaciones de contacto 3. Determinar la transmisión nosocomial no identificada por métodos convencionales 4. Investigar posibles resultados de cultivos falso-positivos y que los clínicos puedan ser notificados rápidamente de los errores en el diagnóstico, permitiendo el término de un tratamiento antituberculoso innecesario. Por lo tanto, es sumamente importante que se realice un estudio de genotipificación a todos los aislados de TB fármacorresistente.

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Resumen • Los pacientes con alto riesgo de TB fármacorresistente son aquellos que: • Han sido previamente tratados contra la TB • Provienen o han viajado hacia regiones/países con altos índices de fármacorresistencia • Han estado expuestos a personas con TB fármacorresistente • Cuyo tratamiento antituberculoso está fallando. • Cada paciente de TB debe recibir una evaluación de riesgo ante la fármacorresistencia. • El laboratorio es crucial en el diagnóstico y manejo de la TB fármacorresistente. • Informarle al laboratorio que se sospecha TB fármacorresistente es esencial para las pruebas de susceptibilidad oportunas y una óptima atención al paciente. • La TB fármacorresistente debe ser confirmada por un laboratorio de salud pública o por un laboratorio de referencia con experiencia. • El control adecuado de la transmisión de la TB demanda que todas las pruebas de laboratorio se hagan oportunamente y que entre el médico clínico y el laboratorio exista una estrecha comunicación. • A todos los aislados de TB fármacorresistente se les debe practicar genotipificación.



Resu m en

Diagnóstico

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Tratamiento

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Introducción . . . . . . . . . . . . 34 Esquema de tratamiento individualizado . . . . . . . . . . 35 Monorresistencia . . . . . . . . 35 Polirresistencia . . . . . . . . . 36 Multifármacorresistencia . . 38 Extremada fármacorresistencia . . . . . . 42

Selección y dosificación de medicamentos . . . . . . . 44 Medicamentos específicos . . . . . . . . . . . . . 50

Administración del esquema de tratamiento . . . . . . . . . . . . . 54 Dosis escalonada . . . . . . . 55

El papel de la cirugía . . . . . 56 Grupos de alto riesgo . . . . 56 Fracaso terapéutico. . . . . . 56 Recaída después del tratamiento. . . . . . . . . . 58 Contactos de un caso fármacorresistente . . . . . . . 59 Personas de regiones con alta prevalencia . . . . . 59

Iniciando un esquema de tratamiento empírico . . . . . 59 Consulta con expertos . . . 60 Referencias . . . . . . . . . . . . . 63

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Considere el uso de un esquema de tratamiento empírico ampliado ante la sospecha de que un paciente alberga M. tuberculosis fármacorresistente. Fundamente su sospecha basándose en el fracaso terapéutico, historia de tratamiento previo o información epidemiológica; particularmente si el paciente está seriamente enfermo y/o tiene enfermedad extensa (riesgo creciente de recaída y de fracaso). Introducción Un esquema de tratamiento ideal para TB fármacorresistente debiera diseñarse e iniciarse basándose en los resultados individuales de la prueba de susceptibilidad in vitro de los aislados de M. tuberculosis de cada paciente. La elección del medicamento debiera considerar: • Patrón de fármacorresistencia • Medicamentos que se han tomado previamente • Si el paciente tiene condiciones médicas subyacentes • Efectos nocivos asociados al medicamento. Desafortunadamente, los resultados de fármacosusceptibilidad de primera línea no están disponibles por varias semanas y los resultados de los medicamentos de segunda línea generalmente no se encuentran disponibles por 2 o más meses. En varias situaciones, el riesgo de la fármacorresistencia se anticipa y su tratamiento puede ser iniciado incluso antes de que los resultados de la susceptibilidad estén listos: • Pacientes con fracaso terapéutico (es decir, que siguen teniendo cultivos positivos después de 4 meses de tratamiento) • Personas que se han tratado previamente para TB • Contactos de casos con TB fármacorresistente • Las personas que nacieron en países o residen en instalaciones donde es frecuente la TB fármacorresistente. El esquema de tratamiento puede ser cambiado una vez que se cuente con los resulta-

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

dos de las pruebas de susceptibilidad. Más información en relación a cuándo y cómo iniciar un esquema empírico para TB fármacorresistente antes de contar con los resultados de la susceptibilidad, se puede encontrar a medida que avanza este capítulo. Una vez que la fármacorresistencia haya sido documentada por las pruebas de susceptibilidad in vitro, se recomiendan los siguientes esquemas de tratamiento:

Esquemas de tratamiento individualizado Mycobacterium tuberculosis monorresistente Resistencia aislada a ISONIACIDA (INH) Se encuentran disponibles los esquemas de tratamiento efectivos para los pacientes con resistencia aislada a INH. Existen 3 opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad resistente a INH. Opción 1: Los pacientes pueden tratarse diariamente con RIF, EMB y PZA, administradas por un período de 6 a 9 meses dependiendo de las respuestas microbiológicas, clínicas, y radiográficas. Si un paciente inició un esquema estándar de 4 medicamentos, la INH puede suspenderse cuando la resistencia haya sido documentada y continuar con RIF, EMB y PZA. Debido al alto índice de curación con este esquema, no es necesario continuar con INH una vez que se documenta su resistencia en el aislado. Opción 2: P  ara pacientes con una enfermedad extensa puede añadirse una fluoroquinolona al esquema. El tratamiento debe continuarse diariamente por al menos 6 meses. Opción 3: S  i el paciente no tolera la PZA, un esquema con RIF y EMB administrado por 12 meses es efectivo. Al igual que en la opción 2, una fluoroquinolona puede añadirse al esquema, especialmente durante la fase inicial del tratamiento. Algunos expertos incluirían una fluoroquinolona durante todo el tratamiento para casi todos los pacientes de este tipo.

Resistencia aislada a RIFAMPICINA (RIF) La monorresistencia a la RIF es poco común. La falta de RIF en el esquema de tratamiento requiere de una terapia más larga. En la mayoría de los casos, la resistencia a la RIF está asociada con la resistencia cruzada a rifabutina y rifapentina. En más de un 80% de las cepas donde la resistencia a la RIF fue documentada, la cepa también mostró resistencia a la rifabutina. Por lo anterior, use rifabutina solamente cuando la susceptibilidad in vitro ya esté documentada. La resistencia a la rifapentina es universal en los aislados resistentes a RIF. La TB resistente a la RIF puede tratarse usando al menos 3 esquemas diferentes:

Dada la importancia del resultado de la fármacosusceptibilidad, debe hacerse todo lo posible para obtener especímenes de la más alta calidad para los cultivos y las pruebas de susceptibilidad. Repetir de dos a tres cultivos de esputo cuando se modifique el esquema.

Opción 1: Los pacientes pueden tratarse con INH, EMB y una fluoroquinolona por un período de 12 a 18 meses, complementado con al menos 2 meses de PZA.



Mon orresisten c ia

TRATAMIENTO

35

Opción 2: En pacientes con enfermedad cavitaria extensa o para acortar la duración de la terapia (Ej.: A sólo 12 meses), se recomienda añadir un agente inyectable al esquema de la opción 1, como mínimo durante los dos primeros meses. Opción 3: Alternativamente, la INH, PZA y SM (u otro aminoglucósido/polipéptido), pueden administrarse por 9 meses con resultados aceptables. De cualquier modo, puede que el uso extendido de un inyectable no pueda ser usado en algunos pacientes.

Resistencia aislada a ETAMBUTOL (EMB), PIRAZINAMIDA (PZA) o ESTREPTOMICINA (SM) La resistencia aislada al EMB, PZA o SM tiene poco impacto en la eficacia del esquema de tratamiento. La falta de EMB o SM en el esquema no disminuirá la eficacia o cambiará la duración del tratamiento. Sin embargo, la falta de PZA en el esquema requerirá prolongar la duración de la terapia con INH y RIF por al menos 3 meses más, para un total de 9 meses de terapia. La mayoría de los aislados monorresistentes a la PZA son M. bovis.

Mycobacterium tuberculosis polirresistente La TB causada por organismos que demuestran resistencia in vitro a más de un medicamento antituberculoso (pero no a INH y RIF) se refiere como TB polirresistente. A pesar que pueden presentarse una amplia variedad de combinaciones de resistencia, el resultado del tratamiento es generalmente bueno. El tratamiento debe incluir la adición de tantos agentes de primera línea como sea posible más una fluoroquinolona, y en algunos casos, un medicamento inyectable. La Tabla 1 describe los esquemas de tratamiento recomendados para TB fármacorresistente que no es MDR.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Esquemas de tratamiento para el manejo de TB monorresistente y polirresistente

TABLA 1.

Patrones de fármacorresistencia

Esquema sugerido

Duración mínima del tratamiento (meses)

Comentarios

INH (± SM)

RIF, PZA y EMB

6–9 meses

Una fluoroquinolona (FQN) puede fortalecer el esquema para los pacientes con enfermedad extensa.

INH y PZA

RIF, EMB y FQN

9–12 meses

En pacientes con enfermedad extensa debe realizarse un tratamiento de mayor duración.

INH y EMB

RIF, PZA y FQN

9–12 meses

En pacientes con enfermedad extensa debe realizarse un tratamiento de mayor duración.

RIF

INH, EMB, FQN, más un mínimo de 2 meses de PZA

12–18 meses

En casos de pacientes con enfermedad extensa un medicamento inyectable puede favorecer el esquema.

RIF y EMB (±SM)

INH, PZA, FQN, más un agente inyectable al menos los primeros 2 a 3 meses

18 meses

Para los pacientes con enfermedad extensa un período más largo (6 meses) del inyectable puede fortalecer el esquema.

RIF y PZA

INH, EMB, FQN, más un agente inyectable al menos los primeros 2 a 3 meses

18 meses

Para los pacientes con enfermedad extensa un período más largo (6 meses) del inyectable puede fortalecer el esquema.

RIF, FQN, más un agente oral de segunda línea, más un agente inyectable al menos durante los primeros 2 a 3 meses

18 meses

Para los pacientes con enfermedad extensa un período más largo (6 meses) del inyectable puede fortalecer el esquema.

INH, RIF más EMB como mínimo por 2 meses

9 meses

Visto con mayor frecuencia en M. bovis.

(± SM)

INH, EMB, PZA (± SM)

PZA



TB mo no r resisten te y polirresisten te

TRATAMIENTO

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Mycobacterium tuberculosis multifármacorresistente (MDR) Los pacientes con tuberculosis MDR, definida como resistente por lo menos a INH y a RIF, deben ser tratados siempre con un mínimo de 4 o más medicamentos a los cuales el aislado sea susceptible. Cuando elija los medicamentos, comience con los de primera línea disponibles y después agregue una fluoroquinolona y un agente inyectable. Se deben agregar medicamentos de segunda línea oral para tener un total de 4 a 6 medicamentos en el esquema. En pacientes con organismos altamente resistentes, se pueden necesitar medicamentos de tercera línea alternativos (con actividad in vitro contra M. tuberculosis, de experiencia clínica limitada). Estos deben ser elegidos bajo la asesoría de alguien que tenga experiencia usando estos medicamentos en el tratamiento de tuberculosis MDR (Figura 1).

Construyendo un esquema de tratamiento para la tuberculosis MDR

FIGURA 1.

Use cualquiera disponible

PASO 1 Inicie con cualquier agente de primera línea al que sea susceptible el aislado

Medicamentos primera línea

Añada una fluoroquinolona y un medicamento inyectable basándose en la susceptibilidad

Pirazinamida Etambutol

+

Uno de éstos Fluoroquinolonas

Levofloxacina Moxifloxacina

PASO 2

Uno de éstos Agentes inyectables Amikacina Capreomicina Estreptomicina Kanamicina

Elija uno o más de éstos

Añada medicamentos de segunda línea hasta completar de 4 a 6 a los cuales el aislado es susceptible (preferiblemente que no hayan sido usados para tratar previamente al paciente)

38

+

Medicamentos orales de segunda línea Cicloserina Etionamida PAS

PASO 3

Considere el uso de éstos

Si no hay de 4 a 6 medicamentos disponibles en las categorías anteriores, considere usar medicamentos de tercera línea consultando a un experto en tuberculosis MDR

Medicamentos de tercera línea Clofazimina Linezolida Amoxicilina/ Clavulanato

Imipenem Macrólidos Isoniacida en dosis alta

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Lineamientos para el manejo de la tuberculosis MDR • Nunca debe añadirse solo un medicamento nuevo a un esquema que está

fracasando. • Cuando se inicia o se corrige la terapia, siempre intente emplear como mínimo 3

medicamentos que no han sido usados previamente para los cuales ha sido demostrada la susceptibilidad in vitro. Uno de estos debe ser un agente inyectable. • Una vez que el agente inyectable sea descontinuado, debe iniciarse el tratamiento

con una cantidad suficiente de medicamentos orales para asegurar que el esquema sea el apropiado. • No limite el esquema a sólo 4 agentes en el caso que estén disponibles otros medi-

camentos que no hayan sido previamente usados y que posiblemente funcionen. • Los pacientes deben recibir DOT domiciliaria o en el hospital. • La terapia intermitente no debe usarse en tuberculosis MDR, con excepción quizás

de un agente inyectable después de un período inicial (usualmente de 2 a 3 meses) de terapia diaria. • No se recomienda el uso de medicamentos a los cuales la resistencia in vitro ha sido

demostrada, debido a que hay muy poca o ninguna eficacia de los mismos (asumiendo que los resultados de las pruebas son correctas). En el caso de resistencia de bajo nivel a INH, algunas veces son administradas altas dosis de este medicamento de manera intermitente para complementar el esquema. • En la mayoría de los casos la resistencia a la RIF está relacionada con la resistencia

cruzada a la rifabutina y en todos los casos a la rifapentina. • La resistencia cruzada entre la amikacina y la kanamicina es casi universal. Hay

datos recientes que indican que ciertas mutaciones pueden establecer resistencia cruzada entre amikacina, kanamicina y capreomicina. • La comprobación de la resistencia a la PZA es técnicamente complicada y, por lo

tanto, no se realiza en muchos laboratorios. Sin embargo, la resistencia a la PZA es poco común en la ausencia de resistencia a otros medicamentos de primera línea. La mono-rresistencia in vitro a la PZA es en esencia universal para los aislados de la Mycobacterium bovis. Fuente: American Thoracic Society, Center for Disease Control and Prevention, 2003.



Tub erc u losis MDR—Lin eam ien tos

TRATAMIENTO

39

Esquemas individuales para patrones específicos de tuberculosis MDR Resistencia a INH y RIF

El tratamiento debe ser más agresivo cuando el paciente ha tenido la enfermedad por un tiempo prolongado (años), enfermedad extensa, o múltiples tratamientos previos que fracasaron.

La duración de la terapia dependerá del medicamento antituberculoso utilizado y de la extensión de la enfermedad.

40

Después de la conversión del cultivo se recomienda un esquema consistente en PZA, EMB y una fluoroquinolona administradas por un total de 18 a 24 meses. En casos de enfermedad extensa o demora en la conversión de los cultivos, debe considerarse la administración de un agente inyectable como mínimo durante los 6 primeros meses de la terapia. En pacientes con enfermedad cavitaria o extensa, considere añadir 1 o más medicamentos orales de segunda línea como cicloserina, etionamida o PAS. Debe considerar el uso de más de un medicamento oral adicional especialmente si ha habido un fracaso terapéutico donde se utilizó PZA o EMB.

Resistencia a INH, RIF y EMB Después de la conversión del cultivo se recomienda un esquema consistente en PZA, una fluoroquinolona y 2 agentes orales de segunda línea (cicloserina, etionamida o PAS) por 18 a 24 meses. Al inicio de la terapia administre un agente inyectable por un período mínimo de 6 meses (en casos de enfermedad extensa y de demora de la conversión del cultivo debe considerar la extensión del período de la terapia). En pacientes con enfermedad cavitaria o extensa, considere además añadir un medicamento oral. Si existe una enfermedad cavitaria focal evalúe la posibilidad de una cirugía. (Refiérase a, “El Papel de la Cirugía en el Tratamiento de la TB Fármacorresistente”, más adelante en este capítulo).

Resistencia a INH, RIF y PZA Después de la conversión del cultivo se recomienda un esquema de tratamiento consistente en EMB, una fluoroquinolona y 2 agentes orales de segunda línea (cicloserina, etionamida o PAS) por 18 a 24 meses. Al inicio de la terapia administre un agente inyectable por un período mínimo de 6 meses. Administre EMB en una dosis más alta, 25 mg/ kg/día, hasta que ocurra la conversión del cultivo (momento en el cual la dosis debe disminuirse a 15 mg/kg/día). Mientras el paciente esté recibiendo EMB, monitoree mensualmente para detectar evidencia de neuritis óptica. En pacientes con enfermedad cavitaria o extensa, considere además añadir un medicamento oral. Si existe una enfermedad cavitaria focal evalúe la posibilidad de una cirugía.

Resistencia a INH, RIF, PZA y EMB Después de la conversión del cultivo se recomienda un esquema de 24 meses con una fluoroquinolona y 3 agentes orales de segunda o tercera línea. Administre un agente inyectable por un período mínimo de 6 meses al inicio del tratamiento, aunque es preferible que sea por 12 meses si el paciente lo tolera. Si existe una enfermedad cavitaria focal evalúe seriamente la posibilidad de una cirugía.

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Resistencia a todos los medicamentos de primera línea y a las fluoroquinolonas En este escenario, es crucial un esquema que contenga un agente inyectable como un aminoglucósido o polipéptido. La capreomicina puede ser usada algunas veces con un aminoglucósido ya que son clases diferentes de medicamentos. Debido a que sus toxicidades son aditivas, se requiere del monitoreo cuidadoso de la capacidad auditiva, vestibular y de la función renal. Debe usarse un agente inyectable por un mínimo de 12 meses. Además, también deben usarse al menos 3 medicamentos orales de segunda línea. Los agentes de tercera línea también deben considerarse. Algunos investigadores han tenido éxito usando imipenem intravenoso por un período aproximado de 6 meses, seguido con amoxicilina/clavulanato de potasio oral. La linezolida y los nuevos macrólidos también han sido usados en casos donde la susceptibilidad in vitro ha sido documentada. Si existe una enfermedad localizada considere seriamente la cirugía. Continúe con el tratamiento por 24 meses después de la conversión del cultivo.

Resistencia a todos los medicamentos de primera línea e inyectables La posibilidad de cura en un paciente cuyo aislado es resistente a tantos medicamentos es muy baja. Administre al paciente un tratamiento con todos los agentes orales de segunda línea que haya disponibles y realice la cirugía cuando le sea posible. Considere la administración de agentes de tercera línea adicionales como el imipenem intravenoso o posiblemente la linezolida, particularmente si la cirugía no es una opción. Continúe con el tratamiento por 24 meses después de la conversión del cultivo.

La posibilidad de cura disminuye en la medida en que el aislado del paciente adquiere resistencia adicional.

NOTA: Algunas cepas de M. tuberculosis muestran resistencia a concentraciones bajas de isoniacida (0.2 mg/ml), pero son susceptibles en concentraciones más altas (1.0 mg/ml). En estas situaciones, puede indicarse una terapia intermitente de dosis altas (900 mg/día). El uso de isoniacida está asociado con una mayor tasa de supervivencia en pacientes con cepa de variedad W de M. tuberculosis MDR susceptible a altas concentraciones de isoniacida.



Tub e r cul o si s MDR—Esqu em as in dividu ales

TRATAMIENTO

41

Mycobacterium tuberculosis extremadamente fármacorresistente (XDR) La tuberculosis extremadamente fármacorresistente (XDR) se define como resistente por lo menos a INH, RIF, a una fluoroquinolona y a uno de tres medicamentos inyectables (amikacina, kanamicina o capreomicina). El tratamiento de pacientes con tuberculosis XDR constituye un gran reto debido a la falta de medicamentos antituberculosos potentes. Sin embargo, el proceso para establecer un esquema de tratamiento es igual que con la tuberculosis MDR. Primero comience con cualquier medicamento de primera línea que demuestre actividad in vitro, seguido por medicamentos de segunda y de tercera línea (Figura 2). La cirugía debe considerarse como una opción importante en pacientes con tuberculosis XDR. La Figura 2 presenta los esquemas de tratamiento recomendados para tuberculosis XDR.

Construyendo un esquema de tratamiento para tuberculosis XDR

FIGURA 2.

Use cualquiera disponible

PASO 1 Inicie con cualquier agente de primera línea al que sea susceptible el aislado (PZA y EMB comúnmente no son susceptibles)

Amikacina Capreomicina Estreptomicina Kanamicina

Pirazinamida Etambutol

PASO 2

Uno de éstos (si es susceptible) Agentes inyectables

Medicamentos de primera línea

Añada un medicamento inyectable basándose en la susceptibilidad

Elija uno o más de éstos

Con tuberculosis XDR, generalmente estos 3 medicamentos son necesarios

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+

Medicamentos orales de segunda línea Cicloserina Etionamida PAS

PASO 3

Considere el uso de éstos

Si no hay de 4 a 6 medicamentos disponibles en las categorías anteriores, considere usar medicamentos de tercera línea consultando a un experto en tuberculosis XDR

Medicamentos de tercera línea Clofazimina Linezolida Amoxicilina/ Clavulanato

Imipenem Macrólidos Isoniacida en dosis alta

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Esquemas de tratamiento para el manejo de pacientes con tuberculosis MDR

TABLA 2.

Patrones de fármacorresistencia

Esquema de tratamiento sugerido

Duración mínima del tratamiento (meses)

Comentarios

INH y RIF (± SM)

PZA, EMB, FQN, agente inyectable ± otro agente de segunda línea

18–24 después de la conversión del cultivo

Es necesario un tratamiento extendido para disminuir el riesgo de recaída.

INH, RIF (± SM) y EMB o PZA

FQN, (EMB o PZA si está disponible), agente inyectable, más otros 2 agentes de segunda línea

18-24 después de la conversión del cultivo

Considere cirugía. Considere un tratamiento con altas dosis de INH si se documenta un bajo nivel de resistencia.

INH, RIF, EMB, PZA ( ± SM)

FQN, agente inyectable, otros 3 medicamentos de segunda línea

24 después de la conversión del cultivo

Considere cirugía. Considere un tratamiento con altas dosis de INH si se documenta un bajo nivel de resistencia.

INH, RIF, EMB, PZA, FQN

3 medicamentos de segunda línea y un agente inyectable. Considere además un agente de tercera línea

24 después de la conversión del cultivo

Considere cirugía. Considere un tratamiento con altas dosis de INH si se documenta un bajo nivel de resistencia.

INH, RIF, EMB, PZA, inyectables

FQN, otros 3 medicamentos de segunda línea, ± agentes adicionales de tercera línea. Incluya un agente inyectable si hay alguno al que el aislado es susceptible

24 después de la conversión del cultivo

Realizar cirugía en la medida de lo posible. Considere un tratamiento con altas dosis de INH si se documenta un bajo nivel de resistencia.

INH, RIF, FQN, inyectables

EMB, PZA, 3 medicamentos de segunda línea ± agentes adicionales de tercera línea. Incluya un agente inyectable si hay alguno al que el aislado es susceptible

24 después de la conversión del cultivo

Realizar cirugía en la medida de lo posible. Considere un tratamiento con altas dosis de INH si se documenta un bajo nivel de resistencia.

INH, RIF, EMB, FQN, inyectables

PZA, 3 medicamentos de segunda línea ± agentes adicionales de tercera línea. Incluya un agente inyectable si hay alguno al que el aislado es susceptible

24 después de la conversión del cultivo

Realizar cirugía en la medida de lo posible. Considere un tratamiento con altas dosis de INH si se documenta un bajo nivel de resistencia.

(continúa)



Tu berc u losis MDR—Esqu em as

TRATAMIENTO

43

Esquemas de tratamiento para el manejo de pacientes con tuberculosis MDR

TABLA 2 (continuación).

Patrones de fármacorresistencia

Esquema de tratamiento sugerido

Duración mínima del tratamiento (meses)

Comentarios

INH, RIF, PZA, FQN, inyectables

EMB, 3 medicamentos de segunda línea ± agentes adicionales de tercera línea. Incluya un agente inyectable si hay alguno al que el aislado es susceptible

24 después de la conversión del cultivo

Realizar cirugía en la medida de lo posible. Considere un tratamiento con altas dosis de INH si se documenta un bajo nivel de resistencia.

INH, RIF, EMB, PZA, FQN inyectables

3 medicamentos de segunda línea, más 2–3 agentes adicionales de tercera línea. Incluya un agente inyectable si hay alguno al que el aislado es susceptible

24 después de la conversión del cultivo

Realizar cirugía en la medida de lo posible. Considere un tratamiento con altas dosis de INH si se documenta un bajo nivel de resistencia.

Esquema de tratamiento: Selección y dosificación de medicamentos individuales Se desconoce el número de medicamentos necesarios para curar la tuberculosis MDR. La mayoría de las investigaciones que han sido publicadas han usado esquemas de tratamiento considerando 4 a 6 medicamentos. La Tabla 3 indica las series más publicadas de tratamientos de tuberculosis MDR y sus resultados. Estos esquemas han sido eficaces en la cura entre un 56% a un 83% de los pacientes. El resultado del tratamiento posiblemente varía dependiendo de la cantidad de medicamentos a los cuales el aislado es resistente, los medicamentos usados, la duración de la terapia, la gravedad de la enfermedad y la presencia de otras condiciones médicas como la infección con VIH.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Desafortunadamente, las recomendaciones para la tuberculosis MDR se basan en la opinión de los expertos y no en los datos de los estudios aleatorios controlados. Los siguientes pronósticos han sido encontrados en pequeños estudios o investigaciones:

Las situaciones que predicen un buen resultado incluyen: • Susceptibilidad y uso de PZA y/o EMB • Susceptibilidad y uso de una fluoroquinolona • Uso de más de 5 medicamentos en el tratamiento • Conversión del esputo a los 2 meses de tratamiento • Resección/extirpación quirúrgica.

Las situaciones que predicen fracaso incluyen: • Historia de una terapia previa • Una mayor cantidad de medicamentos a los que el organismo es resistente • Presencia de cavidades en la radiografía de tórax • Cultivos positivos después de 2 a 3 meses de tratamiento • Infección con VIH.



Esqu em as

TRATAMIENTO

45

TABLA 3.

Series escogidas de tuberculosis MDR, variables y resultados

Sitio, fecha, diseño y citas del estudio

Número de pacientes y comentarios

Número promedio de medicamentos a los que el aislado fue resistente

Número promedio de medicamentos administrados

NJMRC** Denver, CO (1973–1983)

No = 171 (134 elegibles para análisis de resultados)

Resistencia a 6 medicamentos

6 medicamentos

Revisión retrospectiva del expediente

Estancia promedio por paciente interno > 7 meses

37% 2 medicamentos

Sin reportar

Goble 1993 Bellevue Hospital, New York (1983–1994)

No = 173

26% 3 medicamentos

Revisión retrospectiva del expediente

37% ≥ 4 medicamentos

Park 1996 New York City (1990–1993) Investigación del brote Frieden 1996

Estambul, Turquía (1992–1999) Revisión retrospectiva del expediente Tahaoglu 2001

No = 357 “Cepa W”

Sin reportar

Resistencia a 4.4 medicamentos

5.5 medicamentos

Resistencia a 4.8 medicamentos

Medicamentos efectivos:

96% posible infección nosocomial adquirida

No = 158 Estancia promedio por paciente interno

4.4 medicamentos efectivos

200 días

Florida (1994–1997)

No = 81

Revisión retrospectiva del expediente Narita 2001

39 pacientes tratados en hospitales especializados en TB; 42 tratados en la comunidad

Manejo en comunidad: 3.2 medicamentos

Pacientes ambulatorios que sobrevivieron > 2 meses incluido en el análisis de resultados

Manejo hospitalario:

Lima, Perú (1996–1999)

No = 75

Revisión retrospectiva del expediente Mitnick 2003

Tratamiento basado en la comunidad

Resistente a 6 medicamentos

*Estadísticamente significativo en análisis multivariado

46

Resistencia a 6–7 medicamentos

Manejo de comunidad: 2.9 medicamentos Manejo hospitalario : 5.5 medicamentos

6.6 medicamentos

6 medicamentos

**National Jewish Medical and Research Center

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Estatus VIH

Resultados

Variables asociadas con buenos resultados*

Sin reportar

37% mortalidad (todas las causas)

Historia de exposición a unos pocos medicamentos

21% mortalidad (TB) 65% conversión inicial de cultivo

Género femenino

(56% cura, 9% recaída)

52% VIH+ 24% desconocido

58% mortalidad (todas las causas)

Estatus seronegativo de VIH

20% mortalidad (TB)

Terapia apropiada*** Afectación pulmonar aislada Enfermedad cavitaria en el diagnóstico (VIH-)

86% VIH+ 7% desconocido

83% mortalidad (todas las causas)

Uso de capreomicina

20% mortalidad (TB)

Linfocito CD4 > 200 Uso de fluoroquinolona Uso de INH

0% VIH+

Manejo de comunidad: 48% VIH+ 32% desconocido Manejo hospitalario : 41% VIH+ 5% desconocido

4% mortalidad

Falta de uso previo de fluoroquinolona

77% efectividad general

Más joven

49% cura

Resistencia a más de 5 medicamentos

32% mortalidad (todas las causas, todos los pacientes)

Tratamiento en hospitales especializados en TB

Manejo de comunidad: 45% mortalidad 48% cura Manejo hospitalario : 18% mortalidad 79% cura

1.3% VIH+

23% mortalidad (todas las causas)

Uso de pirazinamida, si es susceptible

13% desconocido

de n = 66 completando > 4 meses de tratamiento, 83% cura probable

Uso de etambutol, si es susceptible

***Tratamiento con 2 o más medicamentos a los que el aislado fue susceptible



Tub e r cu losis MDR—Series esc ogidas

(continúa)

TRATAMIENTO

47

TABLA 3 (continuación).

Series escogidas de tuberculosis MDR, variables y resultados

Sitio, fecha, diseño y citas del estudio

Número de pacientes y comentarios

Número promedio de medicamentos a los que el aislado fue resistente

Número promedio de medicamentos administrados

NJMRC** Denver, CO (1983–1998)

No = 205

Resistente a 6 medicamentos

6 medicamentos

Promedio 4

Promedio 6

Revisión retrospectiva del expediente Chan 2004

Riga, Latvia (2000)

Estancia promedio por paciente interno 93 días No = 204

Estudio retrospectivo de cohorte, Leimane 2005

*Estadísticamente significativo en análisis multivariado

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**National Jewish Medical and Research Center

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Estatus VIH

Resultados

Variables asociadas con buenos resultados*

Sin reportar

25% mortalidad (todas las causas)

Remoción quirúrgica

12% mortalidad (TB)

Uso de fluoroquinolona

75% resultado favorable a largo plazo

96% VIH negativo, 1% positivo, 2% desconocido

135 (66%) curado o terapia completada

Sin tratamiento previo de tuberculosis MDR

14 (7%) fallecido

Tratamiento con más de 5 medicamentos

26 (13%) tratamiento sin terminar

Susceptibilidad a la ofloxacina

29 (14%) fracaso terapéutico

Índice de masa corporal ≥18.5 al comienzo del tratamiento

De 178 de los pacientes que se adhirieron, 135 (76%) se curaron



Tub e r cu losis MDR—Series esc ogidas

TRATAMIENTO

49

Medicamentos específicos Fluoroquinolonas Existen muy pocos datos clínicos que ayuden a decidir cuál fluoroquinolona elegir. La levofloxacina ha sido usada ampliamente para el tratamiento de la TB fármacorresistente. Datos limitados sugieren que la levofloxacina puede ser más eficaz que la ofloxacina cuando se trata la TB fármacorresistente. La ciprofloxacina es la fluoroquinolona menos potente disponible y no debe usarse en el tratamiento de la TB fármacorresistente. La moxifloxacina tiene una mejor actividad in vitro contra la M. tuberculosis, comparada con la levofloxacina, la ofloxacina y la ciprofloxacina. Además, estudios recientes han demostrado que la moxifloxacina tiene una excelente actividad bactericida y esterilizante. La dosis de levofloxacina ha sido incrementada exitosamente a 1.0 gramo/día o más, dependiendo del caso y de su tolerancia. La dosis de moxifloxacina no debe ser aumentada por encima de las dosis recomendadas por la FDA, debido a la posibilidad de mayor fármacotoxicidad.

Aminoglucósidos y polipéptidos Cuando elija un agente aminoglucósido o polipéptido, tenga en cuenta el costo y la fármacotoxicidad. La SM y la kanamicina son los más baratos. Hay una gran cantidad de datos de ensayos clínicos para justificar el uso de SM. Sin embargo, la resistencia a la SM es una de las formas más comunes de resistencia encontrada en el mundo. La amikacina tiene una excelente actividad in vitro contra la M. tuberculosis, pero es más costosa que la SM y algunas autoridades (y pacientes) dicen que la SM intramuscular es menos dolorosa que la amikacina. De cualquier modo, es más fácil obtener concentraciones séricas de amikacina que de SM, kanamicina o capreomicina. La amikacina es bien tolerada a largo plazo. La capreomicina es también costosa, pero el medicamento es bien tolerado cuando se da por largos períodos de tiempo. Debido a que con la capreomicina pueden ocurrir desórdenes electrolíticos significativos (asímismo con los aminoglucósidos) es necesario un monitoreo cuidadoso. Durante la fase inicial se administra un medicamento inyectable, intramuscular o vía catéter, entre 5 a 7 veces por semana. Después de 2 a 6 meses, el medicamento inyectable es administrado 3 veces por semana. Los medicamentos inyectables deben continuarse al menos por 6 meses y más si el paciente tiene enfermedad extensa, presenta una lenta respuesta microbiológica o tiene una resistencia muy alta.

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Medicamentos orales adicionales de segunda línea Los medicamentos como el ácido para-aminosalicílico (PAS), etionamida y cicloserina son por lo general bacteriostáticos (etionamida en altas dosis puede ser un bactericida débil). En términos de eficacia, hay pocos datos que respalden más a un medicamento que a otro. La decisión sobre cuál(es) medicamento(s) usar, frecuentemente se basa en el perfil de los efectos secundarios del medicamento y en la capacidad de medir las concentraciones séricas del mismo en el caso de la cicloserina. Cuando existe resistencia a la INH en concentraciones bajas, el organismo también puede ser resistente a la etionamida. Mutaciones en la región inhA de la M. tuberculosis pueden provocar resistencia a la etionamida y a isoniacida en concentraciones bajas. En esta situación, la etionamida no es la mejor opción de medicamento de segunda línea, a menos que el organismo haya mostrado ser susceptible en la prueba in vitro.

Alternativa o medicamentos de tercera línea En esta Guía, nos referimos a los medicamentos antituberculosos de tercera línea (Ej.: Imipenem, clofazimina, amoxicilina/clavulanato, claritromicina, azitromicina y linezolida) a aquellos que han demostrado actividad in vitro contra la M. tuberculosis, y de los cuales hay pocos datos clínicos que respalden su uso. La mayoría de estos medicamentos son costosos y, en algunos casos, requieren ser administrados por vía intravenosa. Al menos un estudio ha demostrado actividad de imipenem in vitro y en pacientes con tuberculosis MDR. La linezolida ha sido confirmada como agente activo en varios reportes, pero este medicamento se asocia con índices altos de neuropatía periférica que no siempre es completamente reversible, y con neuritis óptica que es usualmente reversible. En un estudio pequeño, la disminución de la dosis de linezolida de 600 mg dos veces al día, a 600 mg una vez al día; no pareció disminuir la frecuencia de la neuropatía. Los medicamentos de tercera línea sólo deben ser usados consultando con un experto en el tratamiento de TB fármacorresistente.

Esté consciente de la resistencias cruzadas que pueden existir entre ciertas clases de medicamentos (Tabla 4).

Diversos agentes nuevos están siendo estudiados en la actualidad y prometen ser una buena alternativa para el tratamiento de la TB fármacorresistente. PA-824 es un nitroimidazole que tiene actividad bactericida y de esterilización en ratones. TMC-207, una diarilquinolina, es un agente nuevo antituberculoso que ataca la ATP sintetasa. Debido a su mecanismo de acción, el medicamento tiene actividad significativa contra las cepas de M. tuberculosis susceptible y resistente. OPC-67683 es un nitroimidazo-oxazole que también tiene actividad bactericida y de esterilización contra M. tuberculosis. Estos compuestos están en la fase de experimentación I y II en pacientes con tuberculosis y tuberculosis MDR. Tenga presente la posible resistencia cruzada que puede ocurrir entre ciertos grupos de medicamentos (Tabla 4).



Medic am en tos espec íf ic os

TRATAMIENTO

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TABLA 4.

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Resistencia cruzada de medicamentos antituberculosos

Medicamentos

Resistencia cruzada

Comentarios

Isoniacida

Etionamida

La resistencia cruzada a la etionamida puede ocurrir cuando existe resistencia de bajo nivel de isoniacida.

Rifampicina

Rifamicinas

La resistencia cruzada entre medicamentos de la clase de la rifampicina es típica. Pocas cepas que son resistentes a la rifampicina, pueden conservar sensibilidad in vitro a la rifabutina.

Etambutol

Ninguna

Pirazinamida

Ninguna

Estreptomicina

Ninguna

Amikacina

Kanamicina

Alta probabilidad de resistencia cruzada ya que está asociada con la misma mutación.

Kanamicina

Amikacina

Alta probabilidad de resistencia cruzada ya que está asociada con la misma mutación.

Capreomicina

Amikacina/Kanamicina

Se ha reportado resistencia cruzada de frecuencia variada.

Fluoroquinolonas

Otras fluoroquinolonas

Por lo general, existe un efecto total de resistencia cruzada de clase entre las fluoroquinolonas in vitro. De cualquier manera, hay datos que sugieren que la moxifloxacina puede continuar demostrando alguna actividad a pesar de la resistencia in vitro a la ofloxacina.

Cicloserina

Ninguna

PAS

Ninguna

Etionamida

Isoniacida

Clofazimina

Ninguna

La resistencia cruzada a la isoniacida puede ocurrir cuando hay resistencia de bajo nivel de etionamida.

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Evite medicamentos que han sido previamente utilizados para el tratamiento de la TB en el paciente Datos del National Jewish Medical and Research Center* sugieren que los pacientes que han tomado en el pasado un medicamento por más de 1 mes, la efectividad del mismo es menor, aún cuando las pruebas de fármacosusceptibilidad in vitro demuestren que el aislado es susceptible. A pesar de lo anterior, la mayoría de los expertos recomiendan que se incluyan en el esquema de tratamiento los medicamentos de primera línea con susceptibilidad documentada.

Cuando elija medicamentos considere los efectos secundarios Por ejemplo, en pacientes con depresión, es mejor evitar usar la cicloserina. Cuando sea posible, evite usar medicamentos que tienen perfiles de toxicidad similares. Por ejemplo, la combinación de PAS y etionamida incrementa el riesgo de hipotiroidismo. Por otra parte, en algunos pacientes no hay posibilidad de elegir ya que ésos pueden ser los únicos medicamentos a los cuales el aislado es susceptible. Adicionalmente el hipotiroidismo puede manejarse fácilmente al añadir medicamentos que remplacen la hormona tiroidea hasta finalizar el tratamiento. Además, en las personas con enfermedad renal o hepática, ciertos medicamentos pueden ser más fáciles o seguros de usar. En conclusión, deben elegirse los medicamentos más efectivos y seguros para el esquema de tratamiento. Es importante reconocer que algunos medicamentos, como los antibacterianos aminoglucósidos/polipéptidos, por lo general se descontinuarán antes de finalizar la terapia. Por lo tanto, el paciente debe recibir una cantidad suficiente de medicamentos orales desde el inicio de la terapia para asegurarse de que haya al menos de 3 a 5 medicamentos orales después de que el medicamento inyectable se descontinúa.

En conclusión, la elección de medicamentos antituberculosos dependerá de los resultados de susceptibilidad in vitro, las medicinas antituberculosas tomadas previamente y posiblemente el costo de los mismos. Es importante destacar que la intolerancia a un agente no necesariamente significa que el paciente sea intolerante a un agente distinto. Otros agentes orales o intravenosos de segunda línea podrían ser necesarios dependiendo de los patrones de fármacorresistencia. En algunos casos, con organismos altamente resistentes, puede requerir la incorporación de medicamentos de tercera línea al esquema.

* Conocido ahora como National Jewish Health



Adm in istrac ión del esqu em a

TRATAMIENTO

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Administración del esquema de tratamiento Los resultados del tratamiento de tuberculosis MDR generalmente son menos optimistas, comparados con la enfermedad susceptible, y la fármacotoxicidad es común. Aún cuando el índice de cura es alto en la TB causada por organismos monorresistentes, existe la posibilidad de que se desarrolle una resistencia adicional como resultado de errores en el tratamiento, de la no adherencia al tratamiento o de la amplificación de la monorresistencia. Por lo anterior, la DOT es ampliamente recomendada para todas las formas de TB fármacorresistente. Trate todas las formas de TB fármacorresistente con DOT y consulte con expertos en el tratamiento de la enfermedad resistente. La DOT puede ser administrada dentro o fuera de la clínica. Aún cuando la terapia intermitente no es la más recomendada para el tratamiento de la tuberculosis MDR, la dosis de 5 días a la semana directamente observada puede usarse en pacientes que no están hospitalizados o institucionalizados y la autoadministración de medicamentos los fines de semana. En pacientes que están gravemente enfermos, el tratamiento debe administrase 7 días a la semana (incluyendo el medicamento inyectable).

Dosis escalonada (incremento gradual de las dosis) Los medicamentos antituberculosos de segunda línea comúnmente se asocian con efectos adversos. Algunas autoridades recomiendan la hospitalización durante el inicio de la terapia con el fin de monitorear la toxicidad o intolerancia de los mismos. Durante este período, pueden determinarse las concentraciones séricas de los medicamentos mientras se aumentan gradualmente las dosis hasta alcanzar las concentraciones séricas deseadas. Por otra parte, cuando se cuenta con los recursos e infraestructura y el contagio puede prevenirse, los pacientes pueden tratarse como ambulatorios y las concentraciones séricas medirse en caso de ser necesario. La mayoría de los medicamentos deben iniciarse en la totalidad de su dosis con excepción de la cicloserina, la etionamida y el PAS, en los que la dosis debe incrementarse en un período de 2 semanas. En algunos pacientes, comenzar con una dosis baja para luego ir gradualmente aumentándola es más conveniente y permite al médico clínico contar con el tiempo necesario para manejar los efectos adversos de los medicamentos. Esta manera de abordar la administración de los medicamentos se conoce como “incremento gradual de dosis de los medicamentos”; y se usa frecuentemente con PAS, etionamida y cicloserina. En la Figura 3 puede apreciar algunos ejemplos.

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FIGURA 3.

Dosis escalonada (incremento gradual)

Dosis inicial

Dosis escalonada

250 mg mañana/ 500 mg noche

un os dí as

(Mantenga los picos del nivel sérico < 35 mcg/ml)

250 mg 2/día

as

2 g mañana/4 g noche

un

250 mg 2/día

un

250 mg mañana/ 500 mg noche as

un

250 mg diarios

os

dí

as

PAS

os

dí

un

2 g 2/día

os

dí

as

Cicloserina

os

dí

un

250 mg diarios

os

dí as

4g 2/día

Etionamida

El incremento escalonado de las dosis debe completarse en dos semanas

El paciente inicia el tratamiento con una dosis baja y la dosis se aumenta poco a poco hasta alcanzar la dosis objetivo (en mg/kg o dosis máxima). El aumento total de la dosis debe terminarse dentro de las 2 semanas. Algunos pacientes toleran alcanzar una dosis única diaria de cicloserina lo que mejora la adherencia.



Dosis esc alon ada

TRATAMIENTO

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El papel de la cirugía en el tratamiento de la TB fármacorresistente En algunas ocasiones la cirugía es necesaria para curar pacientes con tuberculosis MDR. La decisión de realizar la cirugía reseccional debe tomarse en forma conjunta con un experto en el tratamiento de TB fármacorresistente, considerando el grado de fármacorresistencia, la existencia de la enfermedad cavitaria focal y la capacidad del paciente de tolerar la cirugía. La mayoría de los pacientes que son sometidos a cirugía reseccional tienen una enfermedad cavitaria focal evidente. Sin embargo, se ha recurrido a la resección de una enfermedad focal no cavitada en situaciones clínicas donde las opciones de tratamiento son muy limitadas, obteniendo buenos resultados.

Se debe considerar cirugía: • Cuando los cultivos continúan positivos después de 4 a 6 meses de tratamiento para la tuberculosis MDR y/o • Cuando existen patrones fármacorresistentes extensos que posiblemente no se puedan curar sólo con quimioterapia. En el National Jewish Health, la media del tiempo de conversión de cultivo es de 2 meses, con una mayoría de pacientes cuyos resultados se convirtieron en negativos a los 4 meses. La cirugía ha sido recomendada en caso que el paciente continúe con cultivos positivos después de 4 meses de tratamiento y ha presentado altos niveles de fármacorresistencia.

Para maximizar el éxito potencial de la cirugía: • La enfermedad debe estar suficientemente localizada para permitir la lobectomía o la pneumonectomía y el tejido pulmonar restante debe estar relativamente sano. En todos los casos, el paciente debe presentar un riesgo quirúrgico aceptable y contar con reservas de la función pulmonar que le permitan tolerar la cirugía reseccional. • La cirugía debe realizarla un cirujano experimentado y solamente después de varios meses de haber recibido quimioterapia. Siempre que sea posible, la cirugía debe realizarse después de que haya ocurrido la conversión del cultivo. • Incluso después de una resección pulmonar exitosa, el paciente debe completar la totalidad del tratamiento. La cirugía no permite acortar la duración del tratamiento en ningún caso de tuberculosis pulmonar o extrapulmonar (susceptible o fármacorresistente).

Grupos de alto riesgo para la TB fármacorresistente Fracaso terapéutico Cómo reconocer que un esquema de tratamiento está fracasando El fracaso terapéutico se define como cultivos positivos continuos o recurrentes en pacientes que reciben una quimioterapia apropiada. Los estudios han demostrado que los cultivos entre aproximadamente el 90% a 95% de los pacientes con TB pulmonar

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fármacosusceptible son negativos después de 3 meses de tratamiento con un esquema que contenga isoniacida (INH) y rifampicina (RIF). Se considera que el esquema de tratamiento ha fracasado cuando los cultivos de esputo permanecen positivos después de 4 meses de tratamiento o se tornan positivos nuevamente después de un período de arrojar resultados negativos. De cualquier modo, la posibilidad del fracaso terapéutico debe considerarse antes de los 4 meses del tratamiento. También debe considerarse la posibilidad de la fármacorresistencia en los pacientes que no se han mejorado clínicamente y/o sus baciloscopías permanecen positivas durante los primeros meses del tratamiento.

Existen muchas posibles razones por las cuales un tratamiento fracasa • No adherencia al esquema de tratamiento • Fármacorresistencia adquirida • Mala absorción de los medicamentos • Reinfección con una nueva cepa de M. tuberculosis • Esquema de tratamiento inadecuado.

La reacción del médico clínico ante un fracaso terapéutico Determinar el origen del fracaso terapéutico: • Verifique los resultados de fármacosusceptibilidad revisando los reportes escritos o discutiendo los resultados con el laboratorio. • Repita las pruebas de fármacosusceptibilidad para determinar si se ha desarrollado fármacorresistencia durante la terapia. De cualquier modo, debe asumir la fármacorresistencia en los pacientes en los que el tratamiento ha fracasado, hasta que se demuestre lo contrario. • Trate a las personas que estuvieron bajo terapias auto administradas con DOT. • En los pacientes que estaban siendo tratados por DOT, pueden indicarse concentraciones séricas del medicamento, particularmente si la fármacorresistencia se ha desarrollado durante la terapia o existen factores de riesgo para la mala absorción.

Considere un cambio en el esquema de tratamiento Si se presume que el tratamiento fracasa debido a la fármacorresistencia y el paciente no padece de TB en estado avanzado o grave, inicie un tratamiento empírico (Ver: “Iniciando un Esquema de Tratamiento Empírico Expandido”), o espere los resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad. En la mayoría de los casos, el esquema de tratamiento de primera línea debe continuarse hasta contar con los resultados de las pruebas de susceptibilidad de segunda línea. Si el paciente está gravemente enfermo o la basiloscopía es positiva, inicie y continúe un esquema empírico hasta obtener los resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad.

Nunca añada un solo medicamento a un esquema de tratamiento que no está dando resultando.



Gru pos de alto riesgo

TRATAMIENTO

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Personas que han sufrido de una recaída después de un tratamiento previo Las recaídas ocurren cuando en un paciente que ha completado un tratamiento antituberculoso y le han documentado resultados de cultivos negativos, los cultivos se tornan positivos nuevamente o el paciente experimenta un deterioro clínico o radiográfico consistente con enfermedad de TB. Las personas que han sido tratadas previamente contra la TB y subsecuentemente sufren una recaída, están en mayor riesgo de presentar organismos fármacorresistentes. Varios estudios han identificado los tratamientos previos como uno de los factores de mayor riesgo para la adquisición de la TB fármacorresistente. La fármacorresistencia adquirida es más probable en personas que no fueron inicialmente tratadas con DOT. En los pacientes que recibieron DOT y que se adhirieron a la terapia, el riesgo de desarrollar una resistencia adquirida es menor, a menos que el paciente tenga una infección avanzada con VIH y haya recibido una terapia muy intermitente (Ej.: Semanal o dos veces por semana).

Así como en el caso del fracaso terapéutico, también existen varias causas posibles para la recaída: • No adherencia al esquema de tratamiento • Fármacorresistencia adquirida • Mala absorción de los medicamentos • Reinfección con una nueva cepa de M. tuberculosis • Esquema de tratamiento inadecuado.

Opciones de retratamiento En los pacientes que recaen después del tratamiento inicial con un esquema que incluye INH, RIF, PZA y EMB administrados bajo DOT bien documentada, inicie el retratamiento (nuevo tratamiento) con el mismo esquema de medicamentos mientras espera los resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad. Si el paciente recibió previamente cualquier terapia de autoadministración o un esquema de tratamiento inapropiado, considere usar un esquema de tratamiento expandido. Un esquema de tratamiento expandido es indicado especialmente en pacientes con inmunosupresión, con reserva respiratoria limitada, con compromiso del sistema nervioso central o que están en cualquier otra circunstancia que amenaza su vida. Idealmente, al menos 2, de preferencia 3 de los nuevos medicamentos que son incorporados a un esquema de tratamiento estándar de 4 medicamentos deben ser distintos a aquellos que el paciente ha recibido anteriormente.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Enfermedad de TB en un contacto de un caso fármacorresistente Para confirmar cuándo se produjo la infección, considere el período infeccioso del caso origen y la conversión de la prueba de tuberculina o el IGRA del contacto. Si el caso origen presentó una fármacorresistencia progresiva, considere el patrón de susceptibilidad del caso origen al momento de la exposición. Asuma que el caso secundario tiene el mismo patrón de fármacorresistencia que el caso origen, a menos que exista evidencia de lo contrario. Trate siempre de fundamentar el esquema de tratamiento empírico en el patrón de fármacosusceptibilidad del caso origen. Si posteriormente se confirma la fármacosusceptibilidad, cambie el esquema por un tratamiento estándar de 4 medicamentos.

Personas que vienen de regiones donde es frecuente la TB fármacorresistente En situaciones en que no exista información acerca de la prevalencia de fármacorresistencia en la región o que ésta sea posiblemente equívoca, considere usar un esquema expandido añadiendo de 2 a 3 medicamentos adicionales al esquema de tratamiento en pacientes que están gravemente enfermos y en riesgo de muerte por TB. (Ver Apéndice 3, “Recursos y Políticas Internacionales para el Tratamiento de TB”).

Iniciando un esquema de tratamiento empírico expandido La decisión de iniciar un esquema de tratamiento empírico expandido (inclusión de medicamentos de segunda línea) se basa en el grado de sospecha de TB fármacorresistente y de la gravedad de la enfermedad del paciente. En caso de existir una gran sospecha de la existencia de TB fármacorresistente (Ej.: Por un tratamiento previo, en especial si fue autoadministrado, en un contacto cercano de un caso de TB fármacorresistente confirmado), debe garantizarse la administración de un esquema de tratamiento expandido. Un esquema de tratamiento expandido por lo general consiste en 4 medicamentos de primera línea y 2 o más medicamentos adicionales. En el caso de una enfermedad o resistencia extensa, no debe limitarse el esquema empírico a solamente 6 medicamentos. Existen situaciones cuando puede ser más apropiado iniciar un esquema de 4 medicamentos (de primera línea) o posponer completamente el tratamiento hasta recibir los resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad. Esto es particularmente cierto si un esquema inapropiado puede ocasionar el aumento de riesgo de fármacorresistencia. Si quedan muy pocas opciones de tratamiento, el tratamiento definitivo puede ser la última opción de cura del paciente. Esta es una opción apropiada solamente si el paciente no está muy enfermo y se puede aislar para prevenir la infección de contactos.



Tr atam ien to em píric o expan dido

TRATAMIENTO

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Un esquema de tratamiento expandido* Cuando un esquema de tratamiento expandido es justificado, se recomienda lo siguiente: • INH • RIF • EMB • PZA • Una fluoroquinolona • Un agente inyectable (debido a la frecuencia de resistencia a la estreptomicina a nivel mundial, las mejores alternativas serán la capreomicina o la amikacina) • Considere usar etionamida, cicloserina o PAS. Cuando elija el agente inyectable y otros medicamentos de segunda línea, tenga en cuenta lo siguiente: • Historia previa de tratamiento del paciente • Patrón fármacorresistente del caso origen • Posibles patrones de resistencia en una región específica.

Consulta con los expertos El tratamiento de la TB causada por organismos fármacorresistentes debe hacerse por o en forma conjunta con un experto en el manejo de estos casos difíciles. Los esquemas de segunda línea con frecuencia presentan la mejor esperanza de cura para el paciente. Por otra parte, el manejo inapropiado de los casos fármacorresistentes puede tener consecuencias fatales.

El manejo de la TB fármacorresistente es frecuentemente complicado debido a la fármacotoxicidad y la larga duración de la terapia. Incluso, en las mejores circunstancias, los resultados exitosos del tratamiento de la TB fármacorresistente son con frecuencia difíciles de obtener comparados con la enfermedad fármacosusceptible, particularmente cuando se presenta la tuberculosis MDR.

* Cuando existe enfermedad extensa, se sospecha una amplia resistencia o el paciente está gravemente enfermo, no limite el esquema empírico a 2 ó 3 medicamentos adicionales.

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Expertos en el manejo de la TB fármacorresistente proporcionan consultoría y asistencia profesional de diversas maneras. Los expertos pueden: • Ayudar a diseñar el esquema de tratamiento empírico para los pacientes que se presumen tienen la enfermedad fármacorresistente y después, cooperar con el diseño del esquema de tratamiento definitivo, cuando las resistencias a los medicamentos se hayan documentado. • Cooperar con el manejo de las toxicidades y ajustes de los esquemas de tratamiento cuando los medicamentos necesiten discontinuarse. • Asistir en las decisiones acerca de cuándo el tratamiento debe o puede modificarse (Ej.: Interrupción de medicamentos inyectables). • Educar al profesional de salud acerca de posibles efectos adversos relacionados con los medicamentos y sugerir estrategias de monitoreo. • Dar orientación acerca del manejo de los contactos de casos fármacorresistentes.

Asesoría experta • Consulte con un experto local o regional en el tratamiento de TB fármacorresistente. La mejor manera es por medio de la comunicación escrita ya que permite una mayor claridad en las recomendaciones. • Tenga acceso fácil con expertos de tal manera que se puedan tomar decisiones de manera oportuna. • Mantenga contacto con un experto y comunicación regular. • Consulte con un experto antes de hacer cambios en el esquema de tratamiento. • Solicite ayuda a un experto para abordar respuestas lentas y para manejar los efectos adversos. Refiérase al Apéndice 1, “Directorio de Recursos de Expertos para la TB Fármacorresistente”.



Asesoría experta

TRATAMIENTO

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Resumen • Cada paciente deberá ser evaluado para descartar el riesgo de fármacorresistencia (tratamiento previo contra la TB, exposición a casos de TB fármacorresistente o viajes hacia o desde un área con altos índices de resistencia). • Un esquema empírico expandido contra la TB es apropiado para pacientes con alto riesgo de fármacorresistencia, especialmente si están gravemente enfermos o tienen enfermedad extensa. • Un esquema empírico expandido debe ser individual para cada paciente teniendo como base los patrones de resistencia que se presumen y los tratamientos previos. En general, un esquema empírico expandido debe contener 4 medicamentos de primera línea, una fluoroquinolona y un medicamento inyectable. • Nunca añada solamente un medicamento a un tratamiento fracasado. • En el tratamiento de la tuberculosis MDR, la cantidad de medicamentos en el esquema depende de los patrones de susceptibilidad, disponibilidad de agentes de primera línea y de la gravedad de la enfermedad. • La duración mínima del tratamiento para la tuberculosis MDR pulmonar es de 18 meses después de la conversión del cultivo.

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Ref eren c ias

TRATAMIENTO

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Ficha técnica de los medicamentos

Amikacina . . . . . . . . . . . . . . 66 Amoxicilina/clavulanato . . . 69 Capreomicina . . . . . . . . . . . 71 Cicloserina . . . . . . . . . . . . . 74 Clofazimina . . . . . . . . . . . . . 76 Estreptomicina . . . . . . . . . . 78 Etambutol . . . . . . . . . . . . . . 81 Etionamida . . . . . . . . . . . . . 83 Imipenem/cilastatina . . . . . 85 Isoniacida . . . . . . . . . . . . . . 87 Kanamicina . . . . . . . . . . . . . 90 Levofloxacina . . . . . . . . . . . 93 Linezolida . . . . . . . . . . . . . . 95 Moxifloxacina . . . . . . . . . . . 97 Para-aminosalicilato . . . . . 99 Pirazinamida . . . . . . . . . . . 101 Rifabutina . . . . . . . . . . . . . 103 Rifampicina . . . . . . . . . . . . 106 Referencias . . . . . . . . . . . . 108

65

AMIKACINA Clase de medicamento

Aminoglucósido.

Marca registrada

Amikacin/Amikin.

Actividad contra la TB

Dosificación (dosis única diaria)

[1 de 3]

Bactericida, posee una fuerte actividad contra la TB, resistencia cruzada con la kanamicina y algunos datos sugieren la resistencia cruzada con la capreomicina. Adultos: 15 mg/kg/día, de 5 a 7 días por semana (la dosis máxima es generalmente de 1 g, pero una persona grande y corpulenta puede recibir más y debe monitorearse la concentración). Dosis de 15 mg/kg, 2 a 3 veces por semana después del período inicial de administración diaria (algunos expertos la usan hasta en dosis de 25 mg/kg para la terapia intermitente, monitorear las concentraciones). > 59 años de edad: Dosis de10 mg/kg (máx. 750 mg) 5 a 7 veces por semana o 2 a 3 veces por semana después del período inicial. Niños: 15 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 5 a 7 días por semana. 15 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 2 a 3 días por semana después del período inicial diario. Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 12 a 15 mg/kg/2 a 3 veces por semana (no diaria). Personas con obesidad pronunciada: Las dosis deben ajustarse debido a la distribución disminuida de fluidos extracelulares en los tejidos adiposos. La dosificación basada en el peso real dará concentraciones supraterapéuticas. El ajuste del peso es el peso corporal ideal más un 40% de exceso de peso. El peso corporal ideal (hombre): 50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies. El peso corporal ideal (mujer): 45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies. Las concentraciones deben supervisarse muy de cerca.

Vía de administración

66

IV o IM (las vías intraperitoneal e intratecal han sido reportadas, la penetración en las meninges sólo ocurre en presencia de inflamación). Existe información de que es más dolorosa que la estreptomicina IM. No se absorbe oralmente.

Preparación

Solución incolora, 250 mg/ml (ampollas de 2, 3 ó 4 ml) y 50 mg/ml (ampolla de 2 ml). Solución intravenosa, mézclela con D5W u otras soluciones (en mínimo 100 ml de fluido para adultos o en 5 mg/ml para niños).

Almacenamiento

La solución es estable a temperatura ambiente, la solución diluida es estable a temperatura ambiente durante al menos 3 semanas o en el refrigerador por al menos 60 días.

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AMIKACINA Farmacocinética

[1 [2 de 3]

Para la administración intravenosa, infusión en 60 minutos en adultos y de 1 a 2 horas en niños. La absorción intramuscular se completa dentro de las 4 horas y la concentración máxima se obtiene en 1 ó 2 horas. Obtener la concentración de 90-120 minutos después de la infusión, permite la distribución completa del medicamento. Una concentración adicional recolectada 4 horas después permitirá la extrapolarización del nivel más alto. La concentración máxima para una dosis de 15 mg/kg es de 35 a 45 mcg/ml. La concentración máxima de 25 a 35 mcg/ml es aceptable si usted planea usar la amikacina por más de 6 meses. La concentración máxima de 65 a 80 mcg/ml se obtiene después de una dosis de 25 mg/kg. Las concentraciones mínimas deben ser < 5 mcg/ml en pacientes con función renal normal. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

Penetración en LCR Circunstancias especiales

No hay absorción oral significativa. La absorción intramuscular podría demorarse si se usa el mismo lugar constantemente. Variable. Parece penetrar mejor las meninges inflamadas. Uso durante el embarazo o la lactancia: Generalmente se evita el uso durante el embarazo debido a sordera congénita demostrada con el uso de la estreptomicina y la kanamicina. Puede usarse durante la lactancia. Uso durante enfermedades renales: Se usa con precaución. La concentración debe ser monitoreada en los pacientes con insuficiencia renal. Se recomiendan ajustes intercalados en pacientes con insuficiencia renal o en diálisis. Ver “Dosificación – Insuficiencia renal/diálisis” (página anterior). El medicamento tiene una eliminación variable con la hemodiálisis. Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia renal”. Uso durante enfermedad hepática: Los niveles del medicamento no se ven afectados por la enfermedad hepática (con excepción de un volumen mayor de distribución en los pacientes con cirrosis alcohólica y con ascitis). Se presume que es seguro en pacientes gravemente enfermos del hígado, sin embargo, úsela con precaución. Algunos pacientes con enfermedad hepática grave pueden desarrollar rápidamente el síndrome hepatorrenal. Uso con diuréticos: La coadministración de diuréticos del asa y de antibióticos aminoglucósidos conlleva un incremento en el riesgo de ototoxicidad.

Reacciones adversas

Nefrotoxicidad: Por lo general el 9% de la población general (menor para dosis diarias y mayor en el uso prolongado). Ototoxicidad (pérdida de la audición): Se incrementa en pacientes de edad avanzada y con el uso prolongado de la misma. Dolor local con la administración IM. Toxicidad vestibular. Anormalidades electrolíticas, incluyendo la hipocalemia y la hipomagnesemia.



AMIKACINA

FICHAS TÉCnicas

67

AMIKACINA Contraindicaciones

[1 de 3] [3

Embarazo: Contraindicación relativa (se han visto casos de sordera congénita con el uso de la estreptomicina y de la kanamicina durante el embarazo. Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales”). Hipersensibilidad a los aminoglucósidos. Se recomienda precaución con insuficiencias renal, hepática, vestibular o auditiva.

Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

Monitoree la función renal documentando la creatinina, como mínimo una vez al mes (con más frecuencia en caso de insuficiencia renal o hepática). Documente la eliminación de la creatinina si existe una insuficiencia renal de referencia o ante cualquier sospecha. Documente la función auditiva de referencia y realice un examen auditivo mensualmente. Haga un seguimiento mensual de los electrólitos, magnesio y calcio. Cuestione al paciente regularmente acerca de incomodidades vestibulares y realice exámenes seriales. Documente concentraciones máximas y mínimas de referencia si tiene alguna duda sobre la función renal. Algunos expertos monitorean rutinariamente concentraciones de aminoglucósidos sin considerar la función renal. Monitoree concentraciones en serie en pacientes con insuficiencia renal. $59 (clínica de TB) $138 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta alguno de los siguientes síntomas:

• Problemas auditivos, mareo o falta de equilibrio • Eritema o hinchazón en la cara • Problemas para respirar • Disminución en el volumen de la orina • Hinchazón, dolor o enrojecimiento en el sitio de aplicación IV • Espasmos o debilidad muscular.

68

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

AMOXICILINA/CLAVULANATO Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB Dosificación

[1 de 2]

Penicilina/inhibidor de betalactamasas. Augmentin XR o suspensión de Augmentin ES-600. Datos conflictivos y limitados, pero con posible actividad bactericida temprana. Adultos: 2000 mg de Amoxicilina/125 mg de clavulanato, 2 veces al día. Niños: 80 mg/kg/día divididos en 2 dosis diarias del componente de la amoxicilina. Insuficiencia renal/diálisis: En caso de eliminación de la creatinina de 10 a 30 ml/ minuto, dosifique 1000 mg de amoxicilina dos veces al día. En caso de eliminación de la creatinina < 10 ml/minuto, 1000 mg de amoxicilina una vez al día. Hemodiálisis: Dosis única cada 24 horas y después de cada sesión de diálisis.

Vía de administración

Preparación

Oral. Si desea usar una betalactamasa por vía parenteral debe utilizar imipenem/ cilastatina. Adultos: 1000 mg amoxicilina/62.5 mg de clavulanato (Augmentin XR) en tabletas 2 veces al día. En uso pediátrico: 600 mg/5ml (Augmentin ES-600). Puede conseguirse un equivalente más barato prescribiendo el genérico amoxicilina/clavulanato y adicionar amoxicilina para alcanzar la misma dosis total diaria de amoxicilina y clavulanato (adultos: 2000 mg de amoxicilina y 250 mg de clavulanato).

Almacenamiento

Las tabletas permanecen estables a temperatura ambiente. La suspensión preparada debe almacenarse en el refrigerador y botarse después de 10 días.

Farmacocinética

El tiempo para obtener la concentración máxima oral es de 60 a 90 minutos. Se reportaron concentraciones séricas de 17 mcg/ml de amoxicilina después de una dosis de 2000 mg (de amoxicilina).

Absorción oral

Penetración en el LCR



La absorción oral es buena, se tolera mejor y se absorbe apropiadamente cuando se ingiere al comienzo de una comida estándar. Aproximadamente el 5% de la concentración plasmática alcanza LCR.

AMOXICILINA/CLAVULANAT O

FICHAS TÉCnicas

69

AMOXICILINA/CLAVULANATO Circunstancias especiales

[1 [2 de 2]

Uso durante el embarazo/lactancia: Probablemente segura durante el embarazo (no se han documentado riesgos), puede usarse durante la lactancia. Uso en pacientes con insuficiencia renal: La amoxicilina se excreta renalmente y la dosis debe ajustarse en dicha condición. Es eliminada por la diálisis, de tal modo que debe administrarse después de realizada la diálisis (refiérase a lo anterior). Uso en pacientes con insuficiencia hepática: El clavulanato es eliminado por el hígado, por lo que debe administrarse cuidadosamente en pacientes con esta condición.

Reacciones adversas

Diarrea e incomodidad abdominal son las más comunes. Hipersensibilidad. Náusea, vómito y eritema son también comunes. Efectos colaterales en aparatos y sistemas han sido reportados en raras ocasiones.

Contraindicaciones Monitoreo Costo total en USD al 2007.

Alergia a la penicilina, use con precaución en alergias a las cefalosporinas. No se requiere de monitoreo específico. $241 (clínica de TB) $343 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Tomarse al inicio de la comida. Almacene las tabletas a temperatura ambiente, almacene la suspensión en el refrigerador, bótela después de 10 días y renueve la prescripción. Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta alguno de los siguientes síntomas:

• Eritema o hinchazón • Dificultad al respirar • Diarrea severa.

70

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

CAPREOMICINA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB

Dosificación (dosis única diaria)

[1 de 3]

Polipéptido cíclico. Capastat. Bactericida, de fuerte actividad antituberculosa, inhibe la síntesis de proteína. Algunos datos han sugerido resistencia cruzada con amikacina y kanamicina. Adultos: 15 mg/kg/día, 5 a 7 días por semana (la dosis máxima es generalmente de 1 g, pero una persona grande y corpulenta puede tolerar más y deben monitoreársele concentraciones). Dosis de 15 mg/kg, 2 a 3 veces por semana después del período inicial de administración diaria (algunos expertos usan dosis de hasta 25 mg/kg para la terapia intermitente, monitoreando concentraciones). > 59 años de edad: Dosis de 10 mg/kg (máx. 750 mg) 5 a 7 veces por semana o 2 a 3 veces por semana después del período inicial. Niños: 1  5 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 5 a 7 días por semana. De 15 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 2 a 3 días por semana después del período inicial diario. Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 12 a 15 mg/kg 2 a 3 veces por semana (no diaria). Pacientes con obesidad pronunciada: Ajustar la dosis debido a la distribución reducida de fluidos extracelulares en el tejido adiposo. La dosificación basada en el peso real dará concentraciones supraterapéuticas. El peso ponderado sugerido es el peso corporal ideal más un 40% de exceso de peso. Pesos corporal ideal (Hombres): 50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies. Pesos corporal ideal (Mujeres): 45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies. La concentración debe supervisarse muy de cerca.

Vía de administración Preparación

Almacenamiento

IV o IM. La capreomicina se encuentra disponible en ampolletas de 1 g por cada administración, ya sea IM o IV. El contenido de la ampolleta debe ser mezclado con 2 ml o más de solución salina o de solución estéril. El inserto en el empaque indica que la capreomicina mezclada puede ser almacenada en el refrigerador por un período máximo de 24 horas antes de su uso. Otros datos sugieren que puede conservarse por 14 días en el refrigerador o 2 días a temperatura ambiente.

CAPREOMICINA

FICHAS TÉCnicas

71

CAPREOMICINA Farmacocinética

[1 de 3] [2

Los niveles máximos de las concentraciones intramusculares se obtienen a las 2 horas. Obtener la concentración entre los 90 a 120 minutos después de concluida la infusión IV permite la distribución completa del medicamento. La concentración máxima para la dosis de 15 mg/kg es de 35 a 45 mcg/ml. La concentración máxima de 25 a 35 mcg/ml es aceptable si usted planea usar la capreomicina por más de 6 meses. La concentración máxima de 65 a 80 mcg/ml se obtiene después de una dosis de 25 mg/kg. Los niveles mínimos deben ser < 5 mcg/ml en pacientes con función renal normal. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

Penetración en el LCR

Circunstancias especiales

No tiene una absorción oral significativa. La absorción intramuscular puede ser lenta si se usa el mismo sitio de aplicación constantemente. Hay escasez de datos con relación a la penetración de la capreomicina en las meninges. Uso durante el embarazo/lactancia: Por lo general evite el uso durante el embarazo debido a que con la estreptomicina y la kanamicina se produce sordera congénita. Existen informes que reportan que es seguro usarla durante el embarazo (no ha afectado a los recién nacidos). Puede ser usada durante la lactancia. Uso en pacientes con enfermedad renal: Utilícelo con precaución. La concentración debe monitorearse en pacientes con insuficiencia renal. Se recomiendan ajustes periódicos en pacientes con insuficiencia renal o en diálisis. Ver, “Dosificación – Insuficiencia renal/diálisis” (página anterior) y Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia renal”. Uso en enfermedad hepática: Las concentraciones del medicamento no se ven afectadas por la enfermedad hepática (con excepción de un gran volumen de distribución de los pacientes con cirrosis alcohólica con ascitis). Se presume que es segura en pacientes con enfermedad hepática grave; sin embargo, úsela con precaución. Algunos pacientes con enfermedad hepática grave pueden desarrollar rápidamente el síndrome hepatorenal.

Reacciones adversas

Similares a las de los aminoglucósidos. Nefrotoxicidad: Del 20% al 25% incluyendo la proteinuria, eliminación de la creatinina reducida y la depleción del potasio y el magnesio. Ototoxicidad (pérdida de la audición): Ocurre con más frecuencia en las personas mayores o en aquellas que tienen preexistencia de falla renal; toxicidad vestibular. Dolor local con las inyecciones intramusculares. Anormalidades electrolíticas, incluyendo hipocalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia. Anormalidades en las pruebas de la función hepática cuando se usa con otros medicamentos para la TB.

72

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

CAPREOMICINA Contraindicaciones

[1 de 3] [3

Hipersensibilidad a la capreomicina. La mayoría de los expertos no usan capreomicina si se producen efectos secundarios vestibulares por el uso de los aminoglucósidos. Por lo general se evita su uso durante el embarazo debido a la sordera congénita producida por éstos. Se han reportado casos en los que su uso durante el embarazo ha resultado seguro (los recién nacidos no han sido afectados).

Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

Monitoree la función renal documentando la creatinina al menos mensualmente (con más frecuencia en caso de que exista falla hepática o renal). Documente la eliminación de creatinina si existe una falla renal de referencia o cualquier sospecha. Documente un examen de audiología de referencia y mensual. Haga seguimiento mensual a los electrolitos, el magnesio y el calcio. Pregunte con regularidad al paciente acerca de molestias vestibulares y realice exámenes vestibulares seriales. Documente la concentración máxima y mínima de referencia si existe alguna duda con respecto de la función renal. Algunos expertos monitorean rutinariamente los niveles de capreomicina, sin importar la función renal. Monitoree serialmente concentraciones en pacientes con problemas de función renal. $352 (clínica de TB) $413 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes síntomas:

• Eritema • Fiebre o escalofríos • Hemorragia o hematomas • Problemas de audición, mareo o falta de equilibrio • Disminución en el volumen de la orina • Dificultad al respirar • Debilidad muscular • Hemorragia o abultamiento donde fue puesta la inyección.



CAPREOMICINA

FICHAS TÉCnicas

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CICLOSERINA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB Dosificación

[1 de 2]

Análoga de la D-alanina. Seromycin. Bacteriostático, inhibe la síntesis de la pared celular. Adultos: Usualmente de 10 a 15 mg/kg/día; 250 mg VO dos veces al día. Se puede aumentar a 250 mg VO 3 veces al día o 250 mg por la mañana y 500 mg VO por la noche si los niveles máximos se mantienen por debajo de los 35 mcg/ml. Niños: De 10 a 20 mg/kg/día divididos cada 12 horas (cantidad máxima diaria: 1 g). Vitamina B6: Todos los pacientes deben recibir vitamina B6 mientras estén tomando cicloserina. Los adultos requieren de 100 mg o más (o de 50 mg por 250 mg de cicloserina) y los niños deben recibir una dosis proporcional a su peso. Insuficiencia renal/diálisis: 250 mg una vez al día o 500 mg 3 veces por semana (ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia renal”). Monitoree concentraciones del medicamento con el fin de mantener los niveles máximos < 35 mcg/ml.

Vía de administración Preparación

Oral, no está disponible parenteralmente. Cápsulas de 250 mg.

Almacenamiento

A temperatura ambiente en recipientes herméticos.

Farmacocinética

La absorción oral máxima usualmente ocurre a las 2 horas (puede demorarse hasta 4 horas). Se deben hacer pruebas a las 2 horas para conocer la concentración máxima. Si se tienen sospechas de demora en la absorción, ayudará hacer otra prueba a las 6 horas. Concentraciones a las 10 horas permitirá calcular la vida media. Espere entre 3 y 4 días después de iniciar el tratamiento con este medicamento para determinar las concentraciones ya que este tiene una vida media prolongada. Se espera que la concentración máxima sea entre 20 y 35 mcg/ml. La toxicidad del SNC está asociada con los niveles sobre los 35 mcg/ml, pero pueden ocurrir incluso a niveles más bajos. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

Penetración en el LCR Circunstancias especiales

Disminuye moderadamente con la comida (mejor si se toma con el estómago vacío). No se afecta significativamente por antiácidos o por el jugo de naranja. La concentración es similar a las alcanzados en las concentraciones séricas. Uso durante el embarazo/lactancia: No ha sido debidamente estudiado, pero no se ha documentado teratogénesis. Úsela si no tiene mejores opciones. Puede ser usada durante la lactancia (administre al infante vitamina B6 si está siendo amamantado). Uso durante la enfermedad renal: La cicloserina es eliminada por el riñón y en caso de insuficiencia renal requiere ajustes en la dosis (ver más arriba). Úsela con precaución. Uso durante enfermedad hepática: No está asociada con hepatotoxicidad. Uso de etionamida: Puede incrementar la toxicidad cuando también se usa la etionamida.

74

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

CICLOSERINA Reacciones adversas

Contraindicaciones

Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

[1 [2 de 2]

Toxicidad del SNC, incluyendo la inhabilidad de concentrarse y la letargia. Efectos colaterales más serios que afectan al SNC incluyen convulsiones, depresión, psicosis e ideas suicidas. Por lo general ocurren cuando los niveles máximos son > 35 mcg/ml, pero pueden observarse en rangos terapéuticos normales. Otros efectos colaterales incluyen neuropatía periférica y cambios en la piel. Los problemas en la piel incluyen erupciones liquenoides y el síndrome de Stevens-Johnson. Graves afecciones al SNC, incluyendo convulsiones, enfermedad psicótica o abuso de sustancias alcohólicas. Los niveles máximos deben obtenerse dentro de la primera o segunda semana de la terapia y deben monitorearse serialmente. El nivel máximo debe mantenerse por debajo de los 35 mcg/ml. Por lo general la dosis se aumenta si el nivel máximo es menor a los 15 mcg/ml y se disminuye si el nivel máximo alcanza los 40 mcg/ml. Si la dosis se ajusta, repita el nivel máximo al menos 3 ó 4 días después. $375. La cicloserina está disponible a través del Chao Center en la Purdue University (877-930-CHAO).

Suministro por 30 días para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Es mejor si se toma con el estómago vacío, con jugo o con antiácidos. Si se ingiere comida, evite una comida muy abundante y grasosa. Evite ingerir bebidas alcohólicas. Mientras esté tomando este medicamento debe tomar dosis altas de vitamina B6. Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes síntomas:

• Convulsiones • Temblores o dificultad al hablar • Depresión o pensamientos suicidas • Ansiedad, confusión o pérdida de memoria • Cambios en su personalidad, como por ejemplo un comportamiento agresivo • Eritema o urticaria • Dolor de cabeza.



CICLOSERINA

FICHAS TÉCnicas

75

CLOFAZIMINA Clase de medicamento Marca registrada

[1 de 2]

Iminofenazina. Lamprene.

Actividad contra la TB

Actividad in vitro contra la M. tuberculosis. No se tienen muchos datos de su actividad in vivo. Por lo general se reserva solamente para casos con muy pocas opciones.

Dosificación (dosis única diaria)

Adultos: Ha sido usada de 100 a 200 mg diarios (oral). También ha sido usada en un esquema de 200 mg diarios por 2 meses, seguido de 100 mg diarios. Niños: Información limitada, pero se han administrado dosis de 1 mg/kg/día. Insuficiencia renal/diálisis: No se requieren ajustes.

Vía de administración Preparación

Oral, no está disponible parenteralmente. Cápsulas de 50 y 100 mg.

Almacenamiento

Temperatura ambiente.

Farmacocinética

La vida media estimada en el tejido es de aproximadamente 70 días. La concentración máxima se obtiene entre las 2 y 3 horas después de administrada la dosis y se esperan resultados entre 0.5 a 2.0 mcg/ml. Cuando la medicina se administra con comida, las concentraciones máximas se dan entre las 4 y 8 horas. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral Penetración en el LCR

Circunstancias especiales

70% de absorción después de la dosis oral. La información disponible sobre la penetración en el sistema nervioso central es muy limitada. Uso durante el embarazo/lactancia: No se recomienda debido a que existe información muy limitada (algunos informes de resultados normales, otros de muertes neonatales). Evitar el uso durante la lactancia debido a la pigmentación en el infante. Uso durante enfermedad renal: No se requiere ajuste de la dosis. Uso durante enfermedad hepática: Metabolizada por el hígado, use con precaución y/o ajuste la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Reacciones adversas

Coloración rosa o roja en la piel, conjuntiva, córnea y fluidos corporales. Intolerancia gastrointestinal. Fotosensibilidad. Otros efectos colaterales incluyen retinopatía, resequedad de la piel, prurito, eritema y síntomas abdominales graves, sangrado y obstrucción intestinal.

Contraindicaciones Monitoreo

76

Alergia a la clofazimina. Monitoreo sintomático.

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

CLOFAZIMINA Costo total en USD al 2007. Suministro por 30 días para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

[2 [1 de 2]

La clofazimina no está disponible de manera comercial en los Estados Unidos. Los médicos clínicos deben contactar la oficina de operaciones de emergencia de la FDA (301-827-2127) con el fín de aplicar en la IND por cada paciente en forma individual.

Tomar con las comidas para evitar molestias estomacales y mejorar la absorción. Esta medicina puede decolorar su piel y tornar las secreciones de su cuerpo de un color rosado, rojo o marrón negrusco. Esto debe desaparecer después de suspender el medicamento, pero puede tomar un largo tiempo. Evite asolearse y use bloqueadores solares de un factor solar alto. Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes síntomas:

• Deposición o diarrea ensangrentada o de color negro • Coloración amarillenta en la piel o en los ojos • Náuseas fuertes, vómito, dolor abdominal, cólicos o sensación de quemazón • Depresión o ideas suicidas.





CLOFAZIMINA

FICHAS TÉCnicas

77

ESTREPTOMICINA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB

Dosificación (dosis única diaria)

[1 de 3]

Aminoglucósido. Streptomycin sulfate. Bactericida, inhibe la síntesis de la proteína, no presenta resistencia cruzada significativa con otros aminoglucósidos. Adultos: 15 mg/kg/día, por 5 a 7 días a la semana (por lo general la dosis máxima es de 1 g, pero dosis mayores son administradas a personas grandes y corpulentas. Deben monitorearse las concentraciones). Dosis de 15 mg/kg 2 a 3 veces por semana después del período inicial de la administración diaria (algunos expertos usan dosis de hasta 25 mg/kg para la terapia intermitente. Monitoree concentraciones). > 59 años de edad: Dosis de 10 mg/kg (máx. 750 mg) 5 a 7 veces por semana o 2 a 3 veces por semana después del período inicial. Niños: 20 a 40 mg/kg/día (máx. 1 g) por 5 a 7 días por semana. 20 a 40 mg/kg/día (máx. 1 g) por 2 a 3 días a la semana después del período inicial diario. Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 12 a 15 mg/kg 2 a 3 veces a la semana (no diaria). Individuos con obesidad marcada: Ajustar la dosis debido a la distribución deficiente de los fluidos extracelulares en el tejido adiposo. La dosificación basada en el peso real dará como resultado concentraciones supraterapéuticas. El peso adecuado sugerido es el peso corporal ideal más un 40% del exceso de peso. El peso corporal ideal (hombre): 50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies. El peso corporal ideal (mujer): 45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies. La concentración debe supervisarse muy de cerca.

Vía de administración

Preparación

Intravenosa o intramuscular (ha sido usada vía intratecal e intraperitoneal). No se absorbe vía oral. Ampolletas de 1 gramo para inyección.

Almacenamiento

Almacene en el refrigerador.

Farmacocinética

Para administración intravenosa, infusión por 60 minutos en adultos, de 1 a 2 horas en niños. La absorción intramuscular se completa dentro de las 4 horas y la concentración máxima se obtiene entre la primera y la segunda hora. Permita que pase 90–120 minutos después de la aplicación IV para permitir la distribución completa. Una toma adicional de la concentración 4 horas mas tarde permitirá extrapolar el punto máximo. La concentración máxima para una dosis de 15 mg/kg es de 35 a 45 mcg/ml. La concentración máxima de 25 a 35 mcg/ml es aceptable si usted anticipa usar estreptomicina por más de 6 meses. La concentración máxima de 65 a 80 mcg/ml se obtiene después de una dosis de 25 mg/kg. La concentración mínima debe ser < 5 mcg/ml en pacientes con función renal normal. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

78

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

ESTREPTOMICINA Absorción oral

Penetración en el LCR Circunstancias especiales

[2 [1 de 3]

No existe una absorción oral significativa. La absorción intramuscular puede demorarse si es usado de manera consistente el mismo sitio. Penetración variable. Parece penetrar mejor las meninges inflamadas. Uso durante el embarazo/lactancia: Evite el uso durante el embarazo debido a sordera congénita documentada. Puede usarse durante la lactancia. Uso durante enfermedad renal: Úsela con precaución. Concentraciones deben monitorearse en pacientes con la función renal afectada. Se recomienda ajustes en intervalos para pacientes con insuficiencia renal o diálisis. Ver, “Dosificación – Insuficiencia renal/diálisis” (página anterior). El medicamento se excreta de manera variada por hemodiálisis. Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia renal”. Uso durante enfermedad hepática: La concentración del medicamento no se afecta por la enfermedad hepática (con excepción de un gran volumen de distribución en cirrosis alcohólica con ascitis). Su uso se presume seguro en pacientes con enfermedad hepática grave, sin embargo, utilícela con precaución. Algunos pacientes con enfermedad hepática grave pueden progresar rápidamente a un síndrome hepatorenal. Uso de diurético: La coadministración de diuréticos del asa y de antibióticos aminoglucósidos conlleva un incrementado riesgo de ototoxicidad.

Reacciones adversas

Nefrotoxicidad: Menos nefrotóxica que la amikacina. Ototoxicidad (pérdida de la audición): Se incrementa con la edad y el uso prolongado. Dolor local con las inyecciones IM. Toxicidad vestibular. Anormalidades electrolíticas, incluyendo hipocalemia e hipomagnesemia.

Contraindicaciones

Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

Embarazo (se ha observado sordera congénita con el uso de estreptomicina y de kanamicina durante el embarazo), hipersensibilidad a los aminoglucósidos, precaución en presencia de compromiso renal, vestibular o auditivo. Monitoree la función renal al documentar la creatinina al menos una vez al mes (con más frecuencia en caso de que exista falla renal o hepática). Documente la eliminación de la creatinina si existe una falla renal basal o cualquier sospecha. Documente la función auditiva inicial y mensualmente. Pregunte al paciente regularmente sobre molestias vestibulares y realice exámenes vestibulares seriales. Documente concentraciones máximas y mínimas de referencia si existe alguna duda sobre la función renal. Algunos expertos monitorean la concentración de aminoglucósidos rutinariamente, sin tener en cuenta la función renal. Monitoree concentraciones serialmente en pacientes con problemas en la función renal. $108 (TB clínica) $124 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días, para personas de 75 kg



ES T REPT OMICINA

FICHAS TÉCnicas

79

ESTREPTOMICINA Instrucciones al paciente

[3 de 3] [1

Almacene la estreptomicina en el refrigerador. Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes síntomas:

• Problemas de audición, mareo o equilibrio • Eritema o hinchazón en su cara • Dificultad para respirar • Orina disminuida • Diarrea aguada o con sangre • Hinchazón, dolor o enrojecimiento en su sitio IV • Espasmos o debilidad muscular.

80

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

ETAMBUTOL Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB

Dosificación (dosis única diaria)

[1 de 2]

No especificado. Myambutol. Bacteriostático inhibidor de la síntesis de la pared celular, bactericida únicamente en las dosis más altas dentro del rango terapéutico. En dosis usadas por largos períodos de tiempo, el etambutol protege contra el futuro desarrollo de fármacorresistencia. Adultos: 15 a 25 mg/kg/día. Las dosis más altas deben usarse solamente durante los meses iniciales de la terapia. Para terapias prolongadas, la dosis debe ser cercana a 15 mg/kg/día para evitar la fármacotoxicidad. Niños: 15 a 25 mg/kg/día. Si el medicamento se utilizara por más de 2 meses, debe mantenerse una dosis cercana a 15 mg/kg/día. Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 15 a 25 mg/kg, 3 veces a la semana (no diaria). Obesidad: El etambutol debe dosificarse según el peso magro del cuerpo. El peso corporal ideal (hombres): 50 kg más 2.3 kg/pulgadas sobre los 5 pies. El peso corporal ideal (mujeres): 45 kg más 2.3 kg/pulgadas sobre los 5 pies.

Vía de administración Preparación

Oral, no está disponible parenteralmente. Tabletas de 100 mg, tabletas ranuradas de 400 mg, tabletas recubiertas de 100 mg, tabletas recubiertas y ranuradas de 400 mg.

Almacenamiento

A temperatura ambiente.

Farmacocinética

La absorción oral máxima ocurre entre las 2 y las 4 horas después de administrada la dosis. Registre la concentración sérica máxima a las 2 ó 3 horas después de la dosis. Con el fin de calcular la vida media de la concentración sérica o si existe sospecha de absorción retardada, puede tomarse una segunda muestra a las 6 horas. Se espera una concentración máxima entre 2 y 6 mcg/ml. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral Penetración en el LCR Circunstancias especiales

80% de biodisponibilidad independientemente de la comida. El etambutol tiene una penetración meníngea deficiente. Uso durante el embarazo/lactancia: Seguro durante el embarazo, puede usarse durante la lactancia. Uso en enfermedad renal: Use con precaución (eliminado por los riñones). Se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal y su riesgo de toxicidad es mayor. Si necesita usarse en el esquema, considere el monitoreo terapéutico. Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia renal”. Uso en enfermedad hepática: Seguro en pacientes con enfermedad hepática.

Reacciones adversas Contraindicaciones



Neuritis retrobulbar (relacionada con la dosis, se exacerba durante la insuficiencia renal). Neuritis óptica preexistente, cambios en su capacidad visual con el etambutol.

ETAMBUT OL

FICHAS TÉCnicas

81

ETAMBUTOL Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

[1 [2 de 2]

Se debe aconsejar al paciente que informe sobre cualquier cambio en la capacidad visual. La agudeza visual y la discriminación al color deben monitorearse para obtener el valor de referencia inicial y después mensualmente (particularmente en individuos que reciben dosis altas o con falla renal). $64 (TB clínica) $77 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Puede tomarse con las comidas o con el estómago vacío. Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes síntomas:

• Cualquier problema con sus ojos: Cambios en la capacidad visual, visión borrosa, ceguera al color, dificultad para enfocar o dolor en los ojos

• Hinchazón en la cara • Eritema, urticaria o dificultad al respirar • Adormecimiento, dolor u hormigueo en las manos o pies • Dolor en las articulaciones • Fiebre o escalofrío • Náusea, vómito, falta de apetito o dolor abdominal • Dolor de cabeza o mareo.

82

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

ETIONAMIDA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB Dosificación

[1 de 2]

Derivado del ácido isonicotínico. Trecator-SC. Bactericida débil, bloquea la síntesis del ácido micólico. Adultos: 15 a 20 mg/kg/día con frecuencia divididos (dosis máxima de 1 g diario), usualmente de 500 a 750 mg diarios divididos en 2 dosis o en una dosis única diaria. Niños: 15 a 20 mg/kg/día usualmente divididos en 2 o 3 dosis (dosis máxima de 1 g diario). En ocasiones puede usarse una dosis única diaria antes de acostarse o con la comida principal. Muchas personas requieren de aumento gradual de la dosis y tratamiento para molestias gastrointestinales. Vitamina B6: Todos los pacientes deben recibir vitamina B6 mientras toman etionamida. Los adultos requieren de 100 mg (o más si también están tomando cicloserina) y los niños deben recibir una dosis proporcional a su peso. Insuficiencia renal/diálisis: Sin cambios.

Vía de administración Preparación

Oral, no está disponible parenteralmente. Tabletas recubiertas de 250 mg.

Almacenamiento

A temperatura ambiente.

Farmacocinética

La absorción oral máxima por lo general se obtiene entre las 2 a 3 horas, pero la absorción lenta o demorada es común. Las concentraciones máximas deben obtenerse a las 2 horas. La concentración máxima es generalmente entre 1 y 5 mcg/ml. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

Penetración en el LCR

Circunstancias especiales

La absorción irregular es posible debido a las alteraciones gastrointestinales asociadas con el medicamento. La concentración en el LCR es similar a la sérica. Un estudio pediátrico que evaluó los niveles del medicamento en LCR, sugiere que en pacientes con meningitis la etionamida debe administrarse en la dosis más alta dentro del rango terapéutico. Uso durante el embarazo/lactancia: Por lo general se evita usar este medicamento durante el embarazo debido a informes de teratogénesis. Existen muy pocos datos sobre su uso durante la lactancia. Se estima que un 20% de la dosis terapéutica usual se transmite al infante (administre vitamina B6 al bebé si está siendo amamantado). Uso durante enfermedad renal: No es necesario tomar precauciones durante esta condición. Uso durante enfermedad hepática: Puede ocasionar hepatotoxicidad similar a la INH. Use con precaución en pacientes con enfermedad hepática.



ET IONAMIDA

FICHAS TÉCnicas

83

ETIONAMIDA Reacciones adversas

[1[2de de2]2]

Malestar gastrointestinal y anorexia: Algunas veces intolerable (los síntomas son suavizados por la comida o al tomar el medicamento antes de ir a dormir). Sabor metálico. Hepatotoxicidad. Efectos endocrinos: Ginecomastia, pérdida del cabello, acné, impotencia, irregularidad del ciclo menstrual e hipotiroidismo reversible (combínela con hormona tiroidea). Neurotoxicidad (los pacientes tomando etionamida deben tomar dosis altas de vitamina B6). Los efectos colaterales pueden incrementarse en pacientes que también toman cicloserina.

Contraindicaciones Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

Sensibilidad a la etionamida. Monitoree la TSH para administrar reemplazo hormonal en el evento de presentar hipotiroidismo. Si se sospecha mala absorción realice un monitoreo terapéutico del medicamento. Monitoree la función hepática. $188 (TB clínica) $264 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Tome este medicamento con la comida. Mientras tome este medicamento debe tomar vitamina B6 en dosis altas. Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes síntomas:

• Cualquier problema con sus ojos: Dolor, visión borrosa, ceguera al color o problemas visuales

• Adormecimiento, hormigueo o dolor en las manos o pies • Amoratamiento o hemorragia inexplicable • Cambios en la personalidad tales como depresión, confusión o agresión • Coloración amarillenta de la piel o de los ojos • Orina de color oscura • Náusea y vómito • Mareo • Inflamación de las mamas (en los hombres).

84

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

IMIPENEM/CILASTATINA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB Dosificación

[1 de 2]

Betalactámico - carbapenem. Primaxin. Actividad in vitro—experiencia clínica muy limitada. Adultos: 1000 mg IV cada 12 horas. Niños: Meropenem, preferiblemente dosis de 20 a 40 mg/kg de IV cada 8 horas, hasta 2 g por dosis. Falla renal/diálisis: Ajustes en la dosificación e intervalos basados en la gravedad de la falla renal y en el peso corporal. Por ejemplo: 500 mg cada 8 horas en caso de eliminación de la creatinina de 20 a 40 ml/min, 500 mg cada 12 horas para eliminación de la creatinina < 20 ml/min.

Vía de administración

Preparación

IV o IM (para la totalidad de la dosis IM no se recomienda mas de 1.5 g/día por lo que no resulta muy práctico para el tratamiento de la TB fármacorresistente). No existe preparación oral. Polvo liofilizado de imipenem y cilastatina en proporción de 1:1. Está disponible en ampolletas de 250, 500, 750 mg o de 1 g.

Almacenamiento

El polvo debe almacenarse a temperatura ambiente. La dilución no debe mantenerse por más de 4 horas a temperatura ambiente o refrigerada por más de 24 horas.

Farmacocinética

La concentración máxima ocurre inmediatamente después de la infusión IV y 1 hora después de la infusión IM. La concentración máxima de 35 a 60 mcg/ml ocurre después de la infusión de 1 g.

Absorción oral Penetración en el LCR

Circunstancias especiales

No se absorbe via oral. Buena penetración en el LCR, pero los niños con meningitis tratados con imipenem presentan altas tasas de convulsiones (es preferible usar el meropenem para los casos de meningitis y para los niños). Uso durante el embarazo/lactancia: Existe poca información sobre su uso durante el embarazo y no existe información sobre su uso durante la lactancia. Uso en enfermedad renal: Se requiere ajuste de la dosis (ver arriba) y debe administrarse después de la diálisis. Uso en enfermedad hepática: Se han observado resultados de pruebas de función hepática elevadas en cerca del 6% de los pacientes, pero no se han documentado daños definitivos al hígado.

Reacciones adversas

Diarrea, náusea o vómito. Convulsiones (se observan con la infección del SNC).

Contraindicaciones

Monitoreo



Intolerancia a los carbapenem, meningitis (es preferible usar meropenem que imipenem). Monitoreo sintomático.

IMIPENEM/CILASTAT INA

FICHAS TÉCnicas

85

IMIPENEM/CILASTATINA Costo total en USD al 2007.

[1 [2 de 2]

$1,655 (TB clínica) $3,795 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Asegúrese que su médico esté informado si usted también está tomando ganciclovir o es alérgico a las penicilinas o a las cefalosporinas. Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta alguno de los siguientes síntomas:

• Latidos rápidos o irregulares • Convulsiones • Diarrea severa (acuosa o con sangre) • Eritema en la piel, urticaria o picazón • Hinchazón en la cara, garganta o labios • Sibilancia o dificultad al respirar.

86

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

ISONIACIDA Clase de medicamento Marca registrada

[1 de 3]

Hidracida del ácido isonicotínico (INH). INH/Isoniacida/Laniazid/Nydrazid.

Actividad contra la TB

Bactericida, especialmente en células de división rápida. Afecta la síntesis del ácido micólico (pared celular).

Dosificación

Adultos: 5 mg/kg/día (VO o IV) hasta 300 mg diarios. Algunas veces se usan dosis altas de INH (900 a 1500 mg dos o tres veces a la semana), en especial en pacientes con resistencia a la INH de bajo nivel. Niños: 10 a 15 mg/kg/día hasta 300 mg (VO o IV), dosis de 20 a 30 mg/kg, dos o tres veces por semana. Falla renal/diálisis: 300 mg una vez al día o 900 mg tres veces a la semana. Se debe usar vitamina B6 cuando se están administrando dosis altas de INH, así también como en los pacientes con diabetes, uremia, infección del VIH, en aquellos que abusan de sustancias alcohólicas, que padecen de mala nutrición o neuropatía periférica. Adicionalmente, deben recibir vitamina B6 las mujeres embarazadas o en período de post-parto y los bebés alimentados exclusivamente con leche materna.

Vía de administración Preparación

Oral, intravenosa o intramuscular. Tabletas ranuradas y regulares de 50 mg, 100 mg o 300 mg, suspensión oral en sorbitol de 50 mg/5 ml, solución inyectable de 100 mg/ml.

Almacenamiento

La suspensión debe mantenerse a temperatura ambiente.

Farmacocinética

La concentración sérica máxima se alcanza en un período de 1 a 2 horas después de haber tomado la dosis oral. La concentración máxima debe obtenerse a la hora y a las 4 horas. Si está tomando concentraciones de otros medicamentos, tome una muestra de sangre para determinar los niveles máximos séricos a las 2 horas después de la dosis (y si lo desea, a las 6 horas después de la dosis con el fin de calcular la vida media). La concentración máxima esperada es de 3 a 5 mcg/ml con la dosis diaria y de 9 a 15 mcg/ml con una dosificación de dos veces por semana. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

Penetración en el LCR



Se absorbe bien por vía oral o intramuscular, se absorbe mejor con el estómago vacío, hasta un 50% de reducción en la concentración máxima si se ingiere con una comida grasosa. Concentración equivalente a la plasmática en presencia de inflamación meníngea. Un 20% de concentración de los niveles en plasma cuando no están inflamadas las meninges.

ISONIACIDA

FICHAS TÉCnicas

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ISONIACIDA Circunstancias especiales

[2 [1 de 3]

Uso durante el embarazo/lactancia: Es seguro durante el embarazo y durante la lactancia (la madre y el bebé deberán tomar un suplemento de piridoxina). Hasta un 20% de la dosis terapéutica del infante se pasará al bebé por la leche materna. Uso en enfermedad renal: No se requiere ajuste de la dosis, pero sí debe usarse un suplemento de piridoxina. Uso en enfermedad hepática: Puede exacerbar la falla hepática. Use con precaución. Medicamento anticonvulsionante: Las concentraciones séricas de fenitoin pueden incrementarse en personas que toman INH. La inclusión de INH en el esquema de pacientes con la cepa W de tuberculosis MDR, también se ha relacionado con mejores resultados.

Reacciones adversas

Hepatitis (relacionada con la edad). Neuropatía periférica. Reacciones de hipersensibilidad. Otras reacciones, incluyendo neuritis óptica, artralgias, cambios en el SNC, lupus inducido por medicamentos, diarrea y cólicos con el producto líquido.

Contraindicaciones

Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

Los pacientes con alto nivel de resistencia a la INH en los que el esquema de tratamiento con INH ha fracasado, no deben recibir este medicamento. Es esencial el monitoreo clínico de todos los pacientes que están recibiendo INH. No se recomienda el monitoreo de rutina por medio de pruebas de laboratorio en pacientes que están recibiendo la monoterapia de INH. Se recomienda realizar exámenes de la función hepática basales en pacientes que están recibiendo múltiples medicamentos antituberculosos u otros medicamentos hepatotóxicos o en aquellos que tienen alguna enfermedad hepática (incluyendo hepatitis viral). Las pruebas de seguimiento de la función hepática dependen de los resultados iniciales y de los síntomas de hepatotoxicidad. El monitoreo terapéutico de los medicamentos se recomienda solamente en pacientes en los que se sospecha una mala absorción o un fracaso terapéutico. Monitoree la concentración de fenitoin o carbamazepina en pacientes recibiendo estos medicamentos (incrementa la concentración de fenitoin y el riesgo de hepatotoxicidad con la carbamazepina), especialmente cuando están en una monoterapia con INH. La rifampicina tiende a bajar la concentración de esos medicamentos y a balancear el efecto de INH. $1 (TB clínica) $3 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días para personas de 75 kg

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

ISONIACIDA Instrucciones al paciente

[1 [3 de 3]

No tome este medicamento con comida abundante y grasosa. Si usted sufre de molestias estomacales, tome la medicina con algo ligero de comida. Si usted (o su hijo) están tomando la suspensión líquida, no la guarde dentro del refrigerador. Evite el consumo de bebidas alcohólicas mientras toma esta medicina. Si usted necesita un antiácido, evítelo una hora antes o una hora después de haber tomado este medicamento. Asegúrese de informar a su médico si está tomando medicamento anticonvulsionante. Informe a su médico en caso de experimentar rubor, sudoración excesiva o dolores de cabeza cuando ingiera ciertos quesos o pescado. Pregunte a su médico si debe consumir vitamina B6 (suplemento de piridoxina). Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta alguno de los siguientes síntomas:

• Pérdida de apetito persistente por varios días. • Cansancio, debilidad • Dolor de estómago moderado, náusea o vómito • Adormecimiento u hormigueo en los dedos de las manos o pies • Visión borrosa, dolor en los ojos • Coloración amarillenta en la piel o en los ojos, u orina de coloración oscura.



ISONIACIDA

FICHAS TÉCnicas

89

KANAMICINA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB

Dosificación (dosis única diaria)

[1 de 3]

Aminoglucósido. Kantrex. Bactericida, con una fuerte actividad antituberculosa. Resistencia cruzada con la amikacina y algunos datos sugieren también resistencia cruzada con la capreomicina. Inhibe la síntesis de las proteínas. Adultos: Dosis de 15 mg/kg/día, por 5 a 7 días por semana (la dosis máxima es por lo general de 1 g, pero una persona grande y corpulenta puede recibir una dosis mayor y deben monitorearse concentraciones). 15 mg/kg/día, de 2 a 3 veces por semana después del período inicial de administración diaria (algunos expertos usan hasta 25 mg/kg/dosis para la terapia intermitente. Monitoree la concentración). > 59 años de edad: Dosis de 10 mg/kg (máx. 750 mg) 5 a 7 veces por semana o 2 a 3 veces por semana después del período inicial. Niños: 15 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 5 a 7 días por semana. De 15 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 2 a 3 días por semana después del período inicial diario. Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 12 a 15 mg/kg 2 a 3 veces por semana (no diaria). Obesidad pronunciada: Ajustar la dosis debido a la distribución disminuida de fluidos extracelulares en los tejidos adiposos. Una dosis basada en el peso real estaría por encima de los niveles terapéuticos. El ajuste sugerido es el peso corporal ideal más un 40% del exceso de peso. Peso corporal ideal (Hombres): 50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies. Peso corporal ideal (Mujeres): 45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies. Concentraciones deben ser monitoreadas muy de cerca.

Vía de administración Preparación

Almacenamiento

90

Intravenosa o intramuscular, no se absorbe por vía oral. Solución incolora, se mantiene estable a temperatura ambiente, 250 mg/ml en ampolletas de 500 mg o de 1 gramo; 1 gramo en ampollas de 3 ml o ampollas de 75 mg para niños. Puede mezclarse con D5W o con solución salina para infusión intravenosa. Las dosis de adultos deben mezclarse en al menos 100 ml de fluido y las pediátricas en una concentración mínima de 5 mg/ml. Manténgala refrigerada.

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

KANAMICINA Farmacocinética

[2 [1 de 3]

Para administración intravenosa, infusión de 60 minutos en adultos y de 1 a 2 horas en niños. La absorción intramuscular se completa a las 4 horas y la concentración máxima se alcanza entre la primera y segunda hora. Medir las concentraciones 90 a 120 min después de su aplicación para permitir la distribución completa del medicamento. Una concentración adicional se puede tomar 4 horas más tarde permitiendo así que el nivel máximo se extrapole. La concentración máxima para la dosis de 15 mg/kg está entre 35 y 45 mcg/ml. La concentración máxima de 25 a 35 mcg/ml es aceptable si se prevee utilizar kanamicina por más de 6 meses. Las concentraciones máximas de 65 a 80 mcg/ml se obtienen después de una dosis de 25 mg/kg. La concentración mínima debe ser indetectable después de 24 horas de la dosis. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

Penetración en el LCR

Circunstancias especiales

No se absorbe oralmente. Entre un 40% y un 80% de la dosis es absorbida intramuscularmente. La penetración en el LCR es mínima y variada, un poco mejor cuando las meninges están inflamadas. Uso en el embarazo/lactancia: Por lo general se evita su uso durante el embarazo debido a la documentación de sordera congénita. Puede usarse durante la lactancia. Uso en enfermedad renal: Utilícela con precaución. Las concentraciones deben monitorearse en pacientes con una función renal deteriorada. Se recomienda ajustar la dosis en intervalos en pacientes con deterioro renal o diálisis. Ver, “Dosificación – Insuficiencia renal/diálisis” (página anterior). Los medicamentos tienen una eliminación variada con la hemodiálisis. Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia renal”. Uso en enfermedad hepática: La concentración de los medicamentos no se ve afectada por la enfermedad hepática (con excepción de un gran volumen de distribución para los pacientes con cirrosis alcohólica con ascitis). Se presume que es segura en pacientes con enfermedad hepática grave, sin embargo, utilícela con precaución (algunos pacientes con enfermedad hepática grave pueden desarrollar rápidamente el síndrome hepatorenal). Uso de diurético: La coadministración de diuréticos del asa y de antibióticos aminoglucósidos conlleva a un incremento en el riesgo de ototoxicidad.

Reacciones adversas

Nefrotoxicidad: Parece ser más nefrotóxico que la estreptomicina. Ototoxicidad (pérdida de la audición) y toxicidad vestibular: Se incrementa en personas de edad avanzada y con el uso prolongado del medicamento. Es un poco más común que ocurra con la kanamicina que con la estreptomicina y en la misma frecuencia con la amikacina. La kanamicina parece tener una toxicidad vestibular menor.

Contraindicaciones



Embarazo (se ha observado sordera congénita con el uso de la estreptomicina y de la kanamicina durante el embarazo). Hipersensibilidad a los aminoglucósidos. Adminístrese con precaución en pacientes con deterioro renal, vestibular o auditivo y en pacientes con obstrucción intestinal.

K ANAMICINA

FICHAS TÉCnicas

91

KANAMICINA Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

[3 [1 de 3]

Monitoree la función renal al documentar la creatinina al menos una vez al mes (hágalo más frecuentemente si hay deterioro renal o hepático). Documente la eliminación de la creatinina basal si hay deterioro renal o exista cualquier duda. Haga un examen de audición y documente los valores iniciales y los valores mensuales. Pregunte regularmente al paciente sobre quejas vestibulares y realice exámenes vestibulares seriados. Documente concentraciones máximas y mínimas basales si existe alguna duda sobre la función renal. Algunos expertos monitorean rutinariamente las concentraciones de los aminoglucósidos sin importar el estado de la función renal. Monitoree serialmente las concentraciones en pacientes con una función renal deteriorada. $129 (TB clínica) $151 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes síntomas:

• Problemas de audición, mareo o desequilibrio • Eritema o hinchazón en la cara • Dificultad al respirar • Disminución en la orina • Diarrea aguada o con sangre • Hinchazón, dolor o enrojecimiento en su sitio IV • Espasmos o debilitamiento muscular.

92

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

LEVOFLOXACINA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB

Dosificación (dosis única diaria)

[1 de 2]

Fluoroquinolona. Levaquin. Bactericida, con una fuerte actividad antituberculosa. Presenta resistencia cruzada con otras fluoroquinolonas, pero hay datos que sugieren una mayor actividad que la ciprofloxacina o la ofloxacina. Inhibe la ADN girasa. Adultos: Para el tratamiento de la TB activa: De 500 a 1000 mg/día (VO o IV). Usualmente se usa como mínimo una dosis de 750 mg/día y puede incrementarse a 1000 mg si es tolerada. Para contactos de un caso de tuberculosis MDR: Dosis de 500 mg/día si pesa ≤ 45.5 kg (100 lb.) y de 750 mg/día si pesa > 45.5 kg (100 lb.). Niños: Dosis de 10 mg/kg/día para niños mayores y de 15 a 20 mg/kg/día dividido en dos tomas al día para los mas jóvenes (VO o IV) basándose en una información muy limitada y en la extrapolación de los datos en adultos (ver discusión sobre fluoroquinolonas en niños en el Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Pediatría”). Insuficiencia renal/diálisis: 750 a 1000 mg/dosis 3 veces por semana (no diaria).

Vía de administración

Oral o intravenosa.

Preparación

Tabletas recubiertas (250 mg, 500 mg, 750 mg), solución para inyección de 25 mg/ml; 250 mg en frasco de 50 ml, 500 mg en frasco de 100 ml, 750 mg en frasco de 150 ml. Suspensión oral de 25 mg/ml.

Almacenamiento

Las formas orales, la solución sin diluir y las soluciones premezcladas son mantenidas a temperatura ambiente. Una vez diluidas, la solución puede mantenerse a temperatura ambiente por 3 días, en el refrigerador por 2 semanas o congelada por 6 meses.

Farmacocinética

La absorción oral máxima ocurre a entre la primera y segunda hora. Las concentraciones máximas deben tomarse a las 2 horas después de la dosis y las mínimas entre las 6 y las 10 horas permitiendo calcular la vida media. Se espera una concentración máxima entre 8 y 12 mcg/ml. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

Penetración en el LCR



Absorción oral excelente. No debe administrarse dentro de las 2 horas de haber ingerido productos lácteos, antiácidos u otros medicamentos que contengan cationes divalentes (hierro, magnesio, calcio, zinc, vitaminas, didanosina, sucralfato). Concentraciones de 16% al 20% de las concentraciones séricas.

LE VOFLO XACINA

FICHAS TÉCnicas

93

LEVOFLOXACINA Circunstancias especiales

[1 [2 de 2]

Uso durante el embarazo/lactancia: Por lo general se evita el uso de fluoroquinolonas durante el embarazo y la lactancia debido a que se ha observado artropatía en estudios experimentales con cachorros. Sin embargo, hay algunos casos que reportan el uso seguro de fluoroquinolonas durante el embarazo. (Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales”). Uso en enfermedad renal: Se recomienda el ajuste en la dosificación si la eliminación de la creatinina es < 50 ml/min. El medicamento no se elimina por hemodiálisis, por lo que no se hacen necesarias dosis suplementarias después de la diálisis. (Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Falla renal”). Uso en enfermedad hepática: La concentración del medicamento no se ve afectada por la enfermedad hepática. Se presume que es segura en pacientes con enfermedad hepática grave.

Reacciones adversas

Náusea y distensión. Dolor de cabeza, mareo, insomnio o temblores. Ruptura de tendones (rara vez), artralgias (por lo general pueden tratarse sintomáticamente). Prolongación de la QTc.

Contraindicaciones

Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

Hipersensibilidad a las fluoroquinolonas, prolongación de la QTc, embarazo (contraindicación relativa). Monitoree efectos colaterales, aunque no se requieren exámenes de laboratorio específicos. $144 (TB clínica) $598 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Mientras tome este medicamento evite alimentos y bebidas que contengan cafeína. Puede tomar levofloxacina con las comidas. Tome suficiente líquido. No consuma productos lácteos, antiácidos (en especial aquellos que contienen aluminio) o multivitamínicos dentro de las 2 horas de haber tomado este medicamento. Este medicamento puede causar hipersensibilidad al sol por lo cual se recomienda el uso de protectores solares. No se involucre en actividades que le exijan un esfuerzo físico intenso. Comuníquese inmediatamente con su médico y descontinúe el medicamento si experimenta los siguientes síntomas:

• Dolor, hinchazón o desgarramiento de tendones (en la espalda, tobillo, codo, etc.); o dolor muscular o en las articulaciones

• Eritema, urticarias, moretones o ampollas, dificultad al respirar u opresión en el pecho

• Diarrea • Piel u ojos amarillos • Ansiedad, confusión o mareo.

94

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

LINEZOLIDA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB

Dosificación

[1 de 2]

Oxazolidinonas. Zyvox. Posee actividad bactericida in vitro y muy poca experiencia clínica; inhibe la síntesis de la proteína. Adultos: Dosis de 600 mg una vez al día. Niños: Dosis de 10 mg/kg cada 8 horas. Vitamina B6: Todos los pacientes deben recibir Vitamina B6 mientras están tomando este medicamento. Insuficiencia renal/diálisis: No se requiere ajuste en la dosificación.

Vía de administración

Oral o intravenosa.

Preparación

Tabletas recubiertas de 400 y 600 mg, solución intravenosa de 2 mg/ml en bolsas de 100, 200 ó 300 mg. Suspensión oral en polvo de 100 mg/5 ml en botella de 240 ml.

Almacenamiento

Almacene las tabletas a temperatura ambiente. La suspensión oral reconstituida debe almacenarse a temperatura ambiente por un máximo de 21 días. La preparación parenteral debe almacenarse a temperatura ambiente (protéjala de la luz y no la refrigere).

Farmacocinética

Las dosis intravenosas son administradas sobre los 30 a 120 minutos. Las concentraciones máximas son alcanzadas entre la 1 y la 1.5 horas después de la dosis oral y media hora después de la dosis IV. Las concentraciones máximas deben obtenerse a las 2 horas después de la dosis oral o en la finalización de la aplicación IV. Para calcular la vida media puede usarse una concentración a las 6 horas después de la administración. Las concentraciones máximas se esperan que sean entre 12 a 24 mcg/ml. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

La absorción oral es casi completa.

Penetración en el LCR

La concentración en LCR es cercana a 1/3 de las que se alcanzan en las concentraciones séricas en modelos animales y han sido usados para tratar meningitis en humanos.

Circunstancias especiales

Uso durante el embarazo/lactancia: No se recomienda su uso durante el embarazo o lactancia debido a que no existe suficiente información. Uso en enfermedad renal: No se recomiendan ajustes en la dosificación, pero se advierte que los metabolitos se pueden acumular. Uso en enfermedad hepática: Raramente se asocia con las transaminasas elevadas.

Reacciones adversas

Mielosupresión. Diarrea y náusea. Neuropatía óptica y periférica.



LINEZOLIDA

FICHAS TÉCnicas

95

LINEZOLIDA Contraindicaciones

[2 [1 de 2]

Hipersensibilidad a las oxazolidinonas. Síntomas de neuropatía (dolor, adormecimiento, cosquilleo o debilidad en las extremidades).

Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

Monitorear para neuropatía periférica y neuritis óptica. Monitoree semanalmente la biometría hemática durante el período inicial, después mensualmente, y por último, según los síntomas. Existe muy poca experiencia clínica con el uso prolongado de este medicamento. $1,183 (TB clínica) $1,909 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días, para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Este medicamento puede tomarse con o sin comida. Intente tomarlo con las comidas si le molesta su estómago. Evite comidas y bebidas que contengan tiramina: Quesos maduros, carnes secas, sauerkraut, salsa de soya, cervezas de barril (sifón) y vinos tintos. Asegúrese que su médico esté informado si usted está tomando medicamentos antigripales, descongestionantes o antidepresivos. Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes síntomas:

• Dolor, entumecimiento, cosquilleo o debilidad en las extremidades • Melena o diarrea severa • Sangrado inusual o hematomas • Cansancio inusual o debilidad • Dolor de cabeza, náusea o vómito.

96

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

MOXIFLOXACINA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB

Dosificación (dosis única diaria)

[1 de 2]

Fluoroquinolona. Avelox. Bactericida, inhibe el ADN girasa, presenta resistencia cruzada con otras fluoroquinolonas, pero puede ser más activa según datos de la actividad in vitro. Adultos: 400 mg diarios (VO o IV). Niños: No hay dosis establecida (ver discusión sobre fluoroquinolonas en niños en el Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Pediatría”). Insuficiencia renal/diálisis: No se requiere ajuste en la dosificación.

Vía de administración Preparación

Oral o IV. Tabletas (400 mg) y solución acuosa (400 mg/250 ml) para inyección IV.

Almacenamiento

Almacene los productos orales o IV a temperatura ambiente (no refrigere).

Farmacocinética

La absorción máxima después de la dosis oral se da entre 1 y 3 horas. La concentración máxima debe obtenerse a las 2 horas. Se puede obtener la concentración máxima a las 6 horas para calcular la vida media. Se espera que las concentraciones máximas sean de 3-4 mcg/ml después de un período de 10 días. Se han visto concentraciones mínimas de 0.3 a 0.5 mcg/ml. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

Penetración en el líquido LCR Circunstancias especiales

Buena absorción oral (90% biodisponible). No debe administrarse dentro de 2 horas de ingerir alimentos lácteos, antiácidos u otros medicamentos que contengan cationes divalentes (hierro, magnesio, calcio, zinc, vitaminas, didanosina, sucralfato). Buena penetración en estudios con modelos animales.

Uso durante el embarazo/lactancia: Las fluoroquinolonas por lo general se evitan durante el embarazo y la lactancia debido a que se ha observado artropatías en cachorros. Sin embargo, hay algunos reportes del uso seguro de fluoroquinolona en el embarazo. (Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales”). Uso en enfermedad renal: No se modifica la excreción en la fase de insuficiencia renal. No existen datos sobre el efecto de la diálisis. Uso en enfermedad hepática: Raramente se asocia con hepatotoxicidad. Utilícela con precaución. No se requiere ajuste en la dosificación para pacientes con enfermedad hepática leve o moderada.

Reacciones adversas

Náusea y diarrea. Dolor de cabeza y mareo. Ruptura ocasional de tendones, artralgias. Hepatotoxicidad ocasional. Prolongación de la QTc.



MO XIFLOXACINA

FICHAS TÉCnicas

97

MOXIFLOXACINA Contraindicaciones Monitoreo Costo total en USD al 2007.

[2 [1 de 2]

Intolerancia a la fluoroquinolona, QTc prolongada, embarazo (contraindicación relativa). Monitoreo sintomático. $127 (TB clínica) $76 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días, para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Mantenga la moxifloxacina a temperatura ambiente. La moxifloxacina puede tomarse con las comidas, pero no con productos lácteos, antiácidos (en especial que contengan aluminio), suplementos vitamínicos o sucralfato dentro de las 2 horas que fue administrado el medicamento. No se involucre en nuevas actividades que le exijan un esfuerzo físico intenso. Comuníquese inmediatamente con su médico y descontinúe el medicamento si experimenta los siguientes síntomas:

• Dolor, inflamación o desgarramiento de tendones (como los de la parte posterior de su tobillo, codo, etc.) o dolor muscular o en las articulaciones.

• Eritema, urticarias, hematomas o ampollas, dificultad al respirar o presión en el pecho

• Diarrea • Ojos y piel amarillentos • Ansiedad, confusión o mareo.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

PARA-AMINOSALICILATO (PAS) Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB Dosificación

[1 de 2]

Ácido salicílico antifolático. PASER. Bacteriostático. Adultos: 8 a 12 g diarios divididos en 2 a 3 veces al día. Niños: 200 a 300 mg/kg/día divididos en 2 a 4 veces al día. Insuficiencia renal/diálisis: Sin modificaciones.

Vía de administración Preparación

Oral, no disponible en presentación parenteral en los Estados Unidos. Paquete de 4 g.

Almacenamiento

Los paquetes deben mantenerse en el refrigerador o congelador.

Farmacocinética

Concentración máxima demorada con la formulación de PASER (el único producto disponible en los Estados Unidos) debido a su cubrimiento entérico y su liberación continua (1 a 6 horas). La concentración máxima debe medirse a las 6 horas. Se esperan concentraciones máximas de 20 a 60 mcg/ml. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

Penetración en el LCR

Circunstancias especiales

Absorción incompleta. Algunas veces es necesario incrementar la dosis para alcanzar los niveles terapéuticos. Penetración limitada en las meninges (de alguna manera mejora en presencia de inflamación). Uso durante el embarazo/lactancia: No se ha estudiado, pero no se conoce teratogénesis. Existe muy poca información acerca de la administración durante la lactancia. En un paciente la concentración en la leche fue de 1 mcg/ml comparado con la concentración sérica de 70 mcg/ml. Uso en enfermedad renal: El metabolito inactivo es excretado por los riñones. Las instrucciones del paquete advierten que debe evitarse su uso cuando existe insuficiencia renal grave. Otras autoridades creen que puede usarse con precaución (no se conoce toxicidad del metabolito). Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia renal”. Uso durante la enfermedad hepática: Use con precaución, incidencia de 0.5% de hepatotoxicidad.

Reacciones adversas

Molestia gastrointestinal (menor con la formulación de PASER que con las preparaciones anteriores). Hepatotoxicidad y coagulopatía ocasional. Hipotiroidismo reversible (riesgos más altos si se coadministra con la etionamida). Trátelo con hormonas de reemplazo.

Contraindicaciones



Embarazo (relativa).

PARA -AMINOSALICILAT O (PAS)

FICHAS TÉCnicas

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PARA-AMINOSALICILATO (PAS) Monitoreo Costo total en USD al 2007.

[1 [2 de 2]

Monitoree la TSH, electrolitos, biometría y exámenes de la función hepática. $262 (TB clínica) $581(hospital comunitario)

Suministro por 30 días, para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Mantenga el producto en el refrigerador o congelador. Esparza los gránulos sobre puré de manzana o yogurt, o revuelva en jugos ácidos (tomate, uva, toronja, arándano, manzana o naranja). No mastique los gránulos. Tómelos con comida si desea. No use el paquete si está inflado o si los gránulos han perdido su color. La molestia gastrointestinal y la diarrea por lo general mejoran con el tiempo. La cubierta de los gránulos puede aparecer en la deposición, pero esto es normal. Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta cualquiera de los siguientes síntomas:

• Eritema en la piel, fuerte picazón o urticaria • Dolor abdominal fuerte, náusea o vómito • Cansancio inusual o pérdida de apetito • Deposición de color negra o con sangre.

100

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

PIRAZINAMIDA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB Dosificación (dosis única diaria)

[1 de 2]

Derivado sintético de la nicotinamida. Pyrazinamide. Bactericida para M. tuberculosis latente. Su mecanismo no es claro. Adultos: 20 a 25 mg/kg/día (dosis máxima 2 g). Niños: Dosis de 20 a 40 mg/kg. Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 25 mg/kg 3 veces por semana (no diaria). Obesidad: Pirazinamida debe dosificarse en el peso corporal magro. Peso corporal ideal (Hombres): 50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies. Peso corporal ideal (Mujeres): 45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.

Vía de administración

Oral, no disponible en presentación parenteral.

Preparación

Tabletas ranuradas y no ranuradas de 500 mg.

Almacenamiento

Almacene las tabletas a temperatura ambiente.

Farmacocinética

La concentración máxima se presenta entre la 1 y las 4 horas después de la dosis oral. La concentración máxima debe obtenerse a las 2 y 6 horas para el monitoreo terapéutico del medicamento. La concentración máxima de 20 a 40 mcg/ml se espera después de la dosis diaria. La pirazinamida se detecta en la orina todo el día y puede ser un indicador de adherencia al tratamiento. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral Penetración en el LCR Circunstancias especiales

Se absorbe bien desde el tracto GI. Equivalentes a las concentraciones séricas. Uso durante el embarazo/lactancia: En los Estados Unidos, se evita el uso de la pirazinamida durante el embarazo en pacientes con enfermedad fármacosusceptible, debido a la falta de información sobre teratogénesis, pero debe usarse cuando el aislado de la TB fármacorresistente es susceptible a la pirazinamida (no se conoce teratogénesis). Puede usarse durante la lactancia. Uso en enfermedad renal: Excretada por los riñones, dosificación 3 veces a la semana y después de la diálisis. Uso en enfermedad hepática: Úsela con precaución. La pirazinamida se asocia con hepatotoxicidad en un 1% de los pacientes. La hepatotoxicidad puede ser muy grave y empeora el tratamiento.

Reacciones adversas

Gota (hiperuricemia) y artralgias. Hepatotoxicidad. Eritema. Fotosensibilidad. Molestia gastrointestinal.



PIRAZINAMIDA

FICHAS TÉCnicas

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PIRAZINAMIDA Contraindicaciones Monitoreo Costo total en USD al 2007.

[2 [1 de 2]

Alergia a la pirazinamida, enfermedad gotosa grave. Monitoree las transaminasas. Si el paciente desarrolla artralgias, examine el ácido úrico. $42 (TB clínica) $85 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días, para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Puede tomarse con el estómago vacío o con las comidas. Este medicamento puede causar eritema con el sol. Limite su exposición al sol. Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes síntomas:

• Eritema, picazón severa o urticaria • Dolor o inflamación de las articulaciones • Ojos o piel amarillenta u oscurecimiento de la orina • Náusea o vómito • Cansancio inusual o pérdida del apetito.

102

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

RIFABUTINA Clase de medicamento

Rifamicina.

Marca registrada

Mycobutin.

[1 de 3]

Actividad contra la TB

Bactericida, posee el mismo mecanismo de acción de la rifampicina (inhibe la RNA polimerasa). Menos de un 20% de cepas resistentes a la rifampicina son suscptibles a la rifabutina.

Dosificación (dosis única diaria)

Adultos: Dosis de 5 mg/kg (dosis máxima de 300 mg, aunque algunas veces se usan dosis de hasta 450 mg). El ajuste en la dosificación sólo es necesario ocasionalmente cuando se utilizan medicamentos que ocasionan interacción medicamentosa. Niños: No se ha definido la dosis pediátrica, pero se han usado dosis de 5 a 10 mg/kg/ día (dosis más altas han sido recomendadas para niños < 1 año de edad). Administre con precaución en niños muy pequeños en quienes los cambios en la visión pueden no ser tan obvios. Insuficiencia renal/diálisis: Reducir la dosis en un 50% en presencia de una excreción de la creatinina menor a 30 ml/minuto. Monitoree las concentraciónes para evitar subdosificación. Medicamentos concomitantes: Es posible que se requieran ajustes en la dosificación, particularmente si se está usando terapia antirretroviral. Ver www.cdc.gov/TB/TB_HIV_Drugs/default.htm

Vía de administración Preparación

Oral. No disponible en presentación parenteral. Cápsulas de 150 mg.

Almacenamiento

Las cápsulas deben almacenarse a temperatura ambiente.

Farmacocinética

La concentración máxima se obtiene a las 3 ó 4 horas después de la dosis. La concentración máxima sérica debe obtenerse a las 3 horas después de administrada la dosis. Una segunda muestra debe tomarse 7 horas después de la dosis con el fin de estimar la vida media de la concentración sérica. La concentración máxima debe ser entre 0.3 y 0.9 mcg/ml. Se debe considerar el ajuste en la dosificación para pacientes con niveles de < 0.30 > 1.0 mcg/ml. (bajas concentraciones predicen la emergencia de resistencia). La rifabutina se concentra en los tejidos. En el tejido pulmonar los niveles alcanzados son 10 a 20 veces mayores que los séricos. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral Penetración en el LCR



Buena absorción en el tracto GI. Penetra las meninges inflamadas.

RIFABU T INA

FICHAS TÉCnicas

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RIFABUTINA Circunstancias especiales

[1 [2 de 3]

Uso durante el embarazo/lactancia: No existen suficientes datos sobre su efecto durante el embarazo. No se conoce su efecto en la lactancia. Uso durante enfermedad renal: Úsela sin ajustar la dosificación en insuficiencia renal leve. Disminuya la dosis en un 50% en presencia de eliminación de la creatinina menor a 30 ml/minuto. Monitoree la concentración para evitar la subdosificación. Uso durante enfermedad hepática: Úsela con precaución y con monitoreo adicional en presencia de enfermedad hepática. El ajuste la dosificación es necesario debido a las interacciones con otros medicamentos, especialmente con los del VIH. Ver www.cdc.gov/TB/TB_HIV_Drugs/default.htm

Reacciones adversas

Leucopenia (dosis dependiente), trombocitopenia. Eritema o decoloración en la piel (bronceado o pseudoictericia). Uveítis anterior y otras toxicidades ópticas. Hepatotoxicidad similar a la de la rifampicina. Interacción medicamentosa con muchos otros medicamentos, pero sólo es el 40% de lo que se observa con la rifampicina. Otros medicamentos pueden afectar la concentración de la rifabutina. Artralgias.

Contraindicaciones

Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

Hipersensibilidad a la rifampicina. Hacen falta datos en la susceptibilidad cruzada con rifabutina en pacientes con hipersensibilidad. Si se usa, hágalo con precaución y monitoree cuidadosamente al paciente por si desarrolla hipersensibilidad. No debe usarse en pacientes con tuberculosis MDR a menos que se haya documentado su susceptibilidad. Monitoree con mayor frecuencia la función hepática. Monitoree la concentración de medicamentos con interacción. Realice biometría y examen de la vista. $168 (TB clínica) $426 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días, para personas de 75 kg

104

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

RIFABUTINA Instrucciones al paciente

[3 [1 de 3]

Puede tomarse con o sin alimentos. Si le provoca molestia estomacal, pruebe tomándola con alimentos. Es normal que su orina, lágrimas y otras secreciones se tornen de un color café-anaranjado. En algunas ocasiones, la piel también cambia de color. Los lentes de contacto suaves también pueden cambiar de color mientras toma este medicamento. Asegúrese que su doctor tenga conocimiento de todos los medicamentos que está tomando ya que hay muchos medicamentos que interfieren con éste. Evite el uso de anticonceptivos hormonales orales ya que la rifabutina puede disminuir la efectividad de éstas. Comuníquese con su doctor inmediatamente si usted experimenta alguno de estos efectos colaterales:

• Cualquier dolor ocular, cambio en la visión o sensibilidad a la luz • Fiebre, escalofríos o dolor de garganta • Dolor o inflamación de las articulaciones • Piel y ojos amarillentos, oscurecimiento de la orina • Náuseas o vómitos • Cansancio inusual o pérdida del apetito.



RIFABU T INA

FICHAS TÉCnicas

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RIFAMPICINA Clase de medicamento Marca registrada Actividad contra la TB

Dosificación (dosis única diaria)

[1 de 2]

Rifamicina. Rifadin (también conocida como rifampicina) Bactericida, inhibe la síntesis de la proteína, produce resistencia cruzada con otras rifamicinas. Adultos: Dosis de 10 mg/kg hasta 600 mg (VO o IV). Niños: Dosis de 10 a 20 mg/kg hasta 600 mg (VO o IV). Insuficiencia renal/diálisis: No se requieren ajustes. Medicamentos concomitantes: Puede requerirse un ajuste en la dosificación, particularmente con el uso de la terapia antirretroviral. Ver www.cdc.gov/TB/TB_HIV_Drugs/default.htm

Vía de administración Preparación

Oral o intravenosa. Cápsulas de 150 y 300 mg. Polvo liofilizado para inyección. Ampolleta de 600 mg. El contenido de las cápsulas puede mezclarse con vehículos líquidos o semilíquidos. La preparación extemporánea de las soluciones orales no ha demostrado homogeneidad y conservación. Es ideal la administración de la dosis inmediatamente después de realizada la mezcla del contenido de la cápsula en el vehículo.

Almacenamiento

Las cápsulas y el polvo deben almacenarse a temperatura ambiente. El polvo suspendido en solución salina es estable por 24 horas. El polvo suspendido en soluciones dextrosas es estable por 4 horas.

Farmacocinética

El tiempo de la concentración máxima después de una dosis oral es de 1 a 4 horas. La concentración máxima debe obtenerse 2 horas después de la dosis y si se considera que la absorción está demorada, ésta debe obtenerse a las 6 horas. La concentración máxima esperable es de 8 a 24 mcg/ml. El incremento de la dosis debe considerarse seriamente para concentraciones bajas (pero no para la absorción demorada), debido a que la rifampicina muestra una respuesta a la dosis en el tratamiento de la TB. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Absorción oral

Penetración en el LCR

106

Su absorción es generalmente rápida, puede demorarse o disminuirse con comidas ricas en grasa. La penetración de la rifampicina es variada y generalmente alcanza solamente entre el 10% y 20% de la concentracion sérica en el LCR (puede actuar mejor con las meninges inflamadas), pero aun así sigue siendo una importante contribución al esquema de tratamiento.

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

RIFAMPICINA Circunstancias especiales

[1[2de de2]2]

Uso durante el embarazo/lactancia: Se recomienda su uso durante el embarazo y puede usarse durante la lactancia. Uso durante enfermedad renal: Puede usarse sin necesidad de ajustar la dosificación. Uso durante enfermedad hepática: Úsela con precaución, puede asociarse con hepatotoxicidad. El ajuste la dosificación es necesario por interacciones con otros medicamentos, especialmente con los del VIH. Ver www.cdc.gov/TB/TB_HIV_Drugs/default.htm

Reacciones adversas

Interacción con varios medicamentos. Los fluidos del cuerpo se tornan color naranja. Eritema y prurito. Molestia GI, síntomas de gripa (síndrome flu-like), usualmente sólo con la administración intermitente. Hepatotoxicidad. Anormalidades hematológicas (trombocitopenia, anemia hemolítica).

Contraindicaciones

Monitoreo

Costo total en USD al 2007.

Alergia a la rifamicina debido a interacción con este medicamento. Puede contraindicarse cuando se utiliza junto con otros medicamentos. Monitoree la función hepática si lo considera apropiado (si se administra con otros medicamentos hepatotóxicos o si existen síntomas de hepatotoxicidad). Monitoree la concentración de los medicamentos con interacción. $29 (TB clínica) $78 (hospital comunitario)

Suministro por 30 días, para personas de 75 kg Instrucciones al paciente

Es mejor si se toma sin comida. Si le ocasiona molestias estomacales, intente tomarla con una pequeña cantidad de comida. Es normal que su orina, lágrimas y otras secreciones se tornen color naranja cuando está tomando este medicamento. Los lentes de contacto blandos pueden decolorarse mientras tome este medicamento. Asegúrese de informarle a su médico sobre todos los medicamentos que usted esté tomando debido a que muchos de ellos pueden interferir con éste. Evite el uso de anticonceptivos hormonales debido a que la rifampicina puede disminuir su efectividad. Llame a su médico inmediatamente en caso de experimentar cualquiera de los siguientes efectos colaterales:

• Cansancio inusual o pérdida del apetito • Molestia abdominal severa • Fiebre o escalofrío.



RIFAMPICINA

FICHAS TÉCnicas

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

5

Situaciones especiales TB extrapulmonar . . . . . . 110 VIH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Enfermedad hepática . . . . . . . . . . . . . . 117 Insuficiencia renal . . . . . . 119 Embarazo . . . . . . . . . . . . . 124 Pediatría . . . . . . . . . . . . . . 129 Referencias . . . . . . . . . . . . 141

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El manejo de la tuberculosis fármacorresistente nunca será una tarea fácil y requerirá de consideraciones adicionales en las siguientes situaciones especiales: Tuberculosis extrapulmonar, VIH, enfermedad hepática, tuberculosis pediátrica, embarazo e insuficiencia renal. Tuberculosis extrapulmonar En la literatura médica existe información muy limitada respecto a la tuberculosis (TB) fármacorresistente extrapulmonar. Muchas de las series de casos de tuberculosis multifármacorresistente (MDR) describen casos con enfermedad extrapulmonar sin mencionar específicamente los resultados o las modificaciones en el tratamiento. En los años 1990 muchas de las series de Nueva York reportaron una gran cantidad de individuos infectados con el VIH, de los que se sabe tienen altos índices de TB extrapulmonar comparados con los huéspedes normales. Reportes aún más recientes describen una variedad de informes de casos de meningitis con tuberculosis MDR y tasas de mortalidad altas. El tratamiento de la TB fármacorresistente extrapulmonar es complejo por varios factores: • Muchas formas de TB extrapulmonar (meningitis/pericarditis) son tratadas con un tratamiento suplementario de corticoesteroides en conjunto con un esquema antituberculoso óptimo. El uso de corticoesteroides en pacientes que no recibieron una terapia antimicobacteriana adecuada puede presentar problemas. Se han reportado estudios que demuestran la eficacia de la terapia con corticoesteroides en casos fármacosusceptibles. La prescripción de corticoesteroides en pacientes con TB fármacorresistente aún no es clara. • Se sabe que algunas formas de TB (particularmente la escrófula y la adenopatía intratoráxica) tienden a empeorar mientras se está tratando exitosamente la TB. Esto se debe a reconstitución inmune mientras que el organismo está siendo eliminado y es particularmente común en pacientes infectados con VIH. Este fenómeno se conoce como una “reacción paradójica” o síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRIS). Sin embargo, si la recaída clínica se debe en efecto a la falla microbiológica asociada con la fármacorresistencia no detectada (o aún no diagnosticada), puede ser equivocadamente atribuida a una reacción paradójica. En este caso, el diagnóstico correcto (la fármacorresistencia y la falla terapéutica) puede demorarse.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

• Los esquemas de medicamentos y la duración del tratamiento para la TB extrapulmonar fármacosusceptible se basan en la penetración conocida de medicamentos antituberculosos de primera línea en los tejidos, años de experiencia y en algunos ensayos clínicos. Desafortunadamente, se conoce muy poco en relación a la penetración de medicamentos de segunda línea en los tejidos. A ésto se suman las tasas incrementadas de mala absorción e interacción medicamentosa que presentan los individuos con alto riesgo de TB fármacorresistente. • Con frecuencia no hay disponibilidad de cultivos seriales. Las evaluaciones clínicas y radiográficas deben usarse para determinar la duración de la terapia. Con frecuencia la tomografía computarizada es útil en el seguimiento del progreso del tratamiento en estos pacientes.

El papel de la cirugía Algunas formas de TB extrapulmonar pueden beneficiarse de un desbridamiento o resección quirúrgica con el fin de disminuir la carga de la enfermedad. La cirugía no reemplaza el tratamiento médico completo de la TB, pero ofrece una posibilidad de éxito mayor y puede proporcionar al paciente algo de alivio sintomático mientras que la enfermedad se trata médicamente.

TB fármacorresistente del sistema nervioso central Muchos reportes detallan malos resultados en la meningitis tuberculosa fármacorresistente. La mayoría de los pacientes en estas series eran individuos infectados con VIH y muchos desarrollaron meningitis mientras recibían tratamiento para la tuberculosis MDR. En dos estudios de Sudáfrica, uno en adultos y uno en niños, el rango de mortalidad fue entre un 57% y un 88%. La mayoría de los pacientes estaban infectados con VIH. Cualquier grado de fármacorresistencia podría interferir con el tratamiento de la meningitis tuberculosa u otra tuberculosis que comprometa el sistema nervioso central (SNC), debido a que la isoniacida (INH) es el principal medicamento en el tratamiento de la meningitis tuberculosa. Curiosamente, una serie mostró que el riesgo de mortalidad no incrementó en pacientes hospitalizados con resistencia a la INH.

Medicamentos contra la TB y su penetración en el SNC La INH es el medicamento más importante en el tratamiento de la meningitis tuberculosa. La INH se difunde ampliamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), independientemente de la inflamación meníngea debido a su tamaño pequeño y a su naturaleza lipofílica. Los niveles se acercan a los séricos. La rifampicina (RIF), la rifabutina, el etambutol (EMB), el para-aminosalicilato (PAS) y los aminoglucósidos penetran muy poco en el LCR cuando las meninges no están inflamadas, pero la penetración mejora con la inflamación. Para RIF, entre un 10% y 20% del nivel sérico alcanza el LCR en casos donde las meninges están inflamadas (excediendo la concentración mínima inhibitoria [MIC] de los aislados susceptibles). Un estudio de RIF en el LCR con meninges no inflamadas, mostró resultados similares con penetración entre 13% y 42% (mediana=22%).



T B extrapu lm on ar

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La pirazinamida (PZA) traspasa libremente al LCR. Un ensayo pediátrico detectó una significativa mejoría en el resultado del tratamiento a corto plazo de la meningitis tuberculosa en niños que recibieron PZA contra un tratamiento más largo y sin este medicamento, sugiriendo que la PZA beneficia el esquema. La etionamida y la cicloserina también muestran una buena penetración en el SNC, similar a los niveles séricos. En un estudio sudafricano en el que se evaluaron los niveles de etionamida en el LCR, se concluyó que deben usarse dosis de 20 mg/kg/día con el fin de obtener niveles que funcionen en el LCR. Las fluoroquinolonas muestran diferentes penetraciones en el LCR. Los niveles de levofloxacina en el LCR son aproximadamente del 15% al 30% respecto de los alcanzados en las concentraciones séricas (el nivel es de aproximadamente 2 mcg/ml para una dosis normal). Debido a que generalmente se usan dosis más altas para tratar la tuberculosis MDR, los niveles en el LCR pueden ser adecuados para tratar la meningitis tuberculosa (MIC 0.5–1.0). En varios estudios animales la moxifloxacina ha demostrado una buena penetración en el SNC (los niveles en el LCR son aproximadamente el 50% de los niveles séricos). Serán necesarios datos en humanos para determinar cuál fluoroquinolona será más efectiva en el tratamiento de la meningitis tuberculosa. Aún no hay datos clínicos disponibles en el resultado del uso de la moxifloxacina en meningitis con tuberculosis MDR.

Vía de administración Si el paciente está alterado o gravemente enfermo, se debe considerar usar medicamentos vía parenteral: INH, RIF, fluoroquinolonas y aminoglucósidos. Dos informes recientes sobre el tratamiento de la meningitis tuberculosa fármacorresistente en individuos que no están infectados con VIH, describen el uso de aminoglucósidos y de fluoroquinolonas intratecales con éxito y tolerabilidad. Debido a que la mayoría de los informes sobre meningitis tuberculosa fármacorresistente fatal eran sobre individuos infectados con VIH, es difícil comparar los resultados de la administración de medicamentos antituberculosos de segunda línea intratecal contra la administración sistémica. Sin embargo, ésta es una opción atractiva para ser usada en pacientes que no responden rápidamente al tratamiento sistémico.

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Resumen TB extrapulmonar • Los datos sobre el tratamiento de TB fármacorresistente extrapulmonar son limitados. Pocos casos son descritos en series más amplias sobre casos de tuberculosis MDR. • Los pacientes con TB extrapulmonar tienen mayor riesgo de que el tratamiento no funcione debido a la poca penetración del medicamento en el tejido afectado y a la falta de accesibilidad al tejido para cultivos seriales. • La resección quirúrgica (escrófula) y el drenaje (empiema, abscesos y artritis) pueden disminuir la carga bacteriana y mejorar los resultados del tratamiento. Aun así se indica un tratamiento médico completo. • Es un reto tratar la meningitis tuberculosa fármacorresistente debido a la penetración incompleta en el LCR de muchos medicamentos de segunda línea. La administración intratecal de los medicamentos y el uso de fluoroquinolonas nuevas puede mejorar el resultado y debe evaluarse a futuro.



tb extrapu lm on ar

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VIH Los pacientes con VIH tienen mayor probabilidad de contraer tuberculosis en una presentación atípica.

Los pacientes infectados con VIH/SIDA son pacientes con un alto riesgo de desarrollar tuberculosis activa comparada con los individuos inmunocompetentes. Además, la TB incrementa la replicación del VIH, promoviendo un círculo vicioso de proliferación viral y micobacteriana. Los pacientes con VIH tienen más posibilidad de tener manifestaciones atípicas de TB, como la TB extrapulmonar (incluyendo la linfadenopatía, la TB miliar y la meningitis), basiloscopía negativa y cultivo positivo en ausencia de una radiografía de tórax anormal. Estos individuos tienen una menor probabilidad de desarrollar una enfermedad cavitaria y una mayor probabilidad de desarrollar una enfermedad pulmonar en la parte media e inferior, que los VIH negativos.

Los factores que incrementan el riesgo de exposición o de desarrollo de TB fármacorresistente en individuos infectados con VIH incluyen: • Exposición previa a las rifamicinas • Uso de tratamientos con rifamicina altamente intermitente • La mala absorción de los medicamentos • Interacción medicamentosa • Residencia en instituciones (cárceles, dormitorios, albergues, centros de rehabilitación, hospicios, etc.) • Condiciones comórbidas, incluyendo las relacionadas a la salud mental y al abuso de sustancias ilegales • El conteo del linfocito CD4 bajo 100 células/mm3 Desafortunadamente los pacientes infectados con VIH tienen tasas de mortalidad por tuberculosis MDR más elevadas, especialmente cuando no se les administra un tratamiento oportuno o agresivo, o cuando el conteo de linfocitos CD4 ya es muy bajo. En las series que describen la mortalidad más alta con VIH y TB fármacorresistente, los pacientes tenían VIH avanzado y la tuberculosis MDR no fue inicialmente reconocida; razón por la cual la terapia administrada no fue la adecuada. Un estudio reciente en Tailandia con numerosos individuos VIH positivos y con TB, mostró que la detección temprana y el tratamiento adecuado para la tuberculosis MDR mejoran la sobrevivencia, como lo hizo el tratamiento antirretroviral. En un paciente coinfectado con VIH/TB debe iniciarse terapia antirretroviral (ART).

El tratamiento de TB fármacorresistente en individuos infectados con VIH se complica por lo siguiente: • Toxicidad exacerbada del medicamento por condiciones previas o toxicidad de otros medicamentos • La gran cantidad de medicamentos que deben tomarse para ambos estados • El hecho de que el sistema inmune no siempre puede contribuir a controlar la TB • Mala absorción de los medicamentos • Interacción medicamentosa • Reacciones paradójicas en que la TB parece empeorar al mismo tiempo en que se recupera el sistema inmune

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• Factores de confusión sociales, de salud mental y de abuso de sustancias ilegales complejos • Coinfección con hepatitis C o hepatitis B, lo que incrementa el riesgo de hepatotoxicidad, especialmente cuando se combina con algunos tratamientos para el VIH.

Consejos para maximizar el cuidado de pacientes con VIH: • Realice un examen de VIH a todos los pacientes con TB activa para poder identificar a todos los pacientes infectados con VIH. • Trabaje conjuntamente con los proveedores de servicios para pacientes con VIH. Si el profesional no tiene una amplia experiencia en VIH/TB, consulte a un experto durante toda la terapia. • Considere el mejor tratamiento para VIH para la reconstitución inmune, así como el tiempo de la iniciación de la ART para pacientes nuevos. La iniciación de la ART está relacionada con el incremento de la fármacotoxicidad así como con el fenómeno de la reconstitución inmune. La reconstitución inmune puede exacerbar los síntomas clínicos de la TB al estimular una respuesta inflamatoria. Es razonable demorar por varios meses la ART en pacientes con conteos sobre 200 de linfocitos CD4. En pacientes con CD4 por debajo de 100 (o pacientes con TB extrapulmonar y CD4 por debajo de 200), es aconsejable iniciar ART tan pronto como el tratamiento para la TB sea bien tolerado (usualmente entre el primer y segundo mes).

Cuando se presenten interacciones entre los tratamientos para la TB y para el VIH considere alternar medicamentos (Ej.: Rifabutina en lugar de rifampicina). • Las rifamicinas son inductoras del citocroma P-450 e interactúan con muchos medicamentos, en especial la rifampicina (RIF) la cual baja los niveles de los inhibidores de la proteasa y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs). Consulte respecto de las recomendaciones actuales en los lineamientos más recientes (2008), para el uso concomitante de rifamicinas (RIF y rifabutina) y ART en www.cdc.gov/tb/TB_HIV_ Drugs/default.htm

Identifique a todos los pacientes infectados con el VIH sometiendo a todos los pacientes con TB a exámenes de detección de VIH.

• Las rifamicinas y otros medicamentos para la TB interactúan con numerosos agentes anti-infecciosos que pueden ser utilizados en pacientes con VIH. Estos incluyen los macrólidos, cidofovir, antimicóticos y otros medicamentos.

• Los productos de didanosina que contienen un antiácido no deben administrarse cerca del horario en el que se administran las fluoroquinolonas. Del mismo modo, tampoco deben administrarse con productos que contengan leche y cationes divalentes. Se recomienda que se administre la dosis de fluoroquinolona con al menos dos horas de diferencia. • Intervenga para evitar o tratar la toxicidad sintomática. La neuropatía periférica, las reacciones cutáneas, los efectos colaterales gastrointestinales (GI), los problemas renales y los efectos neuropsiquiátricos pueden ser peores en los pacientes tuberculosos con VIH. • Use diariamente la terapia directamente observada (DOT).



vih

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• Monitoree muy de cerca los signos y síntomas de mala absorción: Diarrea, deposiciones anormales, estudios anormales de nutrición, evidencia de deficiencia vitamínica, pérdida de peso, etc. • Considere monitorear terapéuticamente los medicamentos para detectar la mala absorción, la interacción medicamentosa en el tratamiento de la tuberculosis MDR o la sospecha clínica de mala absorción. • Involucre un nutricionista y preste cuidadosa atención al peso y a la nutrición. Considere usar estimulantes de apetito en situaciones de desnutrición extrema. • Involucre servicios adicionales como trabajadores sociales, clínicas de abuso de sustancias e instituciones de salud mental. • Involucre el sistema social de soporte del paciente de la manera más apropiada.

Resumen VIH • Los pacientes con tuberculosis MDR coinfectados con VIH tienen tasas de mortalidad más altas, particularmente cuando están muy inmunosuprimidos (el conteo de linfocitos CD4 es menos a 100) y el esquema de tratamiento óptimo para la TB no se ha iniciado en la etapa temprana de la enfermedad. • Los pacientes con VIH pueden curarse de la TB fármacorresistente, pero requiere de supervisión especial y recibir al mismo tiempo atención médica para VIH. El inicio de la ART prolonga la supervivencia. • La mala absorción y las interacción medicamentosa incrementan el riesgo de TB fármacorresistente, asimismo complican el tratamiento. • Se pueden utilizar rifamicinas en paciente infectados con VIH en ART, pero puede ser necesario ajustar la dosis. La rifabutina tiene menos interacción medicamentosa que la rifampicina.

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Enfermedad hepática Muchos medicamentos para la tuberculosis pueden causar hepatotoxicidad y su uso debe contemplarse cuando existe una disfunción hepática grave. Afortunadamente, los principales medicamentos antituberculosos de segunda línea para el tratamiento de la enfermedad resistente no afectan el hígado. La siguiente es una lista de los medicamentos antituberculosos y sus efectos en el hígado:

Medicamento

Efecto en el hígado

Isoniacida (INH)

Es probable que la INH cause hepatitis. En individuos con función hepática normal, por lo general los efectos hepatotóxicos son reversibles si el medicamento es descontinuado tan pronto los síntomas son evidentes. La hepatotoxicidad con INH parece incrementar cuando se usa con la rifampicina (RIF).

Rifampicina (RIF)

Es más común que la RIF cause ictericia colestática, pero puede potenciar el daño hepatotóxico causado por la INH.

Pirazinamida (PZA)

La PZA causa menos episodios de hepatotoxicidad que la INH, pero los eventos pueden ser graves y prolongados, e incluso pueden empeorar después de haber discontinuado la terapia. Se cree que la PZA causa la toxicidad hepática más severa.

Etionamida

La etionamida y el para-aminosalicilato (PAS) también han sido relacionados con reacciones hepatotóxicas.

PAS Fluoroquinolonas

Algunos de los medicamentos pertenecientes a las fluoroquinolonas (ciprofloxacina y moxifloxacina) han sido relacionados con casos ocasionales de daño hepático. La travafloxacina en raras ocasiones ha sido relacionada con toxicidad hepática severa. La travafloxacina fue retirada del mercado estadounidense en el 2007.

Levofloxacina etambutol (EMB) aminoglucósidos cicloserina

No se relacionan comúnmente con insuficiencia hepática.

El tratamiento de la TB fármacorresistente en el ámbito de la insuficiencia hepática es complicado y depende del grado del daño hepático. Al menos a un paciente se le ha realizado un transplante exitoso del hígado debido a la toxicidad del tratamiento de la tuberculosis MDR.



En f erm edad hepátic a

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• Si el paciente padece de una enfermedad hepática de etapa avanzada que sigue empeorando y podría poner en riesgo su vida (el transplante es un desafío en presencia de TB activa), evite todos los medicamentos hepatotóxicos. Si es apropiado, debe considerar el uso de levofloxacina, EMB, un aminoglucósido y cicloserina. • Si la enfermedad hepática no está amenazando la vida de manera inminente, se recomienda el uso de una rifamicina en el esquema si el aislado es susceptible.

Resumen Enfermedad hepática • La INH y la PZA son los medicamentos antituberculosos que con más frecuencia se relacionan con hepatotoxicidad. • Los medicamentos antituberculosos de segunda línea están menos relacionados con hepatotoxicidad. Para más información referente a la hepatotoxicidad de las terapias en TB, ver Capítulo 7, “Reacciones Adversas”.

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Insuficiencia renal Comparados con la población en general, los pacientes con insuficiencia renal crónica que se realizan hemodiálisis se encuentran 10 a 25 veces en mayor riesgo de desarrollar tuberculosis (TB) activa una vez infectados. Estos pacientes requieren un monitoreo cuidadoso del tratamiento de TB, particularmente de TB fármacorresistente. Datos respecto a la eliminación de los medicamentos antituberculosos, se encuentran mejor documentados en pacientes con eliminación de la creatinina menor a 30 ml/minuto, y en aquellos en hemodiálisis. Los datos son menos claros para las personas con una insuficiencia renal menor o leve, o en diálisis peritoneal. Adicionalmente a los efectos sobre la eliminación del medicamento, las enfermedades que ocasionan falla renal y los tratamientos concomitantes; pueden también impactar los niveles del medicamento (al alterar la absorción o por las interacciones medicamentosas). La Tabla 1 describe los cambios en la dosis para los pacientes con insuficiencia renal.

Para los medicamentos antituberculosos que son eliminados por el riñón, la estrategia general es incrementar el intervalo entre las dosis en lugar de disminuir la dosis. Aunque existen recomendaciones de dar dosis altas antes de la diálisis y dosis suplementarias después, el método más fácil y consistente es dar los medicamentos inmediatamente después de terminada la hemodiálisis. En la mayoría de los casos, el personal de hemodiálisis administrará ambas terapias—parenteral y enteral—por DOT; y trabajará muy de cerca con el médico encargado y el administrador del caso de TB. La asistencia del personal de hemodiálisis en estos pacientes difíciles es particularmente importante para el monitoreo de la toxicidad y los niveles de los medicamentos.

Medicamentos específicos para la TB Etambutol (EMB) • Es excretado por el riñón hasta un 80%. • Es dializado incompletamente. • La dosis debe ajustarse de acuerdo con la Tabla 1, pero en los pacientes con falla renal puede incrementarse el riesgo de acumulación del medicamento y toxicidad óptica. • Los niveles del medicamento pueden ayudar en los casos en que el EMB es importante para el esquema. • En algunas circunstancias (diálisis peritoneal, falla renal leve sin diálisis), el uso del EMB debe considerarse cuidadosamente y evitarse de ser necesario. • Existen muy pocos datos disponibles con relación a las dosis de los medicamentos antituberculosos en pacientes con diálisis peritoneal ambulatoria continua, sin embargo se ha utilizado de manera exitosa las dosis de 15mg/kg cada 48 horas. • Por lo general las concentraciones séricas máximas (2 a 3 horas después de la dosis) deben mantenerse dentro del rango normal de 2 a 6 mcg/ml.



In su f ic ien c ia ren al

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• En caso de que el paciente tenga sobrepeso, la dosis inicial de EMB debe basarse en el peso corporal ideal (refiérase a los valores de cálculo en la parte inferior de la Tabla 1). • Monitoree cuidadosamente respecto de la discriminación entre los colores verderojo y los cambios visuales.

Aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina, amikacina) y capreomicina • Son excretados casi totalmente por los riñones y sólo un 40% de la dosis es eliminada por diálisis. • Puede existir acumulación de medicamentos lo cual puede incrementar el riesgo de ototoxicidad. Estos pacientes deben ser supervisados cuidadosamente en busca de signos de ototoxicidad (pérdida de la audición y disfunción vestibular). Las concentraciones séricas del medicamento pueden usarse para verificar que se alcancen las concentraciones máximas correctas (para eficacia). Las concentraciones en pre-diálisis pueden estar por encima de los rangos deseados, ya que estos pacientes no podrán excretar los medicamentos sin la ayuda de la diálisis. • Los aminoglucósidos algunas veces han sido administrados junto con el líquido de diálisis peritoneal monitoreando cuidadosamente las concentraciones séricas. • La prueba del nivel sérico de la amikacina está disponible con más facilidad en laboratorios comerciales. En caso de que el paciente tenga sobrepeso, la dosis del aminoglucósido debe basarse en el peso corporal ideal (refiérase a los valores de cálculo en la parte inferior de la Tabla 1).

Levofloxacina • Tiene una eliminación renal mayor que la moxifloxacina. • Para el tratamiento de la TB se recomienda una dosis de 750–1000 mg/3 veces a la semana (no diaria). Las instrucciones del fabricante para la dosificación de la levofloxacina para infecciones no tuberculosas, sugieren usar dosis más bajas que pueden no ser las adecuadas. Nuevamente, el monitoreo de la concentración del medicamento puede ser útil, así como es imprescindible el monitoreo sintomático de la toxicidad.

Moxifloxacina En un estudio pequeño, la eliminación de la moxifloxacina no se alteró en pacientes con insuficiencia renal después de las dosis orales únicas. Un estudio reciente mostró que la fármacoquinesia en pacientes gravemente enfermos con insuficiencia renal aguda y en diálisis, es similar a la de las personas sanas sin compromiso renal alguno. Por lo tanto, no debe modificarse la dosis de moxifloxacina en presencia de enfermedad renal.

Cicloserina • Eliminada por el riñón, la toxicidad parece estar muy relacionada a las concentraciones séricas elevadas. • Por lo general las concentraciones séricas máximas (2 horas después de la dosis) deben mantenerse dentro del rango normal de 20 a 35 mcg/ml.

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Para-aminosalicilato (PAS) • Metabolizada en el tracto gastrointestinal (GI) y el hígado, pero su metabolito inactivo para-aminosalicilato acetil se elimina renalmente. No se conoce una toxicidad específica del metabolito. El fabricante no recomienda su uso en la insuficiencia renal terminal, sin embargo en un estudio bien realizado se documentó la eliminación del metabolito (y de PAS) por diálisis. En varios reportes de casos, PAS se usó después de la diálisis. • La Sociedad Americana del Tórax (ATS) recomienda usar la dosis diaria usual y administrarla después de la diálisis. Existen datos insuficientes sobre su uso en pacientes con falla renal que no están en diálisis todavía, pero no existe evidencia clara de su toxicidad.



In su f ic ien c ia ren al

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Dosis recomendadas para pacientes adultos con función renal reducida y pacientes adultos que reciben hemodiálisis.

TABLA 1.

Medicamento

¿Cambio en la frecuencia?

Dosis y frecuencia recomendadas para los pacientes con una eliminación de la creatinina 5 años) pueden producir algunas veces esputo por inducción con una nebulización salina hipertónica y una orientación cuidadosa. La inducción de la expectoración con succión de la orofaringe posterior, también pude ser utilizada en niños pequeños. • En el caso de niños muy pequeños con TB pulmonar, es posible usar para el cultivo de BAAR, el moco que algunas veces se obtiene de la aspiración gástrica que se les realiza a primera hora de la mañana. (Para obtener instrucciones completas sobre aspiración gástrica, refiérase a la siguiente página en la web: www.nationaltbcenter.edu/pediatric_tb, y haga clic en el botón “recursos” ubicado en el lado izquierdo). Usualmente se consideran tres muestras de esputo o aspiración gástrica para obtener los mejores resultados. La primera aspiración



Pediatría

Nota: Un cultivo negativo nunca descarta la tuberculosis.

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gástrica recolectada es la que proporciona los mejores resultados y debe ser tomada en cuenta cuidadosa y seriamente. Desafortunadamente, a pesar de las mejores técnicas de recolección, menos del 50% de los cultivos resultan positivos (este porcentaje es mayor en infantes más jóvenes). Por lo tanto, los resultados del cultivo sólo sirven si son positivos. Las aspiraciones gástricas ocasionalmente son positivas en niños con meningitis tuberculosa.

Debido a la escasez de datos clínicos y la imposibilidad de describir completamente la enfermedad de TB pediátrica, la acción más prudente para tratar a un niño con TB fármacorresistente es usar los mismos principios que en el adulto y asesorarse con un experto.

• Las muestras del lavado broncoalveolar (BAL) generan un resultado un poco menor que las muestras de la aspiración gástrica. Un BAL puede ser muy útil especialmente en niños enfermos, en aquellos en que el diagnóstico de TB no está confirmado, o en quienes la sospecha de fármacorresistencia es muy alta. Un niño mayor puede y debe ser monitoreado durante el tratamiento con muestras seriales de esputo, pero las muestras seriales de aspiración gástrica raramente son válidas debido a lo poco que aportan a los resultados. Si el paciente está sedado por alguna otra razón o procedimiento, recolecte un aspirado gástrico para evitar más molestias. Otras muestras que pueden ser analizadas (particularmente en niños en los que se sospecha una TB extrapulmonar) son: • La biopsia excisional de nódulos linfáticos, hueso y otros tejidos tienen mejores posibilidades de cultivar M. tuberculosis que las muestras obtenidas por aspiración. El cirujano y personal de la sala de operaciones no deben olvidar de mandar el espécimen en un recipiente estéril y sin formol. • Si hay sospecha de meningitis, debe recolectarse líquido cefalorraquídeo. Los volúmenes a enviarse deben ser mucho más grandes con el fin de incrementar el resultado de la baciloscopía y cultivos • Los cultivos de micobacterias en sangre y orina son algunas veces positivos en niños con TB diseminada (contacte a su laboratorio para obtener los recipientes apropiados para el procesamiento de las muestras de sangre).

Tratamiento No existen ensayos controlados para el tratamiento de la TB fármacorresistente en niños. Debido a la escasez de datos clínicos y la imposibilidad de describir completamente la enfermedad de TB pediátrica, la acción más prudente para tratar a un niño con TB fármacorresistente es usar los mismos principios que en el adulto y asesorarse con un experto. Basados en pequeñas series y en la experiencia con los pacientes adultos, se recomiendan los siguientes esquemas de tratamiento:

TB monorresistente a la isoniacida (INH) en niños Seis meses de rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB). A veces es necesario un tratamiento más largo (de 9 a 12 meses) si el paciente tiene una respuesta lenta a la terapia.

TB monorresistente a la PZA en niños Frecuentemente causada por la M. bovis. La M. bovis puede transmitirse desde un adulto infeccioso, pero es más común adquirirla por la ingestión de productos lácteos no pasteurizados. El espectro de la enfermedad tuberculosa causado por M. bovis es igual al causado por M. tuberculosis, pero existe una frecuencia desproporcionada de adeno-

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patías (en particular intrabdominales y cervicales). El tratamiento para la TB por M. bovis es de 2 meses de INH, RIF y EMB; seguidos de al menos 7 meses de INH y RIF (puede ser una sola vez por DOT dos veces por semana). La duración de la terapia debe extenderse para la TB por M. bovis en caso de que el paciente experimente una respuesta clínica lenta.

TB multifármacorresistente en niños Existen varias series publicadas, en su mayoría de Nueva York, Sudáfrica, y recientemente Perú. Los niños sudafricanos fueron tratados con 4 ó 5 medicamentos (al menos 2 ó 3 medicamentos de los que se presumía que el asilado del caso origen era susceptible) por un período de 9 a 12 meses. No se identificaron casos de enfermedad diseminada. Todos los niños se mejoraron después de 30 meses de seguimiento. Los autores de Nueva York recomendaron un tratamiento de 1 año para las formas de TB no tan graves o que no amenazan con la muerte, y un mínimo de 18 meses de tratamiento para formas de TB graves y que amenazan con la muerte. Entre los 38 niños peruanos en tratamiento para tuberculosis MDR, un 29% tenían hallazgos radiográficos severos. Todos recibieron tratamiento con al menos cinco medicamentos incluyendo un inyectable por un mínimo de 6 meses después de la conversión del cultivo y una fluoroquinolona por la duración del tratamiento. La duración total del tratamiento fue entre 18 y 24 meses. Muchos niños presentaron efectos colaterales (42%), pero todos fueron manejables sin interrumpir el tratamiento por más de 5 días. No se observaron molestias en articulaciones ni músculo esqueléticas. La curación o la probable cura se logró en el 95% de estos niños. En ausencia de datos eficaces de estudios aleatorios y controlados, los siguientes son los principios generalmente aceptados para el tratamiento de la tuberculosis MDR en niños: • Para la TB multifármacorresistente, deben emplearse al menos 4 medicamentos a los que el aislado es susceptible, incluyendo las fluoroquinolonas y los agentes inyectables. • Deben usarse como mínimo 3 medicamentos a los cuales el aislado es susceptible por no menos de 18 meses. • En el caso de los niños sintomáticos o con enfermedad radiográfica extensa, el tratamiento debe continuarse por mínimo 18 meses después de empezar a mostrar mejoría clínica o radiográfica.



Pediatría

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Administración de los medicamentos Muy pocos medicamentos antituberculosos están disponibles en preparaciones líquidas o en tabletas pequeñas apropiadas para la dosificación pediátrica y por lo general: • Las dosis aproximadas de medicamentos son adecuadas. Es imposible lograr dosis exactas de fragmentos de píldoras y de porciones de cápsulas. Si la dosis del niño es de 100 mg y el medicamento viene en tabletas de 250 mg, 2 tabletas proveerán 5 dosis. Cualquier pequeña discrepancia en la dosificación se equilibrará con las dosis siguientes. • Corte las tabletas en fragmentos aproximados (congele la etionamida en una bolsa plástica pequeña antes de dividirla en fragmentos), para niños más pequeños pulverice los fragmentos. • Agite las cápsulas abiertas y aproxime las fracciones para las dosis. • Mezcle las tabletas pulverizadas o el contenido de la cápsula en una cantidad pequeña del vehículo. • Déle a probar al menor una pequeña cantidad del vehículo antes que sea mezclado con el medicamento, luego déle el medicamento mezclado con el vehículo y posteriormente vuelva a darle el vehículo sin medicamento. • Algunos polvos se disolverán bien en el líquido y podrán pasar a través de una jeringa. Un dispensador con una abertura más grande, como un cuentagotas/gotero, es mejor que una jeringa y se administrará una mayor proporción del medicamento ya que no se quedará pegado en la jeringa. • Si mezcla la medicina en un vehículo, utilice una cantidad pequeña del vehículo. El niño no deseará tomar muchas cucharadas de los medicamentos. Muchos niños preferirán las píldoras o los gránulos pulverizados si se les da en un vehículo suave. • Otra forma de hacerlo es poniendo una capa delgada de vehículo suave en la cuchara, el polvo o el fragmento de la píldora encima, seguido por otra capa de vehículo suave (haciendo un sándwich y previniendo que se sienta el sabor de los medicamentos). • Inmediatamente después de administrado el medicamento, dé comida fresca o una bebida para limpiar el paladar. • Dé premios e incentivos. • Algunos medicamentos pueden mezclarse en pequeñas cantidades de líquido para dárselo a los bebés en un dispensador de medicamento especial similar a un tetero o chupete/chupón. Algunos bebés chuparán el medicamento de un tetero mientras duermen como un acto reflejo. A continuación, déle agua en un tetero limpio con el fin de limpiarle la boca. • Sea flexible, pero firme. Al niño se le deben dar algunas opciones, pero nunca la opción de tomar o no tomar el medicamento. • El método de administración probablemente tenga que ser cambiado durante el transcurso del tratamiento.

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Medicamentos específicos para la TB (Ver Tablas 1–8,”Dosificación Pediátrica de los Medicamentos”).

Etambutol (EMB) • Utilícelo con precaución en niños porque en adultos a quienes se les administraron altas dosis de EMB desarrollaron toxicidad óptica. Aunque es difícil monitorear niños en busca de signos de toxicidad óptica, no existen hasta el momento casos bien documentados. • El EMB puede y debe usarse para tratar niños con TB fármacorresistente cuando el asilado es susceptible. • La dosis recomendada de EMB para niños es de 15 a 25 mg/kg/día en una dosis única diaria. Debido a que la toxicidad ocular en adultos está directamente relacionada con la dosificación, muchos médicos clínicos se sienten más tranquilos manteniendo la dosis cerca de 15 mg/kg. Esto es especialmente válido cuando el medicamento se está utilizando por muchos meses. Desafortunadamente, este medicamento funciona como bactericida solamente en las dosis más altas y los niños necesitan dosis más altas que los adultos para alcanzar los mismos niveles. • Déle instrucciones a las familias para que observen y detecten cualquier evidencia de problemas en los ojos: Cuando el niño se frota los ojos o parpadea en exceso, cuando se sienta muy cerca para ver la televisión o cuando tiene dificultad al coger objetos. Incluso ofrézcale una galleta pequeña y observe cuidadosamente como la coge al recibirla. Un niño cuya visión ha cambiado no podrá coger objetos pequeños con tanta precisión como lo hacía antes. Monitoree la agudeza visual en los niños más grandes por medio de los optotipos de Snellen y de herramientas para evaluar la visión del color (colorimetría). • El EMB viene en tabletas blancas de 100 mg y de 400 mg, las cuales pueden pulverizarse relativamente fácil y administrarse en líquido o comida. También pueden darse independientemente de la comida.

Etionamida • Los niños la toleran mejor que los adultos, con muchas menos molestias gastrointestinales (GI). • Dosificación: 15 a 20 mg/kg/día en dosis única diaria o en dosis divididas (máximo 1 gramo). • Para asegurar la tolerancia, empiece con pequeñas dosis de aproximadamente 5 mg/kg una vez al día e incremente gradualmente la dosis cada 3 a 5 días. Después de unas pocas semanas de administrar la totalidad de la dosis dividida en dos dosis al día, el niño puede intentar tomar la dosis en una dosis única diaria con la comida. • La etionamida viene también en tabletas revestidas de 250 mg sin ranura. Si el niño necesita una dosis parcial, la tableta puede congelarse y así partirse dentro de una pequeña bolsa plástica. Los fragmentos se usarán en las siguientes dosis de manera que se consiga la dosis exacta en el transcurso de varias dosificaciones. • Al igual que con los adultos cuando toman etionamida, a los niños se les debe dar un suplemento de piridoxina y debe monitorearse la función tiroidea.



Pediatría

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Cicloserina • Por lo general es bien tolerado por los niños, aunque han habido informes de efectos colaterales que afectan el sistema nervioso central (SNC). • Los niveles de los medicamentos no han sido tan consistentes como los que se observan en los adultos, pero deben seguir siendo monitoreados con el fin de minimizar el riesgo de toxicidad.

Fluoroquinolonas • Las fluoroquinolonas por lo general se han evitado en niños debido a que se han observado artropatías en modelos animales. Miles de niños han recibido fluoroquinolonas (generalmente por cortos períodos de tiempo) y no se les han encontrado artropatías o anormalidades óseas. Algunos pacientes han sido monitoreados en busca de toxicidad por fluoroquinolonas examinándolos histopatológicamente, con imagen de resonancia magnética (MRI) y ultrasonido, sin detectárseles daños óseos o en las articulaciones. Existen casos que informan de al menos 50 niños que han sido tratados con fluoroquinolonas por un período mayor a 6 meses y no han presentado artropatías. Las tasas de artralgia reversible han sido similares a las de los adultos. • Los lineamientos nacionales apoyan el uso de las fluoroquinolonas en el tratamiento de niños con tuberculosis MDR si el medicamento es vital para el esquema. Se recomienda a los padres y médicos estar muy atentos a quejas músculo esqueléticas. • La levofloxacina posee una mejor actividad contra la TB que la ciprofloxacina (la cual está autorizada para el tratamiento de infección en el tracto urinario en niños). Se ha estudiado la levofloxacina en otitis media y en neumonía adquirida en la comunidad en niños. Basándose en datos anteriores de farmacocinética en niños y extrapolando experiencias en adultos con TB fármacorresistente, se ha propuesto la dosis de 10 mg/kg en una dosis única diaria para niños de 5 años o más; y de 15 a 20 mg/kg/día, divididos en dos veces al día para los menores de 5. No existen informes que establezcan la seguridad o eficacia de las fluoroquinolonas en el tratamiento de la TB en niños. La levofloxacina viene en tabletas no ranuradas de 250 y 500 mg. También actualmente se encuentra disponible una suspensión de 25 mg/ml (aprobación basada en los datos de bíoequivalencia generados en adultos). • No existen publicaciones de farmacocinética y seguridad de la moxifloxacina en niños • El uso a largo plazo de las fluoroquinolonas puede promover el desarrollo de Estreptococo pneumoniae resistente a las quinolonas. Aunque por lo general los niños no son tratados con fluoroquinolonas ante la sospecha de enfermedad neumocóxica, sus familiares adultos sí. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de enfermedad neumocóxica resistente a las fluoroquinolonas. Las fluoroquinolonas no están autorizadas para ser usadas en niños muy pequeños debido a que se han observado artropatías en modelos animales. El uso de las fluoroquinolonas en niños debe hacerse con el previo consentimiento escrito por parte de los padres. Los padres y todas las personas encargadas del cuidado del niño deben estar atentos a cualquier signo o síntoma de toxicidad, incluyendo dolor en las extremidades, hinchazón o cualquier clase de limitación en los movimientos.

134

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Para-aminosalicilato (PAS) • El PAS está comercializado en una formulación de gránulos con buena tolerancia. Los paquetes de gránulos contienen 4 gramos de PAS. • La dosis pediátrica es de 200 a 300 mg/kg/día divididas en 2 a 4 dosis (la mayoría de los niños pueden tolerar la dosis dividida tan sólo en 2 dosis diarias). La dosis diaria máxima es de 10 g. • Aplane el paquete de gránulos de tal modo que se dispersen uniformemente dentro del mismo. El paquete puede seccionarse con el fin de aproximar la dosis necesaria, Ej.: Córtelo en 4 cuadrantes para dosis de 1 gramo. Los gránulos pueden ser esparcidos encima o mezclados con una pequeña cantidad de comida suave y así se toleran mejor. Algunos expertos dosifican el PAS con comidas ácidas para mejorar su absorción.

Medicamentos inyectables • Los medicamentos inyectables son la base en el tratamiento de la tuberculosis MDR en adultos y deben incluirse en el tratamiento de niños. • Mientras la mayoría de los adultos eligen recibir los medicamentos intramuscularmente, a muchos de los niños se les debe mantener un catéter intravascular permanente para uso en períodos prolongados. Los catéteres puestos percutáneamente funcionan bien en algunos niños, para los más chicos por lo general es mejor un catéter tipo Broviac puesto quirúrgicamente para que les dure durante los meses del tratamiento. • Los niños que reciben aminoglucósidos o capreomicina deben supervisarse, al igual que los adultos, con pruebas auditivas y vestibulares. También deben examinárseles la función renal.



Pediatría

SITUACIONE S ESP ECIALES

135

Tabla 1–8: Dosificación pediátrica de los medicamentos Las siguientes tablas están diseñadas para ayudar a los médicos clínicos a elegir las dosis pediátricas basándose en fracciones de tabletas y cápsulas. Estas son las dosificaciones aproximadas. Si una fracción de la tableta se administra en una sola dosis y el restante es dado en las siguientes dosificaciones, la dosis exacta se administrará en una serie de dosis. No importa si cada dosis individual es exacta, de hecho, nunca lo serán.

TABLA 1.

ISONIACIDA

Peso del niño Kilógramos

Dosis diaria de isoniacida 10–15 mg/kg Libras

Milígramos

Tabletas 100 mg

Tabletas 300 mg

3–5

6.6–11

50 mg

1/2

0

5–7.5

11–16.4

75 mg

3/4

0

7.5–10

16.5–22

100 mg

1

0

10–15

22–33

150 mg

0

1/2

15–20

33–44

200 mg

2

0

sobre 20

sobre 44

300 mg

0

1

La dosis máxima diaria de isoniacida es de 300 mg.

TABLA 2.

RIFAMPICINA

Peso del niño Kilógramos

Dosis diaria de rifampicina generalmente dosis de 12–17 mg/kg Libras

Milígramos

Cápsulas 150 mg

Cápsulas 300 mg

4–7.5

9–16

75 mg

1/2

0

7.5–12.5

17–27

150 mg

1

0

12.5–17.5

28–38

225 mg

1 1/2

0

17.5–25

39–55

300 mg

0

1

25–35

55–77

450 mg

1

1

sobre 35

sobre 77

600 mg

0

2

La dosis máxima diaria de rifampicina es de 600 mg

136

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Dosificación pediátrica de los medicamentos TABLA 3.

PIRAZINAMIDA

Peso del niño Kilógramos

Dosis diaria de pirazinamida de 20–40 mg/kg Libras

Milígramos

Tabletas 500 mg

3–6.25

6.6–13

125 mg

1/4

6.25–12.5

14–27

250 mg

1/2

12.5–20

27–44

500 mg

1

20–27

44–59

750 mg

1 1/2

27–35

59–77

1000 mg

2

35–46

77–101

1250 mg

2 1/2

46–54

102–119

1500 mg

3

54–62

119–136

1750 mg

3 1/2

sobre 62

sobre 136

2000 mg

4

Dosifique a los niños obesos de acuerdo al peso magro del cuerpo La dosis máxima diaria de pirazinamida es de 2 gramos

TABLA 4.

ETAMBUTOL

Peso del niño Kilógramos

Dosis diaria de etambutol 15–25 mg/kg Libras

Milígramos

Tabletas 100 mg

Tabletas 400 mg

4–6

9–13

100 mg

1

0

6–8

14–17

150 mg

1 1/2

0

8–12.5

18–27

200 mg

2

0

12.5–17.5

28–38

300 mg

3

0

17.5–22.5

39–49

400 mg

0

1

22.5–27.5

50–60

500 mg

1

1

27.5–32.5

61–71

600 mg

2

1

32.5–37.5

72–82

700 mg

3

1

37.5–55

83–121

800 mg

0

2

56–75

123–165

1200 mg

0

3

Dosifique los niños obesos de acuerdo al peso magro del cuerpo La dosis máxima diaria de etambutol es de 2.5 gramos



Pediatría

SITUACIONE S ESP ECIALES

137

Dosificación pediátrica de los medicamentos TABLA 5.

CICLOSERINA

Peso del niño Kilógramos

Dosis diaria de cicloserina 10–20 mg/kg dividida dos veces al día Libras

Milígramos

Cápsulas 250 Mg

8–12

17–26

83 mg VO dos veces al día

1/3 VO dos veces al día

12–16

27–35

125 mg VO dos veces al día

1/2 VO dos veces al día

16–25

35–55

166 mg VO dos veces al día

2/3 VO dos veces al día

25–38

55–84

250 mg VO dos veces al día

1 VO dos veces al día

sobre 38

Comience con 1 cápsula (250 mg) dos veces al día. Si el nivel es menor a 25 mcg/ml, considere la dosis total diaria de 750 mg divididos en 2 dosis

La dosis máxima diaria de cicloserina es de 1 gramo

TABLA 6.

ETIONAMIDA

Peso del niño Kilógramos

Dosis diaria de etionamida 15–20 mg/kg divida dos veces al día Libras

Dosis inicial

Tamaño de la dosis

Dosis final

8.4–11

18.5–24

82.5 mg VO al acostarse

1/3 tableta

82.5 mg VO dos veces al día

11.1–16.6

24–36.5

125 mg VO al acostarse

1/2 tableta

125 mg VO dos veces al día

16.7–20

36.5–44

165 mg VO al acostarse

2/3 tableta

165 mg VO dos veces al día

20–25

44–55

187 mg VO al acostarse

3/4 tableta

187 mg VO dos veces al día

25–33.3

55–73

250 mg VO al acostarse

1 tableta

250 mg VO dos veces al día

sobre 33.3

sobre 73

250 mg VO al acostarse

1 tableta

250 mg VO dos veces al día 500 mg VO al acostarse

La dosis máxima diaria de etionamida es de 1 gramo

138

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Dosificación pediátrica de los medicamentos CAPREOMICINA/AMIKACINA/KANAMICINA/ ESTREPTOMICINA

TABLA 7.

Medicamento

Dosis diaria

Capreomicina/Amikacina/Kanamicina

15–30 mg/kg/día hasta 1 gramo IV o IM

Estreptomicina

20–40 mg/kg/día hasta 1 gramo IV o IM

La dosis máxima diaria es por lo general de 1 gramo, pero a un niño grande y corpulento se le debe tratar como a un adulto

TABLA 8.

PARA-AMINOSALICILATO (PAS)

Peso del niño Kilógramos

Dosis diaria de PAS 200–300 mg/kg/día en dosis divididas Libras

Gramos

Paquete

8–10

17–22

1 gr VO dos veces al día

1/4 paquete

10–15

22–34

1.5 gr VO dos veces al día ó 1 gr VO tres veces al día

3/8 paquete dos veces al día ó 1/4 paquete tres veces al día

15–20

35–44

2 gr VO dos veces al día

1/2 paquete

20–30

45–66

3 gr VO dos veces al día

3/4 paquete

30–40

67–88

4 gr VO dos veces al día

1 paquete

sobre 40

sobre 89

5 gr VO dos veces al día

1 1/4 paquete

La dosis máxima diaria de PAS es de 10 gramos



Pediatría

SITUACIONE S ESP ECIALES

139

Resumen Pediatría • Los niños con TB fármacorresistente por lo general sufren menos efectos colaterales que los adultos con los medicamentos antituberculosos de segunda línea. • La dosificación de los niños con tabletas y cápsulas requiere paciencia y creatividad. • Las fluoroquinolonas deben usarse con precaución en niños pequeños. • Los niños tienen una carga bacilar menor en comparación con los adultos. Mientras que algunas series reportan períodos más cortos de tratamiento para la tuberculosis MDR, por lo general la duración debe aproximarse a la de los adultos (al menos por 18 meses). • La TB fármacorresistente en niños debe ser tratada por los médicos y clínicas con mayor experiencia. Consulte con un experto en TB pediátrica a lo largo del tratamiento del paciente.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

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Monitoreo de pacientes

6

Evaluación inicial . . . . . . . 146 Documentación . . . . . . . . 147 Monitoreo general . . . . . . 147 Monitoreo específico . . . . 148 Administración de medicamentos . . . . . . 148 Absorción e interacción . . . . . . . . . . 148 Peso, nutrición . . . . . . . . . 148 Abuso de sustancias y salud mental . . . . . . . . . . 149 Síntomas respiratorios . . 150 Síntomas sistémicos . . . . 150 Fármacotoxicidad . . . . . . 151 Microbiología . . . . . . . . . . 154 Concentración de los medicamentos . . . . . . 155 Radiografía . . . . . . . . . . . . 156

Herramientas de monitoreo . . . . . . . . . . 158 1. Fármacograma . . . . . . 158 2. Plan de cuidado . . . . . 159 3. Hoja de flujo de laboratorio . . . . . . . 160 4. Hoja de flujo de bacteriología . . . . . . 161 5. Hojo de flujo de exámenes auditivo, visual y vestibular . . . . 162

Referencias . . . . . . . . . . . . 163

145

El monitoreo cuidadoso de los pacientes con TB fármacorresistente es esencial tanto para su seguridad como para completar con éxito el tratamiento. Evaluación inicial La importante y delicada tarea de monitorear a los pacientes con tuberculosis (TB) fármacorresistente empieza con una evaluación inicial general y organizada. Esta evaluación incluye los mismos elementos que en los pacientes con TB fármacosusceptible: • La información demográfica (nombre, dirección, fecha de nacimiento, raza, etnicidad, etc.) • La historia completa de TB (incluyendo los medicamentos, cirugías y complicaciones) • Antecedentes médicos patológicos (incluyendo medicamentos, alergias, historia psiquiátrica, estatus de VIH, diabetes y otros estados de salud más complejos) • Antecedentes no patológicos o sociales (incluyendo uso de sustancias y vivienda) • Información sobre el caso origen y los contactos (incluyendo historia de encarcelación, residencias previas y contactos en el hogar) • Interrogatorio por aparatos y sistemas • Exploración física minuciosa • Exámenes de laboratorio iniciales (incluyendo prueba serológica para VIH y prueba de embarazo).

Adopte un método sistemático para el monitoreo.

146

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Documentación Durante el proceso de ingreso, use un formulario estandarizado para organizar la información acerca de los tratamientos anteriores, evaluaciones y otros eventos importantes.

Un fármacograma

Fármacograma • Documente en un formato de tabla de fácil lectura, los tratamientos médicos preFECHA: NOMBRE: FECHA DE NACIMIENTO: DEPARTAMENTO DE SALUD: vios y actuales, peso, resultados microbiológicos y radiológicos; así como cualquier otra información importante. ESQUEMA DE TRATAMIENTO drug-o-Gram

SUMMARY DATE:

NAME:

DOB:

HEALTH DEPARTMENT:

TREATING PHYSICIAN:

TREATMENT REGIMEN

Date

• Refiérase a la “Herramienta de Monitoreo No. 1” (las herramientas de monitoreo se localizan al final del capítulo y en http://sntc.medicine.ufl.edu/files/drtbspanish/TOC. html) Fecha

Peso

INH

RIF

PZA

EMB

SM

KM

AK

Wt.

INH

CM

RMP

PZA

EMB

PAS

SM

KM

AK

ETA

FILE NO:

BACTERIOLOGY

CM

PAS

ETA

LFX

LFX

OFX

CPX

CS

Date

spec

sm/cult

Comments

MÉDICO TRATANTE:

BAC

CS

Fecha

Muestra

BK/c

SUSCEPTIBILITY RESULTS Date

Spec.

Lab

INH

RMP

PZA

EMB

SM

KM

AK

CM

PAS

ETA

LFX

OFX

CPX

CS

RFB

IMI

Reported

Otros documentos importantes que apoyarán a todos los miembros del equipo en el monitoreo de los pacientes con la enfermedad fármacorresistente incluyen: Plan de mdR-TB caRe Plan cuidado médico

Un plan de cuidado médico

Baseline

Initiation of Treatment

CXR – PA & lateral; Compare to old films

Consider CT and alternate views

CXR

Request/review old records

Physician assessment

Physician assessment q 1-2 weeks

Create drug-o-gram

Update drug-o-gram

Update drug-o-gram

Month 1

Month 2

Month 3

Physician assessment q 1-2 weeks

Physician assessment monthly

Month 4

CXR

Month 6

Month 9

CXR

Month 12

Month 18

Month 24

CXR, Consider CT

CXR

CXR, Consider CT

TST Report case to LHD

CBC, LFTs, K+, Ca++, Mg++, Creat Clearance serially as indicated (see chapters 6&7)

CBC, metabolic panel, 24 creatinine clearance*; review prior abnormal labs

• Describe los eventos importantes de monitoreo requeridos durante el transcurso del tratamiento y después de que el tratamiento se ha descontinuado.

Baseline TSH (cycloserine / ethionamide) Review prior sputum results. Repeat sputum Review susceptibilities; request extended susceptibility tests Infection control/isolation Consider insertion of indwelling catheter

• Asegura que no se descuiden ninguno de los elementos del plan de cuidado y éstos puedan revisarse para anticipar eventos futuros.

Evaluate for treatment

If HIV+: CD4, viral load

HIV serology with pre/post test counseling

Sputum q a.m. x3 days Follow-up pending susceptibilities Continue until culture negative x3 (see chapter 8) Aminoglycoside and/or Capreomycin IV (IM) 5-7 days/wk 4-6 oral drugs DOT initiated/pt educated

TSH q 3 mo Synthroid if elevated TSH

Sputum x3 q 2 weeks until smear-negative

Consider peak/trough drug levels**

Sputum x2-3 q 1 mo until culture-negative

Sputum x2-3 q 1 mo until culture-negative

Sputum x1-2 q 1 mo Repeat serially for persistently positive cultures

Repeat susceptibility if sputum culture-positive

Consider peak/trough drug levels**

Consider peak/trough drug levels**

∆ to 3x/wk after 2-6 months

Discontinue after culture-negative 6-12 months Consider peak drug levels**

Consider peak drug levels**

Consider peak drug levels** Educate as needed

Pyridoxine 100-150 mg (or more) Baseline weight

As long as ethionamide or cycloserine given

Weigh monthly

Weigh 2x/week Nutritional supplement as needed (Not within 2 hours of fluoroquinolone) Nutritional Audiogram/vestibular screen. Continue monthly as long as aminoglycoside/capreomycin given assessment Vision and color discrimination screens monthly while EMB, clofazimine, or rifabutin used

• Para ver un ejemplo de plan de cuidado que puede ser personalizado para cada paciente, refiérase a la “Herramienta de Monitoreo No. 2”. Las hojas de flujo para el monitoreo pueden registrar el Fecha progreso en las pruebas sanguíMuestra Lab INH RIF PZA EMB SM KM neas, resultados bacteriológicos y exámenes de audición, visión y vestibulares. Para ejemplos de estas hojas de flujo refiérase a las Herramientas de monitoreo 3, 4 y 5. Herramientas de apoyo adicionales para el monitoreo pueden encontrarse en http://sntc. medicine.ufl.edu/files/drtbspanish/TOC.html en formatoClavePDF y Excel (pueden ser modifide Tratamiento: cadas y/o también escribir en ellas).

Assess & Address

{

Substance abuse/psychosocial factors influencing compliance

Complete contact eval (LHD)

* 24 hr. creatinine clearance if any elevation of creatinine or any question of renal compromise. Repeat if change in renal function. ** Some experts document drug levels for all patients. Adjust dose or interval and repeat as needed.

Adapted from Tuberculosis Resource and Education Center www.tdh.state.tx.us/tcid/TB-Education-Ctr.htm

RESULTADOS DE SUSCEPTIBILIDAD AK

CM

PAS

ETA

LFX

CS

RFB

Reporte

Ad

Monitoreo general El monitoreo general y el fortalecimiento de la relación con el paciente se efectúa a través de cada encuentro con éste. • Los pacientes hospitalizados son monitoreados al menos diariamente por los médicos y otros prestadores de servicios de salud • Los pacientes externos son monitoreados: • De 5 a 7 días por semana por personal que administra la terapia directamente observada (DOT) • Por médicos: • Cada semana o semana por medio al comienzo del tratamiento • Mensualmente después de que las cosas empiezan a mejorar • Ocasionalmente o con menos frecuencia en el segundo año del tratamiento • Por el personal de enfermería, trabajadores sociales, audiólogos, etc., según lo necesario.



Doc u m en tac ión

MONITOREO DE PACIENTES

147

El monitoreo directo y activo incluye la recolección de cultivos, exámenes de sangre, imágenes radiográficas, pruebas audiológicas y exámenes físicos. El monitoreo indirecto incluye la observación del estado emocional y mental del paciente, etc.

Monitoreo específico Ningún detalle respecto de la administración de los medicamentos debe suponerse o dejarse a la suerte.

Administración de medicamentos Idealmente, todos los tratamientos para la TB deben darse por medio de DOT, lo cual incluye observar al paciente tomarse los medicamentos. El tratamiento para la tuberculosis MDR debe administrarse obligatoriamente por medio de DOT (incluyendo el suplemento de piridoxina). Las dosis de los fines de semana, los medicamentos administrados más de una vez al día y los tolerados solamente a la hora de acostarse serán un desafío para la programación. Deben hacerse todos los esfuerzos por observar la ingesta de cada dosis de los medicamentos. Esto puede requerir de la hospitalización del paciente durante la primera fase de ajuste.

Pregunte a los pacientes de manera rutinaria: • ¿Cómo se tomó el medicamento? • ¿Se tomó usted el medicamento alrededor de la misma hora en que ingirió productos lácteos, antiácidos o vitaminas? (Esto inhibe la absorción de las fluoroquinolonas) • ¿Vomitó usted después de haberse tomado el medicamento? Los niveles séricos del medicamento y otros exámenes de laboratorio (elevación de ácido úrico en pacientes que reciben pirazinamida [PZA]) pueden ser claves para la exactitud de la dosificación.

Absorción e interacción de los medicamentos El VIH y otros síndromes diarréicos y de mala absorción afectan la absorción del medicamento y perjudican el tratamiento. Monitoree pacientes con riesgo de baja absorción por síntomas de diarrea y otros cambios. Muchos medicamentos interfieren y/o contribuyen a que exista toxicidad con el tratamiento para la TB. Monitoree los pacientes en la medida en que empiezan nuevos medicamentos. Esto debe incluir medicamentos disponibles en el mercado sin prescripción médica, como la difenhidramina, los suplementos vitamínicos, los antiácidos y los suplementos alternativos o herbales.

Peso y nutrición Muchos pacientes con TB sufren de desnutrición. Esto se nota aún más en pacientes que han desarrollado una enfermedad fármacorresistente a través de años de tratamientos fallidos. El peso y el estado nutricional son marcadores importantes para el estado de la enfermedad. Atender estos factores es un aspecto importante del tratamiento.

148

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

• Monitoree el peso de los pacientes en el transcurso de la terapia • Optimice la nutrición de los pacientes desnutridos • Ofrezca a los pacientes hospitalizados comidas flexibles de su preferencia, tenga la asesoría de un nutricionista y ofrezca suplementos para la dieta • Algunos pacientes se sienten mejor y se benefician nutricionalmente mediante porciones más pequeñas pero más frecuentes en el transcurso del día (mini-porciones) • Ocasionalmente, se requiere de la alimentación por tubo para dar suplementos y rara vez se usa la nutrición parenteral (en especial antes de una cirugía con el fin de tener un mejor post-operatorio) • Cuando el paciente no está hospitalizado, manéjelo con una atención personalizada a su estado nutricional. Algunos pacientes sólo necesitarán que se monitoree su peso, mientras que otros requerirán alguna clase de apoyo como por ejemplo, registro de alimentación, pruebas nutricionales de laboratorio y consultas nutricionales permanentes • Algunos suplementos alimenticios (como Ensure) interfieren con la absorción de las fluoroquinolonas y por lo tanto debe ofrecerse 2 horas antes o después del medicamento.

Abuso de sustancias y salud mental Algunos pacientes con TB están en mayor riesgo de abusar de sustancias y de tener problemas mentales. Los programas de tratamiento de abuso de sustancias son un aliado importante para las clínicas de TB y sus prestadores de servicios de salud. A su vez, el tratamiento de enfermedades de salud mental es de suma importancia para mantener alineados a los pacientes que están bajo terapia antituberculosa. • Monitoree de cerca el éxito y/o recaída de los pacientes con problemas de abuso de sustancias durante el tratamiento contra la TB, con el fin de anticiparse a la toxicidad (alcohol con isoniacida [INH] y cicloserina, metadona con rifamicinas, etc.) y para evitar complicaciones en la adherencia. • Monitoree de cerca los síntomas de salud mental, en especial en pacientes que reciben cicloserina. Las toxicidades más comunes de la cicloserina son la depresión, la psicosis e ideas suicidas. El uso de herramientas estandarizadas para la evaluación y documentación de síntomas de salud mental son de mucha ayuda. Dos de estas herramientas son El Inventario de Depresión de Beck/Beck Depression Inventory, disponible en inglés y español en Harcourt Assessment, San Antonio, TX; http://harcourtassessment.com); y las herramientas del Instituto de la Familia Latina (Latino Family Institute en Oak Park, IL. Teléfono: (708) 445-0480). • Incluso pacientes que no tengan problemas de salud mental subyacentes necesitarán soporte en este aspecto y monitoreo durante el prolongado y arduo tratamiento contra la TB fármacorresistente. La depresión situacional afectará a muchos y puede ser muy debilitante. Monitoree a los pacientes en busca de estos síntomas y proporcione el apoyo necesario.

La educación continua sobre la TB es esencial… La mayoría de las personas podrán procesar poca información cuando son diagnosticadas, o durante el período de tratamiento. La constante educación y el apoyo ayudarán a los pacientes y a sus familias a anticipar la toxicidad y a tolerar los inconvenientes durante el largo tratamiento.



m on itoreo espec íf ic o

MONITOREO DE PACIENTES

149

Síntomas respiratorios • Establezca una rutina para monitorear la tos de los pacientes, su estado respiratorio y producción de esputo. La mayoría de los síntomas respiratorios de los pacientes mejoran en las primeras semanas del tratamiento efectivo. Incluso la mayoría de los pacientes que siguen un tratamiento apropiado contra la tuberculosis MDR, mejorarán sintomáticamente entre las 3 y 6 semanas de haberlo iniciado.

Estudie la falta de mejoría o el retorno de síntomas respiratorios después de una mejoría inicial. Considere todas estas posibilidades: • Algunos pacientes tendrán alguna otra infección respiratoria o proceso (malignos entre otros). • Algunos pacientes no se adhieren al tratamiento o no alcanzan los niveles terapéuticos necesarios. • Algunos pacientes experimentarán fracaso durante el tratamiento contra la TB: • Repita cultivos y pruebas de susceptibilidad • Considere un cambio en el esquema (nunca añada un sólo medicamento a un esquema ineficaz) • Interprete los síntomas respiratorios en el contexto de todo el cuadro clínico: Curva febril, ganancia de peso, otros síntomas sistémicos, enfermedades intercurrentes, respuesta microbiológica al tratamiento, etc.

Síntomas sistémicos • Monitoree los siguientes síntomas básicos que afectan comúnmente a los pacientes con TB: • Fiebre • Apetito • Energía Otros síntomas pueden relacionarse con el lugar específico de la enfermedad tuberculosa y deben monitorearse basándose en los hallazgos de base. Por ejemplo, dolor de cabeza, vómito y cambios neurológicos que se advierten cuando está afectado el sistema nervioso central (SNC). • Examine en busca de síntomas de condiciones comórbidas, especialmente de VIH. En tanto que la reconstitución inmune inicial puede exacerbar la enfermedad tuberculosa, a largo plazo la salud del paciente y la posibilidad de curar la TB depende del exitoso tratamiento del VIH. Evitar o al menos identificar los problemas asociados, así como las infecciones oportunistas, contribuirá al éxito del tratamiento antituberculoso; particularmente, problemas gastrointestinales (GI) relacionados con VIH que contribuyen notoriamente a la limitada absorción de los medicamentos, al fracaso terapéutico y a la ampliación de la resistencia.

150

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Fármacotoxicidad (Ver Tabla 1) • Advierta a cada paciente al inicio de cualquier tratamiento antituberculoso que la toxicidad es una reacción esperada. • Incluso los pacientes tomando la monoterapia de INH con frecuencia sienten malestar en las primeras semanas del tratamiento. Si los pacientes no prevén esta reacción y no se les insiste en que esto mejorará, con frecuencia interrumpirán el tratamiento. • Examine los pacientes en busca de toxicidades generales y específicas en cada visita médica (incluyendo durante los encuentros para la DOT). • Los pacientes con TB fármacorresistente experimentarán muchas más toxicidades que los pacientes tratados por TB fármacosusceptible. La mayoría de las terapias antituberculosas de segunda línea producen toxicidades significativas. Ayude al paciente a entender: • Que se sentirá peor antes de empezar a sentirse mejor • Que los síntomas de la toxicidad mejorarán • Que hay algunas cosas que pueden hacerse para minimizar los síntomas de la toxicidad • A largo plazo, el tratamiento curará la enfermedad, salvará la vida del paciente y prevendrá su transmisión a sus seres queridos. • Antes de retirar un medicamento de un esquema tome las medidas necesarias para minimizar la toxicidad y ayudar a los pacientes a tolerarla. En muchos casos, no existen medicamentos alternativos para reemplazarlos. • Cambie los horarios de la dosis para minimizar la toxicidad. • Administre el medicamento a la hora de acostarse. • Dosifique algunos medicamentos con las comidas. • Los niveles séricos de los medicamentos son, en muchas ocasiones, de gran ayuda. Esto está mejor documentado en la cicloserina. Mantener el nivel por debajo de 35 mcg/ml evita efectos secundarios del SNC. • Refiérase al Capítulo 7, “Reacciones Adversas”, para tratamientos específicos de los eventos adversos.

Advertencia: Aunque algunos medicamentos pueden continuarse de manera segura, un paciente que sufre de toxicidad vestibular por causa de un aminoglucósido o capreomicina, no debe recibir este tipo de medicamentos en el futuro.



m on itoreo espec íf ic o

MONITOREO DE PACIENTES

151

El monitoreo rutinario de toxicidad en pacientes con tuberculosis MDR, con frecuencia incluye lo siguiente (refiérase al Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”): • Obtenga biometría hemática completa al inicio y de manera intermitente, como se indica clínicamente. • Obtenga el valor de la creatinina dos veces por mes al menos al inicio, y mensualmente en pacientes que reciben aminoglucósidos o capreomicina. Interprete los valores de creatinina cuidadosamente en pacientes con poco peso, mayores de 50 años de edad y en diabéticos (la creatinina por encima de 1.0 mg/dl es elevada en esos pacientes). La eliminación de la creatinina basal debe documentarse en personas con un nivel sérico mayor del esperado, o si surgen motivos de preocupación. • Realice pruebas de función hepática mensualmente (AST, ALT, Bilirrubina total). • Monitoree mensualmente el potasio, calcio y magnesio en pacientes que reciben capreomicina y aminoglucósidos. • Realice una prueba de la función tiroidea (TSH) inicial y cada 3 meses para pacientes que reciben etionamida o PAS. Monitoree la TSH con mayor frecuencia si se presentan síntomas de hipotiroidismo o si el valor de referencia muestra anormalidades. Administre terapia de hormona tiroidea de reemplazo si se comprueba el hipotiroidismo. • Realice mensualmente pruebas de audiología y de la función vestibular en pacientes que reciben aminoglucósidos o capreomicina (la cicloserina/fluoroquinolonas pueden producir mareo o zumbidos en los oídos). • Realice mensualmente exámenes de agudeza visual y discriminación del color y esté atento a cualquier signo de uveítis en pacientes recibiendo EMB, rifabutina y clofazimina.

152

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

TABLA 1.

Efectos colaterales comunes de los medicamentos antituberculosos.

Efecto secundario

Efecto secundario GI

Cefalea

Problemas dermatológicos

Medicamento ■■

Etionamida

■■

Clofazimina

■■

Fluoroquinolonas

■■

Rifabutina

■■

Para-aminosalicilato (PAS)

■■

Aminoglucósidos

■■

Fluoroquinolonas

■■

Etambutol (EMB)

■■

INH

■■

Etionamida

■■

Cicloserina

■■

Clofazimina

■■

PAS

■■

Cicloserina

■■

Etionamida

■■

INH

■■

EMB

■■

Rifabutina

■■

Clofazimina

■■

Fluoroquinolonas

■■

INH

■■

PAS

■■

Rifabutina

■■

Fluoroquinolonas

■■

Etionamida

■■

Rifampicina (RIF)

■■

PZA

■■

INH

■■

Etionamida

■■

Cicloserina

■■

Fluoroquinolonas

■■

Fluoroquinolonas

■■

RIF

■■

PZA

■■

INH (anticuerpo antinuclear positivo

■■

Rifabutina

■■

EMB

■■

Dosis alta de INH

■■

Rifabutina

■■

Linezolida

■■

Clofazimina

■■

Aminoglucósidos

■■

Capreomicina

■■

Cicloserina

■■

■■

Fluoroquinolonas

Fotosensibilidad Hepatotoxicidad (los síntomas más tempranos son anorexia y malestar, después dolor abdominal, vómito e ictericia) Cambios de comportamiento

Músculo esqueléticos, articulares y tendones

Cambios visuales, dolor en los ojos, cambio en la visión del color Pérdida de la audición, zumbidos en los oídos, toxicidad vestibular

Mareo

[ANA])

Aminoglucósidos/capreomicina (como manifestación de toxicidad vestibular)

■■

INH

■■

Cicloserina

■■

Etionamida

■■

Linezolida

Hipotiroidismo

■■

Etionamida

■■

PAS

Hipopotasemia/hipomagnesemia

■■

Aminoglucósidos

■■

Capreomicina

Neuropatía periférica

Los medicamentos escritos en negrita causan este efecto más comúnmente. Para ver toxicidades específicas del medicamento, refiérase al Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”.



m on itoreo espec íf ic o

MONITOREO DE PACIENTES

153

Microbiología La respuesta microbiológica al tratamiento contra la TB es esencial en pacientes adultos con enfermedad pulmonar. Incluso en pacientes con tuberculosis fármacosusceptible, la pronta conversión del cultivo a negativo es una corroboración y permite el uso de un tratamiento antituberculoso menos prolongado. Para pacientes con TB fármacorresistente, es mucho más importante monitorear el esputo para determinar baciloscopía y cultivos positivos.

Algunos expertos basan la duración de la terapia y el uso de medicamentos inyectables en el tiempo de esterilización. • Monitoree de manera serial durante las fases tempranas del tratamiento hasta que el paciente tenga 3 baciloscopías negativas. • Los lineamientos nacionales sugieren (después de la conversión baciloscópica) el monitoreo mensual, por baciloscopía y cultivo, durante todo el transcurso del tratamiento de la tuberculosis MDR y al finalizar la terapia; así como el monitoreo varias veces en los dos años siguientes al tratamiento. Recolectando 2 muestras de esputo con intervalos de 8 y 24 horas, reducirá ostensiblemente el riesgo de resultados falsos-negativos en el cultivo del esputo. En el segundo año del tratamiento algunos programas se sienten tranquilos con recolecciones de muestra menos frecuentes. • En la mayoría de los pacientes con tuberculosis MDR que eventualmente se curarán de la enfermedad, sus cultivos se tornan negativos entre el tercero y cuarto mes de tratamiento. Los pacientes cuyo esputo continúa dando resultados positivos en cultivo después de 2 a 3 meses de tratamiento, deben ser reevaluados completamente, incluyendo las pruebas de susceptibilidad para descartar la posibilidad de futuras resistencias. Cuando el esputo está siendo recolectado, se requiere de atención apropiada para el control de la infección. El esputo debe recolectarse en un área aislada y segura o en un lugar descubierto. Si el paciente no puede expectorar espontáneamente, indúzcalo con suero salino hipertónico en un ambiente debidamente adaptado.

Cuando la basiloscopía o el cultivo positivo persisten o recurren, revise y considere: • Adherencia a la terapia • Administración y dosificación apropiada • Absorción de los medicamentos • Validez del esquema de medicamentos • Desarrollo de nuevas resistencias • Síntomas respiratorios y constitucionales • Hallazgos radiográficos • Una posible penetración deficiente de los medicamentos en áreas localizadas (Ej.: Empiema, cavitación con pared engrosada en un pulmón con mala circulación).

154

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

El monitoreo microbiológico de la enfermedad extrapulmonar es más difícil. • La orina, la sangre e incluso el líquido cefalorraquídeo son fáciles y seguros de obtener. • Las series de biopsias o aspiraciones son inconvenientes, costosas y riesgosas. Sin embargo, si los pacientes no responden a la terapia, o si existe alguna razón para sospechar que el tratamiento no está surtiendo efecto; considere la posibilidad de repetir la recolección de muestras. La recolección de cultivos en serie en niños también es muy difícil. • Las aspiraciones gástricas son la fuente principal de cultivo en niños con enfermedad pulmonar. Estos son solamente positivos en un 40% de los niños antes de iniciar el tratamiento. • Considere la repetición del cultivo en el contexto de la respuesta clínica del paciente a la terapia contra el rendimiento de la muestra. • Si el niño está sedado por alguna otra razón, recolecte la muestra de aspirado gástrico. Si existe alguna duda de la amplificación de la fármacorresistencia o fracaso terapéutico, los resultados pueden ser beneficiosos.

Concentración de los medicamentos El papel exacto del monitoreo terapéutico de los medicamentos (MTM) en el manejo de TB fármacorresistente no ha sido estudiado extensamente. Un estudio reciente que estaba evaluando la eficacia de la isoniacida/rifapentina una vez a la semana en la fase de continuación del tratamiento, encontró una relación entre las bajas concentraciones de INH y el fracaso/recaída. Muchos expertos creen firmemente en el uso rutinario del MTM. Los expertos que rutinariamente usan niveles de medicamentos para manejar a sus pacientes citan lo siguiente: • Los tratamientos antituberculosos de segunda y tercera línea tienen un margen terapéutico mucho más limitado. La concentración sérica terapéutica sobre la concentración mínima inhibitoria (MIC) es muy cercana al nivel que causa la toxicidad. • Una dosis de un medicamento puede algunas veces incrementarse si usted advierte que el nivel sérico está muy por debajo del que causa la toxicidad. • Concentraciones elevadas del medicamento puede, algunas veces, distinguirse antes de que el paciente sufra una toxicidad clínica substancial o discernible, permitiendo de esta manera modificar la dosis y evitar toxicidades peligrosas. • En los casos en que hay muy pocos medicamentos disponibles, el monitoreo de medicamentos puede permitir maximizar la dosificación, evitando la ampliación de la resistencia y optimizando la posibilidad de cura. Las situaciones en las cuales se usa rutinariamente el monitoreo de las concentraciones de los medicamentos son: • La concentración de los aminoglucósidos, especialmente en pacientes con disfunción renal. Los pacientes deben tener concentraciones mínimas por debajo de la concentración nefrotóxica. La administración de una dosis única diaria usada para el tratamiento de la TB, es rara vez un asunto de preocupación para los pacientes con una función renal normal. Algunos expertos monitorean rutinariamente la concentración de los aminoglucósidos en todos los pacientes. • El monitoreo de la concentración de cicloserina puede ayudar a predecir y minimizar las reacciones adversas del SNC y a prevenir actividad convulsiva.



m on itoreo espec íf ic o

MONITOREO DE PACIENTES

155

• La concentración del EMB puede ayudar a los pacientes con una insuficiencia renal. Para obtener detalles sobre los horarios de extracción de sangre, procesamiento y envío de muestras, refiérase al Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”; y al Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Radiografías Las respuestas radiográficas son más lentas que las respuestas clínicas y microbiológicas.

Obtenga radiografías de tórax rutinariamente: • Cada 3 a 6 meses • Al final del tratamiento • A los 6, 12 y 24 meses después de haberse completado el tratamiento. Algunas veces se requieren radiografías adicionales cuando el paciente tiene una descompensación clínica o una enfermedad intercurrente. Para casos individuales pueden ser útiles las tomografías computarizadas y vistas especiales (lordótica). En particular, las tomografías computarizadas deben hacerse cuando se necesita una evaluación más exacta debido a cirugía, duración de la terapia o cuando se advierten cambios inexplicables en la radiografía de tórax. Las tomografías computarizadas pueden ser particularmente útiles para los seguimientos de nódulos linfáticos y para la enfermedad del mediastino; así como también para los cambios importantes en la pleura y parénquima. Una tomografía computarizada al finalizar el tratamiento es útil en casos muy complejos con el fin de obtener una referencia para futuros seguimientos. Las radiografías (placa simple, tomografía computarizada o imagen por resonancia magnética [MRI]) son particularmente muy útiles en el monitoreo de la respuesta de los pacientes en los cuales la enfermedad no puede seguirse microbiológicamente: • Lesiones intracraneales • Abscesos • Enfermedad ósea • Enfermedad pleural • Nódulos linfáticos internos.

156

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Resumen • El monitoreo de los pacientes con TB fármacorresistente requiere abordarse de una manera organizada y sistemática. Algunas herramientas útiles son el fármacograma y el plan de cuidados médicos, los cuales deben desarrollarse y personalizarse para cada paciente. • Los elementos que requieren monitoreo incluyen: • Administración de medicamentos • Peso y nutrición • Absorción e interacción de los medicamentos • Abuso de sustancias y salud mental • Síntomas respiratorios y constitucionales • Síntomas de fármacotoxicidad • Pruebas de sangre, exámenes visuales, audiológico y pruebas vestibulares • Bacteriología • Monitoreo terapéutico de los medicamentos • Radiología.



Resu m en

MONITOREO DE PACIENTES

157

158

Muestra

Clave de Tratamiento:

Fecha

Fecha

FECHA:

Lab

Peso

INH

INH

RIF

RIF

NOMBRE:

PZA

PZA

EMB

EMB

SM

SM

KM

KM

AK

AK

PAS

ETA

LFX

CS

DEPARTAMENTO DE SALUD:

CM

PAS

ETA

LFX

CS

RFB

RESULTADOS DE SUSCEPTIBILIDAD

CM

ESQUEMA DE TRATAMIENTO

FECHA DE NACIMIENTO:

Fármacograma

Fecha

No. DE ARCHIVO:

BK/cultivo

Adaptado de: LA County TB Control Program Drug-O-Gram.

Comentarios

BACTERIOLOGÍA

Reporte

Muestra

MÉDICO TRATANTE:

Herramienta de Monitoreo No. 1:

Fármacograma (Drug-O-Gram)

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Nota: Desde la publicación de la segunda edición en inglés de esta Guía, el Plan de cuidado médico ha sido modificado. Para una versión actualizada de este, refiérase a (http://www.heartlandntbc.org/click_counter.asp?u_link=mdr_tb_care_plan_sp.pdf&p=46)

Herramienta de Monitoreo No. 2:

Plan de cuidado médico



h erram ien tas de m on it oreo

MONITOR EO DE PACIENTES

159

Herramienta de Monitoreo No. 3: Hoja de flujo de laboratorio Hemo

Fecha WBC Hbg Hct Plaquetas ESR Na+ K+ Ca++ ClMg++ Total Bili Glucosa CO2 Química

BUN Creatinina Acido úrico Alk Fósforo AST (SGOT) ALT (SGPT) T. Proteína Albúmina Colesterol LDH CPK Amilasa

ABG

GGTP PH PCO2 PO2 HCO2 FIO2 Dens. espec. Ph Orina

Cetona Glucosa Proteína Hemo

TSH PT PTT

Nivel de los medicamentos

Otro

Elim. de la Cr.

Adaptado de: LA County TB Control Program Lab Flow Sheet.

160

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Herramienta de Monitoreo No. 4: Hoja de flujo de bacteriología Bacteriología Fecha de recolección

Archivo No. Fecha de reporte

Espec. No.

Fuente

BK

Cultivo

Laboratorio

Susceptibilidad y comentarios

Una ficha de flujo bacteriológico más detallada se encuentra disponible en http://www.nationaltbcenter.edu



herram ien tas de m on itoreo

MONITOREO DE PACIENTES

161

Herramienta de Monitoreo No. 5:

Hoja de flujo de exámenes auditivo, visual y vestibular Examen óptico Snellen Fecha

Ojo Izquierdo

Ojo Derecho

Exámenes neurológicos

Color (Ishihara) Ojo Izquierdo

Ojo Derecho

Examen vestibular Rhomberg

Heel-to-toe/ Talón dedos

Post-toPoint

Audiograma Oído Izquierdo

Oído Derecho

Adaptado de: Los Angeles County TB Program Eye/Ear Exam Flow Sheet.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Referencias • American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, and Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. MMWR. 2003;52(RR-11):1-77. • Iseman MD. A Clinician’s Guide to Tuberculosis. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. • Narita M, Hisada M, Thimmappa B, et al. Tuberculosis recurrence: multivariate analysis of serum levels of tuberculosis drugs, human immunodeficiency virus status, and other risk factors. Clin Infect Dis. 2001;32(3):515-517. • Peloquin CA. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis. Drugs. 2002;62(15):2169-2183. • Peloquin CA. Using therapeutic drug monitoring to dose the antimycobacterial drugs. Clin Chest Med. 1997;18(1):79-87. • Seaworth BJ. Multidrug-resistant tuberculosis. Infect Dis Clin North Am. 2002;16(1):73-105. • Weiner M, Burman W, Vernon A, et al. Tuberculosis Trials Consortium. Low isoniazid concentrations and outcome of tuberculosis treatment with once-weekly isoniazid and rifapentine. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(10):1341-1347.



Ref eren c ias

MONITOREO DE PACIENTES

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Reacciones adversas Introducción . . . . . . . . . . . 166 Gastrointestinal . . . . . . . . 167 Dermatológicas e hipersensibilidad . . . . . . 172 Anomalías hematológicas . . . . . . . . . 177 Reacciones medicamentosas graves . . . . . . . . . . . . . . . . 178 Síndrome de hipersensibilidad . . . . . . . 178

Neurotoxicidad . . . . . . . . . 180 Toxicidad del Sistema Nervioso Central . . . . . . . 181 Ototoxicidad . . . . . . . . . . . 185 Toxicidad oftálmica . . . . . 186 Nefrotoxicidad . . . . . . . . . 188 Efectos adversos musculoesqueléticos . . . . 189 Otras reacciones adversas . . . . . . . . . . . . . . 191 Referencias . . . . . . . . . . . . 193

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Las reacciones adversas y la fármacotoxicidad están presentes en todo tratamiento contra la tuberculosis fármacorresistente. Introducción El tratamiento para la tuberculosis (TB) fármacorresistente involucra el uso de múltiples medicamentos y muchos pacientes experimentarán algún grado de dificultad en tolerarlos. No obstante, no se puede predecir la reacción de cada paciente y no se debe prescindir del uso de medicamentos por temor a una reacción. Incluso, algunos pacientes ancianos o muy enfermos tolerarán los medicamentos mientras, por el contrario, otros pueden tener gran dificultad en tolerar esquemas relativamente simples. Los pacientes deben estar bien informados e involucrados activamente en sus terapias. • Antes de comenzar un tratamiento, es esencial discutir los beneficios y riesgos de la terapia. El paciente debe comprender la necesidad del tratamiento, la importancia de cada medicamento en el esquema, así como los posibles efectos secundarios y la fármacotoxicidad. • Asegure a los pacientes que se considerarán todos los medios posibles para facilitarles el tratamiento, pero enfatice que tener suficientes medicamentos en el tratamiento es esencial para lograr la curación. A pesar de que los efectos secundarios serán tratados tan agresivamente como sea posible, los pacientes deben estar mentalmente preparados para la incomodidad y para el largo camino que les espera. • Ayude a los pacientes a comprender que ésta puede ser la última oportunidad de curarse y que tratamientos futuros podrían ser aún más tóxicos y menos efectivos. • Evite la suspensión temporal del tratamiento cuando sea posible, para así maximizar la efectividad del tratamiento. Préstele atención a los efectos secundarios que reporte cada paciente. La mayoría de los pacientes estarán dispuestos a continuar con sus medicamentos a pesar de los síntomas cuando ellos comprendan los beneficios de dichos medicamentos, se les explique que muchos de estos síntomas mejoran al pasar las primeras semanas y se les asegure que sus doctores están haciendo lo posible para evaluar y enfocarse en sus problemas. Exprese su agradecimiento a los pacientes por sus esfuerzos en cooperar. Estos reconocimientos a menudo ayudan al paciente a continuar con la terapia. No suspenda el uso de un medicamento que deja al paciente en riesgo de una recaída o del fracaso del tratamiento sin antes consultar a un experto en el manejo de TB fármacorresistente. Asimismo, la dosis de un medicamento no debe reducirse con excepción de aquellas que no comprometan su actividad en el esquema. En algunos casos, la incomodidad y las reacciones a medicamentos pueden persistir y deberán ser toleradas para

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asegurar el éxito del esquema. En otras ocasiones, los eventos adversos son graves y se tomarán en consideración si están poniendo en riesgo la vida del paciente. Por ejemplo, algunos pacientes con enfermedad avanzada y con resistencia extensa pueden necesitar aminoglucósidos para curarse. Estos pacientes deben estar informados que la sordera puede ser inevitable con el fin de evitar la muerte por TB.

Gastrointestinal El efecto secundario más difícil al comienzo del tratamiento usualmente se relaciona con el malestar gastrointestinal (GI). Con frecuencia se reportan náuseas y vómito, pero el dolor abdominal y el aumento de flatulencias son igualmente problemáticos para algunos pacientes. La anorexia por náuseas, vómito y el sabor metálico que causa la etionamida puede prevenir el aumento de peso y hasta causar una pérdida de peso preocupante. El embarazo debe ser considerado como una posible etiología de las náuseas y vómito, especialmente si los síntomas ocurren después de un período de tolerancia inicial. Todos los pacientes con tuberculosis multifármacorresistente (MDR) deben considerar seriamente el uso de anticonceptivos y evitar el embarazo. Muchos médicos hacen pruebas de laboratorio mensualmente para detectar el embarazo en etapa temprana.

Las causas de los síntomas GI incluyen: • Gastritis • Hepatitis o hepatotoxicidad • Enfermedad biliar • Pancreatitis • Enfermedad de úlcera péptica • Enfermedad inflamatoria intestinal • Colitis por Clostridium difficile

El embarazo debe ser considerado como una posible etiología de las náuseas y vómito, especialmente si los síntomas ocurren después de un período de tolerancia inicial.

• Intolerancia a la lactosa • Insuficiencia renal aguda o nefrotoxicidad • TB gastrointestinal en etapa temprana.

Náuseas y vómito Tratamiento para náuseas y vómito: • Primero pregúntele al paciente. El paciente puede tener alguna idea respecto de cuál medicamento le está causando problemas. Sus opiniones deben ser reconocidas y respetadas (incluso si no pueden hacerse cambios). • Motive al paciente a continuar con los medicamentos y asegúrele que para la mayor parte de los pacientes, muchas de las reacciones adversas se minimizan con el paso de las primeras semanas y que pueden hacerse tolerables o eliminarse por completo.



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REACCIONES ADVER SAS

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Las siguientes son intervenciones específicas que pueden ser usadas dependiendo del medicamento: • Si se sospecha que el medicamento que causa los síntomas es la etionamida o el ácido para-aminosalicilato (PAS), disminuya la dosis (etionamida 250 mg, PAS 2-4 gramos) para ver si así se tolera. Advierta al paciente que esto se hace como prueba para determinar el medicamento causante de los efectos secundarios y que posteriormente se aumentará la dosis del medicamento a niveles terapéuticos de una manera que sea tolerada. La dosis del medicamento puede ser incrementada poco a poco durante las 2 semanas que le sigan. Ambos medicamentos pueden darse en 2 ó 3 dosis durante el día, lo que puede mejorar la tolerancia. Muchos pacientes toleran mejor la dosis más alta de la etionamida en la noche (etionamida 250 mg por la mañana y 500 mg al acostarse; o puede que sólo toleren 500 mg al acostarse). La meta debe ser incrementar la dosis de la etionamida al menos a 500 mg diarios y la dosis de PAS al menos entre 8 a 6 gramos diarios. • Administre los antieméticos o antiácidos antes del medicamento o como sea necesario. Nota: Los antiácidos no pueden darse antes o después de haberse administrado una fluoroquinolona. Las siguientes son algunas opciones específicas (dosis para adultos): • Prometazina (Phenergen) 12.5-25 mg VO, IV, o VR 30 minutos antes de la dosis y cada 6 horas como sea necesario.

Elimine (o al menos minimice) el consumo de alcohol para evitar la irritación gastrointestinal y el riesgo de hepatotoxicidad.

• Metroclopramida (Reglan) 10-20 mg VO o IV cada 4-6 horas como sea ne- cesario. • Ondasetron (Zofran) 8 mg VO 30 minutos antes de la dosis y nuevamente 8 horas después de la dosis. Puede probar 24 mg 30 minutos antes de la dosis para las náuseas refractarias. • Otros antieméticos están disponibles. Probar otro agente puede ser de ayuda en algunos pacientes cuando los anteriores no han funcionado o no están disponibles en la farmacia. • Intente separar el medicamento responsable del resto de los medicamentos por algunas horas o darlo antes de la hora de acostarse para permitir que la mayoría de los efectos adversos ocurran mientras el paciente duerme. • Esto es relativamente fácil si el paciente está hospitalizado, pero en el caso de pacientes externos, es probable que la terapia directamente observada (DOT) sólo pueda realizarse una vez al día siendo necesario permitirle al paciente auto administrarse la dosis nocturna de los medicamentos o las dosis que ocurren más tarde en el día. De ambas maneras, esto puede ser problemático. Si el medicamento se toma junto con otros y todos los medicamentos se vomitan, no hay ganancia; o bien, si el medicamento es esencial para el esquema, hasta para el paciente más obediente puede ser difícil tomar un medicamento que sabe le hará sentir mal. • Dele una merienda sencilla (galletas o tostada, té o soda) antes de los medicamentos. • Suministre los medicamentos a distintas horas del día para evitar el tomar muchos medicamentos juntos. • Trate la gastritis o reflujo gastroesofágico. En algunos pacientes, los inhibidores de la bomba de protones o los bloqueadores de los receptores H2 pueden ser útiles. El uso de medicamentos como el sucralfato interfiere con la absorción de las fluoroquinolonas cuando se utiliza dentro de 2 horas antes o después de la dosis.

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• Minimice el uso de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Esto puede resultar difícil si el paciente también tiene artralgias y mialgias por los medicamentos. Haga la prueba con el acetaminofén, aunque se ha reportado que incrementa la hepatotoxicidad con isoniacida (INH). • Diagnostique y trate las infecciones coexistentes con Helicobacter pylori. • Promueva la hidratación. Las bebidas como el Gatorade o el PowerAde pueden ser útiles ya que reemplazan los electrolitos. Sin embargo, el contenido de glucosa de estas bebidas sería inaceptable en el caso de la mayoría de los pacientes diabéticos. • Si el olor de algún medicamento contribuye a los síntomas de náuseas y vómito, intente ocultar el olor colocando el medicamento en una cápsula de gelatina que puede conseguirse en las farmacias. • Si existe mucho vómito o diarrea deberán evaluarse y corregirse los electrolitos, el nitrógeno ureico en la sangre (BUN) y la creatinina. Evalúe los efectos de las intervenciones que ha usado para disminuir las náuseas y el vómito. A pesar de haber establecido algunas estrategias con antieméticos, es posible que tenga que suspender el medicamento si el paciente padece náuseas a diario y durante la mayor parte del día ya que esto afecta su nutrición e hidratación. Cuando se puede diseñar un esquema adecuado sin este medicamento, la solución puede ser sencilla. Sin embargo ésta se complica cuando al retirar el medicamento deja al paciente con un esquema que probablemente fracasará. En este caso, el paciente tendrá que tolerar la náusea y el vómito, al menos en la fase inicial del tratamiento. • Antes de abandonar un esquema de tratamiento, considere la hospitalización con acceso a mejores terapias antieméticas, hidratación IV y esparcimiento de medicamentos. • En la mayoría de los casos, no debe administrarse al paciente un tratamiento de menos de 4 medicamentos activos a los cuales el paciente es susceptible. • En esta situación es muy importante consultar con un experto.

Diarrea La diarrea, junto con el aumento de flatulencias y calambres o cólicos, pueden ser difíciles para el paciente, pero rara vez lleva a descontinuar los medicamentos. • Al comenzar el tratamiento, es común que PAS cause diarrea. Informe a los pacientes que la diarrea usualmente se soluciona o mejora considerablemente al pasar algunas semanas. • Siempre comience PAS en dosis pequeñas y luego vaya incrementando la dosis poco a poco durante las próximas 2 semanas para minimizar este problema tanto como sea posible. Vaya a la Figura 3 “Dosis Escalonada” en el Capítulo 3, “Tratamiento”. • Las fluoroquinolonas también pueden causar deposición muy blanda o diarrea junto con el incremento de flatulencias. Esto puede mejorar pero puede también persistir debido en parte a la duración de la terapia. Los lactobacilos o comidas como el yogurt con cultivos vivos, puede mejorar los síntomas al remplazar la flora (no deben darse antes de cumplir las 2 horas desde la dosis de las fluoroquinolonas). La loperamida (Imodium) 2-4 mg VO puede darse al comienzo y luego 1-2 mg después de cada deposición muy blanda hasta un máximo de 8-16 mg/día para adultos. La



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REACCIONES ADVER SAS

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loperamida está aprobada para niños de más de dos años de edad. Puede ser usada de forma intermitente, especialmente cuando los pacientes necesitan asistir a actividades sociales o regresar al trabajo. No debe ser usada diariamente. Estimule a sus pacientes a que toleren cierto nivel de deposiciones blandas y flatulencias y recuérdeles que las fluoroquinolonas son parte importante del tratamiento.

Si la diarrea es severa, otras etiologías incluyen: • Colitis por C. difficile (especialmente si se utilizan antibióticos de amplio espectro Ej.: Fluoroquinolonas) • Otras diarreas infecciosas • Enfermedades parasitarias • Intolerancia a la lactosa, especialmente si el paciente está hospitalizado y le dan comidas que no forman parte de su dieta normal. Raramente se requiere descontinuar un medicamento por diarrea severa. Los intentos por continuar con los medicamentos deben basarse en la importancia del medicamento en el tratamiento y en la disponibilidad de agentes que pueden servir de sustitutos.

Hepatotoxicidad • Cualquier queja gastrointestinal puede representar una hepatotoxicidad. Si se sospecha que existe una hepatotoxicidad, detenga todo medicamento antituberculoso que pueda ser hepatotóxico hasta que los resultados de laboratorio estén disponibles. La alanina aminotransferasa (ALT) o SGPT es la enzima del hepatocito que está directamente asociada con daño en el hepatocito. Si las enzimas están normales, continúe los medicamentos utilizando las estrategias mencionadas para reducir las náuseas y el vómito. • La ALT (SGPT) es más específica para el daño del hepatocito que la aspartato aminotransferasa (AST) o SGOT. La elevación de la AST puede indicar anormalidades en el músculo, corazón o riñón. Si la ALT está más elevada que la AST, es consistente con la inflamación del hígado. Cuando la AST está más elevada que la ALT, se debe considerar la posibilidad de una elevación relacionada con alcohol. • Si se detectan pruebas de función hepáticas elevadas, además de la hepatotoxicidad, considere otras causas como: Cálculo biliar, hepatitis viral, etc. Todas estas causas son posibles de tratar, y de hacerlo, pueden facilitar el tratamiento de la TB. • Si los niveles de la enzima hepatocelular están por debajo de 3 veces el límite máximo normal y no existe evidencia de ictericia (bilirrubina total 3.0 mg/dl, generalmente se suspenden los medicamentos hepatotóxicos.

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• Si los niveles de las enzimas están por arriba de 3 veces el límite máximo normal, suspenda el uso de medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Si al menos se mantienen 3 medicamentos no hepatotóxicos en el esquema (por ejemplo, etambutol [EMB], aminoglucósidos, levofloxacina, y cicloserina); entonces éstos pueden ser continuados. Si no, entonces deben suspenderse todos los medicamentos para la tuberculosis. • Monitoree las funciones hepáticas semanalmente. • Cuando las enzimas hepáticas disminuyen a menos de dos veces lo normal (algunos expertos prefieren esperar a que las enzimas se normalicen o vuelvan al nivel basal), los medicamentos potencialmente hepatotóxicos restantes deben ser reintroducidos al tratamiento de uno a la vez. Si se detiene el uso de otros medicamentos no hepatotóxicos, éstos deben ser reiniciados junto con el primer medicamento con posibilidad hepatotóxico. Observe cuidadosamente para detectar reacciones clínicas y repita las enzimas hepáticas dos veces por semana hasta que el paciente haya tomado el medicamento al menos por una semana y los niveles de las enzimas estén estables. Luego se puede agregar el próximo medicamento al esquema y observar lo que sucede. El resto de los medicamentos deben ser reintroducidos de la misma manera. • Si la reintroducción de un medicamento dispara síntomas clínicos de hepatotoxicidad e incrementa los niveles de enzimas, detenga ese medicamento y elimínelo del esquema. • Incluso si se identifica un medicamento como causante de la hepatotoxicidad, reintroduzca cada medicamento individualmente porque en algunos casos, más de un medicamento puede ser responsable.

Si permanecen en el esquema al menos tres medicamentos que no son hepatotóxicos, entonces éstos pueden ser continuados.

• Monitoree enzimas hepáticas al menos una vez al mes durante el tiempo que quede del tratamiento. Los pacientes que padecen alguna enfermedad hepática subyacente están en mayor riesgo de presentar un daño inducido por medicamentos. Algunos estudios han encontrado que los pacientes con VIH en tratamiento con medicamentos antituberculosos de primera línea tienen una incidencia mayor de hepatitis. Varios estudios han notado que los pacientes con VIH que padecen hepatitis C presentan hepatotoxicidad en más del 20% de los casos. La terapia antirretroviral, puede estar asociada con hepatitis medicamentosa, con incidencias dependientes de los medicamentos utilizados. La hepatitis C, la elevación de la bilirrubina sérica basal, el bajo conteo de CD4 y la terapia con fluconazol; han sido asociados con hepatitis. El riesgo del daño hepático inducido por medicamentos antituberculosos en pacientes con hepatitis B es variable. Parece ser mayor el riesgo en pacientes que presentan una infección activa crónica que en aquellos que sólo son seropositivos.



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Reacciones dermatológicas y de hipersensibilidad Erupciones maculopapulares y prurito Las erupciones maculopapulares y el prurito son efectos secundarios comunes. Estos efectos pueden resolverse después de las primeras semanas de la terapia sin necesidad de suspender los medicamentos. Si la reacción es leve, continúe el tratamiento y trate los síntomas de las erupciones y del prurito.

No debe continuar con los medicamentos si se presentan síntomas sistémicos, fiebre, urticaria, compromiso de las membranas mucosas, vesículas en la piel, edema en los labios u ojos, sibilancia o compromiso de vías respiratorias. • Para casos de reacciones dermatológicas leves, varios agentes pueden ser útiles permitiendo la continuación del medicamento. Se pueden dar antes del medicamento para la tuberculosis o a medida que sean necesarios. • Difenhidramina (Benadril): Para reducir la irritación en la piel, administrar 25-50 mg VO, IV o IM antes del medicamento, y luego cada 4-6 horas según sea necesario. Si los pacientes presentan somnolencia, adviértales de no manejar u operar máquinas. • Otros antihistamínicos: Clorfeniramina (Chlortrimeton) 4 mg VO antes del medicamento y luego cada 4-6 horas si es necesario; hidroxizina (Atarax) 25 mg VO o IM cuatro veces al día (puede incrementarse hasta 50 mg cuatro veces al día); o loratadina (Claritin) 10 mg VO antes del medicamento. • Puede usarse una crema con hidrocortisona de aplicación tópica. • Puede probar tomar una dosis baja de prednisona (10-20 mg/día) por varias semanas si otras medidas no son útiles.

Evalúe otras posibles etiologías de erupciones y prurito: • La escabiosis y mordidas de insectos pueden confundirse con una erupción causada por un medicamento. • La dermatitis por contacto (pregúntele al paciente si está usando algún producto nuevo como lociones, jabones, perfumes, etc.). • La fototoxicidad (pueden ser útiles los bloqueadores solares, pero pueden causar dermatitis por contacto). • Otros medicamentos, especialmente agentes nuevos, deben ser evaluados como etiologías posibles. • Otras causas dermatológicas: Psoriasis, pitiriasis, dermatitis atópica, etc. • La resequedad de la piel puede ser la causa del prurito, especialmente en pacientes con diabetes. Considere el libre uso de lociones como vaselina y lanolina (puede comprarse en una bodega, donde es más económico). La clofazimina produce un problema serio de piel seca. • Hipotiroidismo

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• Con el uso del INH, la etionamida y la clofazimina, pueden haber erupciones de lesiones acneiformes. Esto usualmente se soluciona después de varios meses, comúnmente con la mejoría del acné del paciente. Mientras tanto puede utilizar tratamientos con antibióticos tópicos. • Las lesiones inusuales de la piel pueden asociarse con infección de VIH.

Reacciones de rubor La piel colorada y con picazón sin erupciones aparece usualmente en la cara y el cuero cabelludo luego de 2-3 horas de haber tomado los medicamentos. Puede que los ojos también se pongan rojos y llorosos. Esto es causado generalmente por la rifampicina (RIF) o la pirazinamida (PZA). Por lo general es leve y se resuelve con el tiempo y sin terapia. Si es molestia para el paciente, puede administrarle un antihistamínico para tratar o prevenir la reacción. Los pacientes que toman INH pueden experimentar rubor y picazón en la piel con o sin erupción, además de la posibilidad de bochornos, palpitaciones o dolores de cabeza 2 a 3 horas después de consumir comidas con tiramina (queso, salami, vino tinto) o algunos pescados (atún). Advierta a los pacientes de no ingerir comidas que precipiten estas reacciones mientras estén bajo tratamiento con INH.

Fototoxicidad Advierta a los pacientes sobre el potencial de la fototoxicidad mientras estén tomando PZA, clofazimina o fluoroquinolonas. Aconséjeles limitar su exposición al sol y a utilizar bloqueadores solares. Esto es especialmente importante con la clofazimina porque la exposición incrementa fuertemente la hiperpigmentación que ocurre con este medicamento. La fototoxicidad puede ocurrir por períodos prolongados, incluso después que se suspende el medicamento que la provoca. Se han reportado casos de pseudoictericia (coloración anormal de tono café en la piel), causada por la rifabutina. En estos casos la esclerótica está clara y los niveles de bilirrubina y otras funciones hepáticas son normales.

Reacciones liquenoides a medicamentos

Aconséjele a los pacientes limitar su exposición al sol y utilizar bloqueadores solares.

Pápulas planas y violáceas, que ocasionan prurito, pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero es más común en las muñecas, la espinilla/canilla y la espalda. También pueden aparecer en las membranas mucosas y en el cuero cabelludo. El diagnóstico diferencial con liquen plano, puede hacerse con una biopsia mostrando infiltración eosinofílica. Las lesiones pueden resolverse aun cuando se continúa utilizando el medicamento. La hidrocortisona tópica o los antihistamínicos pueden servir para controlar el prurito. Los medicamentos no deben descontinuarse a no ser que existan otros igualmente efectivos para sustituirlos. Puede ser difícil identificar el medicamento responsable en un esquema compuesto por múltiples medicamentos porque las lesiones se resuelven con lentitud y el EMB, la INH, la estreptomicina y la cicloserina han sido identificadas como causantes de estas lesiones.



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REACCIONES ADVER SAS

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Habones, urticaria Los habones y la urticaria pueden ser causadas por casi cualquier medicamento en el esquema de tratamiento. Se atribuyen comúnmente a INH, RIF, PZA, etionamida, fluoroquinolonas y EMB. Debe parar el uso de todos los medicamentos potencialmente responsables hasta que las reacciones se resuelvan. Si la reacción inicial no era severa y NO había evidencia de anafilaxis, angioedema o de problemas en las vías respiratorias; intente identificar el medicamento responsable al reintroducir (comenzar) cada medicamento individualmente. Por lo general, se comienza con el medicamento más importante del esquema a no ser que tenga fuertes sospechas que es éste el causante de la reacción. En esa situación, puede hacerse una prueba de desensibilización. Las Tablas 1 y 2, modificadas por el Programa de Control de TB de Filadelfia, presentan una manera posible para reintroducir varios medicamentos. Después de la desensibilización, debe continuar con los medicamentos los 7 días de la semana por el resto de la terapia.

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Dosis sugerida para la reintroducción de medicamentos cuando se presenta una reacción alérgica no anafiláctica*

TABLA 1.

Medicamento

Dosis – Día 1

Dosis – Día 2

Isoniacida

50 mg

300 mg

Rifampicina

75 mg

300 mg

600 mg

PZA

250 mg

1 gramo

Dosis completa

Etionamida

125 mg

375 mg

500-750 mg

Cicloserina

125 mg

250 mg

500-750 mg

Etambutol

100 mg

500 mg

Dosis completa

1 gramo

4 gramos

125 mg

500 mg

PAS Estreptomicina

Dosis – Día 3

6-8 gramos Dosis completa

*Philadelphia TB Program, 1998.

Las dosis de los siguientes medicamentos no fueron obtenidas del Programa de Filadelfia; sin embargo, basándose en las dosis de la Tabla 1, puede suponerse que son las siguientes: Amikacina

125 mg

500 mg

Dosis completa

Capreomicina

125 mg

500 mg

Dosis completa

50 mg

200-250 mg

Dosis completa

Fluoroquinolona

Si una dosis de prueba de cualquier medicamento causa una reacción, el medicamento debe ser descontinuado a no ser que se determine que es esencial para el esquema. Si ese es el caso, puede considerar la desensibilización. Si la reacción inicial fue severa, use 1/10 de la dosis del día 1 que aparece en la Tabla 1. En caso que sea tolerada, increméntela cuidadosamente. Administre los medicamentos en un lugar donde el médico pueda responder a cualquier reacción.



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REACCIONES ADVER SAS

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Desensibilización oral para Isoniacida, Rifampina y Etambutol

TABLA 2.

Dosis de RIF**(mg)

Dosis de EMB** (mg)

0:00

0.1

0.1

0.5

0:45

0.5

0.5

0:30

1

1:30

1

1

0:45

2

2:15

2

2

1:00

4

3:00

4

4

1:30

8

3:45

8

8

2:00

16

4:30

16

16

2:30

32

5:15

32

32

3:30

50

6:00

50

50

5:30

100

6:45

100

100

7:30

150

7:30

150

200

8:30

150

11:00

300

400

17:30

150 300 dos veces al día x 3 días

400 tres veces al día x 3 días

Hora de inicio (hora:minuto)

Dosis de INH*(mg)

0:00

0.1

0:15

Temprano la mañana siguiente

150 dos veces al día x 3 días

Hora de inicio (hora:minuto)

* Holland 1990 ** Matz 1994

Implemente estos protocolos únicamente cuando el medicamento sea esencial en el esquema de tratamiento y en un hospital o área clínica donde cuente con la capacidad de controlar y responder a una posible reacción anafiláctica. La desensibilización se realiza con mayor frecuencia con la isoniacida y la rifampicina ya que estos medicamentos son de gran importancia en el tratamiento. Se puede utilizar una terapia con esteroides mientras se lleva a cabo la desensibilización y luego comenzar la suspensión gradualmente por 2 a 3 semanas. Una vez que la desensibilización se haya completado exitosamente, es esencial que el paciente tome el medicamento 7 días a la semana por lo que resta del tratamiento para prevenir otra reacción más severa. No intente protocolos de desensibilización cuando se presentan reacciones anafilácticas o si la reacción fue severa con síntomas sistémicos importantes y/o en las membranas mucosas, como ocurre con el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica.

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Anomalías hematológicas La Tabla 3 resume posibles anormalidades hematológicas asociadas con medicamentos antituberculosos.

Anomalías hematológicas asociadas con medicamentos antituberculosos

TABLA 3.

X

X X

X X

X X

X

X

X X Moxifloxacina

X

X X Linezolida

X

X

Rifampicina

Estreptomicina

Rifabutina

Pirazinamida

PAS

Kanamicina

INH

An om alías hem atológic as

Debe buscar simultáneamente otras etiologías de anomalías hematológicas.

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X X

X X X X Levofloxacina

X X

X

X X Imipenem

Etionamida

X Clofazimina

Etambutol

X Capreomicina

Cicloserina

X Amikacina

Conteo de células blancas

Amox/clav

X

Conteo de células blancas

X

X

Neutrófilos polimorfonucleares

X

X

Plq

X

X

Plq

Medicamento

X

X

Pan



X X

Aplasia de células rojas

X

X

X

Coagulación intravascular diseminada

X

X

Hgb

X

X

Anemia hemolítica

X

X

X

X

X

X

X

Eos

X

Anemia aplástica

REACCIONES ADVER SAS

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Reacciones medicamentosas graves

La reacción anafiláctica se presenta a los pocos minutos de la administración del medicamento.

Las reacciones anafilácticas son raras, pero pueden presentarse. Estas ocurren a los pocos minutos de la administración del medicamento. El paciente usualmente muestra problemas de respiración como estridor, sibilancia, sensación de tener la garganta cerrada, lengua hinchada y ronquera. Otros síntomas incluyen shock, urticaria, angioedema, confusión y prurito. También pueden ocurrir náuseas, vómitos, dolores abdominales y diarrea. Una vez que el paciente se estabilice es esencial identificar el agente causante de estos síntomas. Puede ser necesario el uso de una pequeña dosis para introducir el medicamento, el cual debe ser administrado en el hospital. No incluya medicamentos que han sido identificados como agentes causales de la anafilaxia en el tratamiento y no intente desensibilizar al paciente de estos agentes. Las reacciones graves pueden presentarse con cualquier medicamento. Las reacciones asociadas con toxicidad sistémica (fiebres altas, urticarias y ampollas muy extendidas, además de compromiso de membranas y mucosas) son características del síndrome de Stevens-Johnson. La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es muy probable cuando hay formación de desprendimiento de la epidermis. Estas deben ser distinguidas del síndrome de la piel escaldada, que requiere terapia con antibióticos. Cada una de estas reacciones necesita terapia inmediata, usualmente con esteroides sistémicos y cuidados de apoyo. Si tiene dudas acerca del diagnóstico debe pedir una consulta dermatológica y una biopsia de piel. Se ha reportado que la INH, la RIF, el EMB, la estreptomicina, la ofloxacina y la cicloserina son agentes causantes. Nunca debe reutilizar un medicamento que se ha identificado como responsable de alguna de estas reacciones.

Síndrome de hipersensibilidad El síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos se ha descrito con varios medicamentos antituberculosos. Una erupción dramática al medicamento se presenta acompañada de síntomas sistémicos. Este síndrome es una reacción idiosincrática caracterizada por el desarrollo de fiebre y erupción, así como la implicación de órganos internos que se desarrollan entre 1 a 2 meses de iniciada la terapia. La fiebre, a menudo la primera manifestación, puede ser tan alta como 40 grados centígrados. Se ha observado una gran variedad de tipos de erupciones, pero la erupción morbiliforme es la más común. Ésta puede endurecerse después de varios días, con el desarrollo de ampollas y de la púrpura. Puede producirse hinchazón facial y, en algunos pacientes, lesiones en las mucosas. Sin embargo, éstas no son tan prominentes como aquellas que aparecen con el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. La linfadenopatía es un hallazgo predominante y está presente hasta en el 75% de los pacientes. La biopsia demuestra generalmente hiperplasia linfoide benigna. La hepatitis se presenta en la mitad de los casos y es grave si no se retira el medicamento. La mortalidad total de este síndrome es el 10%, pero cuando la hepatitis está presente, la mortalidad puede llegar al 40%, con insuficiencia hepática aguda como la causa más común de defunción. La eosinofilia es una característica común y algunos pacientes presentan linfocitos atípicos.

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Aunque en un principio se asoció con el uso de la fenitoina, el síndrome de la hipersensibilidad se ha atribuido al etambutol, la isoniacida y la rifampicina. También han sido implicados una gran variedad de otros medicamentos como sulfamidas, dapsona, minociclina, muchos de los agentes antiepilépticos y el alopurinol. La biopsia de la piel y la biopsia del hígado pueden ayudar a establecer el diagnóstico. La reacción ocurre de manera más tardía comparada con el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica, y estas reacciones no se caracterizan por una implicación orgánica importante. La terapia con esteroides es un “salvavidas” y la disminución gradual de éstos debe ser lenta y guiada por la reaparición de anormalidades clínicas y de laboratorio. El agente que se presume causal generalmente es suspendido y la reintroducción del mismo se puede asociar a la pronta reaparición de hepatitis grave. Cuando el agente causal es desconocido, debe considerarse una cuidadosa reintroducción de los medicamentos de los que no se sospecha que estén involucrados, siempre que no exista una terapia alternativa. La mayoría de los expertos no recomienda la reintroducción del agente causal de esta reacción una vez que se ha identificado

Reacciones de hipersensibilidad a la rifampicina Se han reportado una variedad de reacciones de hipersensibilidad con RIF. Una de estas reacciones es el síndrome parecido a una gripa/gripe, que se caracteriza por fiebre, escalofríos, dolor de cabeza y de huesos. Estos síntomas comienzan después de 1 ó 2 horas de haber tomado el medicamento y se resuelven espontáneamente después de 6 a 8 horas. Es típico que este síndrome se desarrolle después de varios meses de haber empezado el tratamiento y es más común con la terapia intermitente. Muchos pacientes pueden tolerar la rifampicina si se les cambia a terapia diaria. Para la mayoría de las otras reacciones de hipersensibilidad debe suspenderse la RIF. No intente la desensibilización. Muchos pacientes requieren terapia con esteroides para controlar las reacciones.

Estas reacciones incluyen: • Vasculitis cutánea • Aplasia de las células rojas • Leucopenia y agranulocitosis • Trombocitopenia • Coagulación intravascular diseminada • Anemia hemolítica • Infiltración pulmonar • Reacciones lupoides • Insuficiencia renal aguda.



Re acci on es m edic am en tosas graves

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Neurotoxicidad Neuropatía periférica En la mayoría de los casos la neuropatía periférica se caracteriza por la polineuropatía simétrica. Los primeros síntomas son hormigueo, punzadas y ardor en el metatarso o en las puntas de los dedos de los pies. Si es progresiva, puede ocurrir pérdida sensorial, pueden perderse los reflejos en los tobillos y presentarse debilidad para la flexión dorsal de los dedos de los pies. Los síntomas pueden progresar de forma centrípeta e involucrar las manos y los dedos. Puede desarrollarse inestabilidad en el andar por pérdida propioceptiva. El diagnóstico se puede hacer clínicamente. Los medicamentos comúnmente implicados son INH, etionamida, EMB y cicloserina.

Hay pocos casos reportados de neuropatía atribuidos a la piridoxina en dosis de 200 mg o mayores.

Es más probable que la neuropatía ocurra en pacientes con diabetes, problemas de alcoholismo, infección por el VIH, hipotiroidismo, embarazo y con ingesta insuficiente de piridoxina. Las profilaxis con piridoxina (50 mg diarios para pacientes con TB fármacosusceptible en tratamientos estándares) generalmente son suficientes. Si los síntomas se desarrollan o progresan, la dosis puede incrementarse a 100-150 mg diarios. La profilaxis con piridoxina (100 mg diarios) debe ser incluida para todos los pacientes (incluyendo a los niños, en proporción a su peso) que están recibiendo tratamiento para tuberculosis MDR con INH, etionamida, linezolida y cicloserina; pero especialmente en aquellos tomando etionamida y/o cicloserina. Algunos expertos recetan 50 mg de piridoxina por cada 250 mg de cicloserina usada. Si los síntomas se desarrollan o progresan, puede probar la dosis de 150-200 mg. Debe tener precaución con individuos con enfermedad renal terminal, ya que, en estos casos, la piridoxina puede alcanzar niveles tóxicos y causar síntomas neurológicos. Hay pocos casos reportados de neuropatía atribuidos a la piridoxina en dosis de 200 mg o mayores. La neuropatía asociada con linezolida tiende a manifestarse después de 4 meses de terapia y probablemente dependiente de la dosis. El uso de 600 mg de linezolida una vez al día, comparado con el uso de dosis de 600 mg dos veces al día necesarias para el tratamiento de otras infecciones, hace que sea más fácil prolongar su uso. La progresión de los síntomas en los pacientes puede continuar aun cuando la linezolida se ha descontinuado. La información disponible acerca de la toxicidad de la linezolida a largo plazo es limitada y los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente.

Las intervenciones adicionales incluyen: • Corregir deficiencias vitamínicas y nutricionales. • Tratar problemas médicos adicionales. • Evaluar y corregir electrolitos. • Identificar otros medicamentos que potencialmente causan neuropatía periférica y cambiarlos si es posible. • Considerar si la dosis de etionamida o cicloserina puede reducirse sin comprometer el esquema. Las dosis de aminoglucósidos o fluoroquinolonas deben reducirse sólo si se mantiene la concentración sérica adecuada. Controle la concentración sérica si se disminuyen las dosis.

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• La fisioterapia puede ayudar pero a menudo no está disponible. • Los agentes antiinflamatorios no esteroideos o el acetaminofén también pueden ayudar. • Puede intentar una dosis baja de un antidepresivo tricíclico (amitriptilina [Elavil] 25 mg VO al acostarse) si no hay contraindicaciones. La dosis de amitriptilina puede aumentarse (a 150 mg máximo) si las dosis más bajas no ayudan. La linezolida no puede administrarse con un medicamento tricíclico o con un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (SSRI) por su leve actividad en las enzimas monoamino oxidasas MAO que contribuye al riesgo del síndrome de serotonina. • Intente con un anticonvulsivo, 100-400 VO dos veces al día de carbamazepina (Tegretol). La discrasia sanguínea y la función hepática elevada puede complicar la terapia. A los pacientes que reciben este medicamento deben realizarles regularmente un conteo completo de glóbulos rojos y monitorear su función hepática. • Los pacientes que no responden a tricíclicos pueden responder a la gabapentina (Neurontin). En principio se debe tratar a los adultos con una sola dosis de 300 mg VO en el Día 1, incrementarlo a 300 mg dos veces al día en el Día 2; y a 300 mg 3 veces al día en el Día 3. La dosis puede ser ajustada hasta 1800 mg o lo que sea necesario para aliviar al paciente. La gabapentina también está asociada con un rango amplio de efectos adversos, incluyendo náuseas y vómito; así también como las artralgias y síntomas del SNC. Si hay insuficiencia renal disminuya la dosis. • Raramente se descontinúa el medicamento, sólo en caso que haya disponibilidad de un medicamento alternativo y siempre que no se comprometa al esquema.

Toxicidad en el Sistema Nervioso Central

La aceptación ante los

Una gran variedad de efectos secundarios leves pueden ocurrir tempranamente durante el tratamiento, incluyendo somnolencia, dolores de cabeza, problemas de concentración, irritabilidad, cambios leves de humor, insomnio y agitación. Advierta a los pacientes sobre estos efectos y trate que comprendan que generalmente son menos problemáticos después de las primeras semanas del tratamiento. La tolerancia hacia la mayoría de estos efectos se va desarrollando y el paciente aprende a lidiar con ellos. Esto no debe conllevar a descontinuar un medicamento a no ser que se presenten circunstancias inusuales. • Administre el medicamento a cierta hora del día para minimizar los efectos. Consulte al paciente con respecto a las horas de los medicamentos. • Los analgésicos o AINES pueden ayudar a aliviar dolores de cabeza. • Limite el consumo de cafeína por las noches y así puede mejorar los trastornos del sueño. • El ejercicio también puede ser efectivo.

cambios de humor e irritabilidad del paciente y el apoyo por parte de sus familiares y personas que cuidan al paciente; harán más tolerables los efectos colaterales.



To xi ci dad Del Sistem a Nervioso Cen tral

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Depresión

Por lo general, cuando hay presencia significativa de depresión, la cicloserina no debe ser parte del esquema de tratamiento inicial.

La depresión puede ser relativamente leve y manejable con atención y apoyo de la familia y personal de salud. Es de esperarse algún nivel de depresión situacional en la mayoría de los pacientes que luchan contra las dificultades de la terapia para la TB fármacorresistente. • Evalúe y atienda conflictos psicosociales subyacentes. • Evalúe a los pacientes respecto al abuso de drogas y refiéralos a un psicólogo si es apropiado. • Cuando la depresión es importante, intente la terapia con antidepresivos. Considere la consulta psiquiátrica. Antidepresivos tricíclicos y SSRIs no deben darse a pacientes que están tomando linezolida. • Pregúntele al paciente si ha tenido ideas suicidas, en el caso que considere que la depresión se ha agravado. • Reduzca la dosis de cicloserina y etionamida a 500 mg diarios para ver si disminuye la depresión. • Si la depresión progresa o no mejora con un intento de terapia con antidepresivos, descontinúe la cicloserina y posiblemente la etionamida también. • Por lo general, si hay presencia significativa de depresión, la cicloserina no debe ser parte de un esquema de tratamiento inicial. Cuando no haya disponibilidad de medicamento alternativo y la depresión se puede controlar con terapia, algunos pacientes pueden tolerar la cicloserina y la etionamida. • La INH se ha relacionado con la depresión, la que a su vez ha sido descrito como severa en varios reportes. El retiro de este medicamento del esquema está asociado con una recuperación rápida.

Psicosis • Si hay presencia de psicosis severa, hospitalice al paciente y manténgalo bajo vigilancia durante 24 horas. • Considere la consulta psiquiátrica. • Suspenda los medicamentos que posiblemente contribuyan hasta que el paciente se estabilice. • Los medicamentos con más probabilidad de causar psicosis son la cicloserina y las fluoroquinolonas. La INH puede estar implicada ocasionalmente. • Debe administrarse la piridoxina (150 mg) si aun no es parte del tratamiento. • Al primer aviso de psicosis comience con terapia antipsicótica (haloperidol [Haldol] VO, IV, o IM 0.5-5mg). • Cuando el paciente se haya estabilizado, debe reintroducir como primero el medicamento con menor probabilidad de haber contribuido a los síntomas, uno por uno y bajo una cuidadosa observación. Si no hay una mejor alternativa, puede intentarse la cicloserina en dosis bajas. No aumente la dosis a las cantidades anteriores sin antes evaluar las concentraciones séricas. Si se presenta cualquier episodio psicótico, descontinúe rápida y permanentemente la cicloserina. • Cuando todos los medicamentos hayan sido reintroducidos de manera exitosa y se hayan resuelto todos los síntomas, puede reducir los medicamentos antipsicóticos manteniendo al paciente bajo observación.

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• Considere y aborde todas las otras etiologías, especialmente donde intervienen drogas ilícitas, alcohol y problemas médicos (meningitis, hipotiroidismo y depresión). • Si no existen otras opciones de tratamiento, algunos pacientes pueden tolerar la cicloserina junto con un medicamento antipsicótico. Estos pacientes requieren vigilancia especial. Utilice esta terapia sólo después de consultar con un experto en el manejo de la TB fármacorresistente y cuando se determine que la cicloserina es esencial para el esquema y no hay otra alternativa disponible.

Ideación suicida • Hospitalice al paciente y manténgalo bajo vigilancia las 24 horas. • Descontinúe la cicloserina. • Solicite consulta psiquiátrica. • Inicie terapia con antidepresivos. • Baje la dosis de etionamida a 500 mg diarios hasta que el paciente se estabilice. • Revise el nivel sérico de fluoroquinolona y baje la dosis si el nivel sérico está elevado. • Mantenga al paciente en el hospital hasta que haya pasado el riesgo de cometer suicidio. • Si no hay mejoría después de suspender la cicloserina, descontinúe la etionamida y/o la INH.

Convulsiones • Hospitalice al paciente. • La piridoxina intravenosa detendrá las convulsiones por deficiencia de piridoxina. • Suspenda la cicloserina, las fluoroquinolonas y la INH e inicie la terapia anticonvulsiva (fenitonina, ácido valproico). Monitoree los niveles de los medicamentos antiepilépticos ya que es posible la interacción y la sinergia tóxica. • Incremente la dosis de piridoxina a 150-200 mg diarios. • Cuando se hayan resuelto las convulsiones, reinicie los medicamentos uno por uno. La cicloserina no deberá reiniciarse a menos que sea estrictamente necesario. Este no siempre será el caso. • Continúe con la terapia anticonvulsiva durante el tiempo que resta de terapia para la TB fármacorresistente. • Determine si hay otras etiologías para las convulsiones. • Revise el nivel sérico de electrolitos, calcio y magnesio. • Un historial de convulsiones previo no indica que el uso de cicloserina, fluoroquinolonas e INH sean absolutamente contraindicados. Si existe un medicamento alternativo disponible, no incluya la cicloserina.



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Síndrome serotoninérgico El síndrome serotoninérgico consiste en signos y síntomas clínicos que ocurren en presencia de un exceso de actividad de serotonina. Tres mecanismos pueden contribuir a la elevación de los niveles de la serotonina: 1) inhibición del metabolismo de la serotonina (uso de los inhibidores de la MAO), 2) bloqueo de los receptores de la serotonina en la neurona presináptica (uso de SSRI y/o antidepresivos tricíclicos) y 3) incremento en la liberación de la serotonina almacenada (uso de anfetamina). La linezolida es un inhibidor débil de la MAO. También es reversible y no selectivo. Aunque la linezolida no es lo suficientemente potente para ocasionarla por sí sola, el síndrome serotoninérgico se puede presentar cuando la linezolida es administrada simultáneamente con otros medicamentos que incrementan los niveles de serotonina. Esto es especialmente importante en los pacientes con tuberculosis MDR porque muchos de ellos requieren tratamientos antidepresivos o medicamentos psicotrópicos. Aunque es un fenómeno raro, puede ser grave e incluso fatal. Debido a que el síndrome no desaparece a menos que el medicamento responsable sea retirado, reconocer este padecimiento es muy importante. El cuadro clínico varía desde una toxicidad leve hasta grave.

El síndrome se caracteriza por hallazgos neuromusculares. Los criterios diagnósticos más recientes se enfocan en la presencia de al menos uno de los siguientes: Clonías, convulsiones, mioclonías, ataxia, incoordinación, trismos mandibulares, rigidez, escalofríos, rigor, temblor, nistagmos, tremor e hiperreflexia. Además pueden encontrarse taquicardias, fiebre, midriasis, diaforesis, sonidos de hiperactividad intestinal, diarrea, agitación y delirio. El síndrome generalmente se desarrolla apenas se ha introducido el medicamento causante o por el aumento en la dosis de un medicamento que ha sido usado previamente. Debe realizarse un examen físico para valorar las clonías, los reflejos de los tendones profundos, el tamaño de la pupila, la sequedad de las mucosas, los sonidos del intestino y la diaforesis. Parte esencial de la evaluación es llevar un buen registro de la historia de los medicamentos, que incluya el uso de cualquier medicamento disponible en el mercado sin prescripción médica, suplementos herbarios, dietéticos y las drogas ilícitas (además de cualquier medicamento de prescripción reciente). El diagnóstico diferencial incluye el envenenamiento anticolinérgico, la hipertermia maligna y el síndrome neuroléptico maligno. La historia de los medicamentos ayudará a identificar la causa. Muchos casos se han asociado con el uso concomitante de linezolida y SSRI, o de un antidepresivo tricíclico. La vida media de estos medicamentos es larga y si se planea una terapia con linezolida, estos agentes se deben retirar por lo menos dos semanas antes de su uso. El paciente debe ser observado cuidadosamente. Existen informes del síndrome serotoninérgico que indican que se manifiesta incluso dos semanas después del retiro de estos agentes.

Cuando se identifica el síndrome serotoninérgico la linezolida debe descontinuarse.

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Los SSRIs o los tricíclicos no pueden suspenderse precipitadamente y aun si son descontinuados, seguirían ejerciendo los efectos debido a su vida media prolongada. Con cuidados de apoyo y la suspensión de la linezolida, el síndrome se resolverá a menudo en un plazo de 24 a 48 horas. No hay ensayos controlados disponibles para guiar el manejo del síndrome serotoninérgico en su forma más severa. Varios medicamentos han sido útiles, incluyendo las benzodiacepinas, lorazepam y ciproheptadina. Algunos pacientes necesitan una corrección térmica y cardiorrespiratoria agresiva.

Ototoxicidad Todos los aminoglucósidos y la capreomicina son tóxicos para el octavo nervio craneal y pueden causar toxicidad vestibular y auditiva. Mareos pasajeros y entumecimientos especialmente alrededor de la boca, ocurren por tratamientos con estreptomicina. Es posible continuar con el medicamento. Si los efectos son particularmente problemáticos y no se compromete el tratamiento, considere reducir la dosis para aliviar los síntomas.

Toxicidad vestibular • Observe al paciente detenidamente para detectar tinnitus e inestabilidad. • Evalúe al paciente al menos mensualmente para detectar toxicidad vestibular. • La sensación de oído tapado y el zumbido intermitente son síntomas tempranos de toxicidad vestibular. Cuando éstos son reportados, en ocasiones es posible cambiar la dosis de 2 a 3 veces a la semana y continuar con el agente inyectable por otro mes o más. • Observe al paciente con detención. La toxicidad se relaciona con la dosis total y es acumulativa. Es imposible predecir para cada paciente en forma individual cuál es la dosis que puede tolerar. • La cicloserina, fluoroquinolonas, etionamida, INH o linezolida pueden causar falta de equilibrio. Antes de interrumpir el agente inyectable, evalúe si los síntomas no se deben a alguna otra causa. Los medicamentos deberán suspenderse sólo después de haber excluido cuidadosamente todas las otras causas probables. Deberá entonces retirar los medicamentos o, dependiendo del caso, todos los medicamentos por varios días para poder observar si los síntomas mejoran. Los síntomas de toxicidad vestibular generalmente no mejoran si no se descontinúa el medicamento. • Si el tinnitus y la inestabilidad se desarrollan y esto se atribuye a una toxicidad vestibular, suspenda el uso del agente inyectable. Esta es una de las pocas reacciones adversas que causan toxicidad intolerable permanente y que requieren la descontinuación de una clase de agentes. Si se continúa el uso del agente inyectable o se intenta sustituir un inyectable por otro, se desarrollará vértigo persistente, inestabilidad, tinnitus y ataxia. La toxicidad vestibular inducida por medicamentos es irreversible.



Ototoxic idad

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Toxicidad auditiva Prevención y control La sordera es un efecto directo de toxicidad al octavo nervio craneal por medicamentos inyectables. Cierto nivel de sordera ocurre en todo paciente tratado por TB fármacorresistente. Primero ocurre la pérdida de sensibilidad auditiva de alta frecuencia. Los efectos son acumulativos. La pérdida de capacidad auditiva puede ser reversible o permanente. • Haga un audiograma de referencia y repítalo mensualmente. Observe la habilidad del paciente en participar en conversaciones normales. • Considere cambiar los inyectables a 3 veces por semana, luego de 3 a 4 meses, una vez que los cultivos sean negativos. • Evite los diuréticos de asa porque estos incrementan la toxicidad del octavo nervio. • La estreptomicina tiene menos efecto de toxicidad auditiva pero tiene más efecto de toxicidad vestibular. • La resistencia a la estreptomicina es común y debe ser excluida antes de sustituirla por otro inyectable. • Algunos pacientes deben tolerar la pérdida de capacidad auditiva para lograr curarse de la TB fármacorresistente. La decisión de continuar con la terapia con un inyectable cuando ocurre pérdida significativa de la audición, debe discutirse con un experto en gestiones de TB fármacorresistente y también con el paciente.

Toxicidad oftálmica Prevención y monitoreo El medicamento que comúnmente causa más toxicidad al nervio óptico es el EMB. Aunque hay casos reportados y series pequeñas de pacientes que han desarrollado toxicidad severa, irreversible y repentina en el nervio óptico; la mayor parte de los expertos consideran que la dosis de 15 mg/kg dada por menos de 2 meses, rara vez es asociada con cambios tóxicos al nervio óptico. Las dosis de EMB usadas para tratar la TB fármacorresistente frecuentemente son altas (25 mg/kg), al menos hasta que ocurre la conversión del cultivo y se continúa con EMB por un período de 24 meses o más. La etionamida, linezolida, rifabutina, INH y clofazimina son causas inusuales de la toxicidad ocular. La toxicidad por clofazimina produce la maculopatía pigmentaria en “ojo de buey” y degeneración retiniana generalizada. La linezolida produce una neuropatía tóxica óptica que a veces es reversible. La pérdida visual por la rifabutina es parte de una panuveítis que es reversible.

Cuando utilice cualquiera de estos medicamentos: • Realice, al comienzo del tratamiento, una evaluación de la capacidad visual de referencia, con prueba de agudeza visual (optotipos de Snellen) y prueba de sensibilidad a los colores (prueba de Ishihara). • Durante el tratamiento realice mensualmente una prueba de agudeza visual y de sensibilidad a los colores.

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• Eduque a los pacientes sobre la importancia de reportar cualquier cambio en la agudeza visual o en la sensibilidad de colores rojos y verdes, escotomas, cambios en el campo visual, eritema o dolores oculares. • Mejore el control de la diabetes. • Cuando la eliminación de la creatinina sea de menos de 30 ml/minuto, evite o ajuste la dosis de EMB y los intervalos entre las dosis y monitoree los niveles. • Para individuos en terapia para TB con desnutrición, corrija las deficiencias nutricionales y considere un multivitamínico (espere hasta que toleren la terapia para la TB antes de comenzar con el multivitamínico). Recuerde administrarlo 2 horas antes o después de una fluoroquinolona.

Neuritis retrobulbar • Detenga el uso de EMB. • Refiera al paciente a un oftalmólogo. • No reinicie el EMB a no ser que se identifique otra causa de neuritis o problemas visuales. • Rara vez se han reportado casos de toxicidad por linezolida, etionamida y clofazimina. Detenga su uso cuando estos medicamentos estén implicados. Muchos pacientes notan que la visión mejora gradualmente al detener el medicamento responsable. No obstante, algunos pacientes reportan tener ceguera repentina y permanente. Cuando existan dudas sobre la toxicidad visual, descontinúe inmediatamente el medicamento causante. La rifabutina es una excepción a esta regla y comúnmente se puede continuar su uso, en especial si se puede disminuir la dosis. Evalúe posibles deficiencias nutricionales, especialmente en las vitaminas del complejo B y el folato.

Uveítis La rifabutina, especialmente en dosis altas (o administrada con medicamentos que disminuyen la eliminación como los inhibidores de la proteasa), puede causar la panuveítis. Generalmente los pacientes presentan ojos eritematosos, dolor en los ojos y visión borrosa. • Detenga el uso de rifabutina hasta que se hayan resuelto los síntomas y luego reintroduzca una dosis más baja. Se necesita una dosis más baja si otros medicamentos causan disminución de la eliminación de la rifabutina, como por ejemplo los inhibidores de la proteasa. • Consulte con un oftalmólogo. • Considere otras etiologías, especialmente en aquellos pacientes infectados por VIH. Excluya infecciones bacterianas y virales. • Use gotas tópicas con esteroides si se descarta una infección ocular. Algunos pacientes pueden mejorar bajo terapia con rifabutina. Si la reaparición de la uveítis es un problema, detenga el uso de la rifabutina.



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Nefrotoxicidad Prevención y monitoreo Todos los aminoglucósidos y la capreomicina pueden causar nefrotoxicidad. Es importante hacer una evaluación continua de la función renal. • Si le preocupa que puedan existir anomalías en la función renal, haga una prueba inicial de eliminación de la creatinina en 24 horas. Observe semanalmente los niveles séricos de la creatinina durante las primeras semanas y posteriormente en forma mensual. • Promueva una hidratación adecuada. • Para adultos de más de 59 años disminuya la dosis de medicamentos inyectables a 10 mg/kg (dosis máxima de 750 mg). • Si el resultado inicial de la eliminación de la creatinina es de menos de 70 ml/min., comience con la terapia de inyectables en un esquema de 3 veces por semana. Si la eliminación de la creatinina es de menos de 50 ml/min., comience con un esquema de dos veces por semana. • Monitoree el nivel sérico de los medicamentos y ajuste los medicamentos a la dosis respectiva. Para más detalles refiérase al Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”; y Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”. Antes de la siguiente dosis debe haber una concentración mínima de menos de 5 mcg/ml. Puede que no resulte efectivo disminuir la dosis para obtener concentraciones de menos de 20 mcg. En caso que se desarrolle una disminución de la función renal durante el tratamiento, es recomendable que: • Repita la eliminación de la creatinina en 24 horas. • Promueva una hidratación adecuada. • Detenga el agente inyectable entre 1-2 semanas para permitir que se estabilice la función renal. • Revise el nivel sérico de electrolitos y corríjalo si es necesario. • Evalúe otros medicamentos que el paciente esté consumiendo y ajuste la dosis o el intervalo entre las dosis si es necesario. Si la eliminación es de menos de 30 ml/ minuto, ajuste las dosis de EMB, PZA y algunas fluoroquinolonas, cicloserinas, todos los aminoglucósidos y capreomicina. • Para la eliminación de la creatinina entre 50 y 70 ml/min., el paciente debe tolerar las dosis de aminoglucósidos entre 12-15 mg/kg, 3 veces por semana. • Para la eliminación de la creatinina entre 35 y 50 ml/min., debe intentar una dosis de 12 mg/kg de aminoglucósidos dos veces por semana. • Monitoree los niveles altos y bajos de medicamentos. Es especialmente importante que los niveles bajos sean menos del valor crítico antes de dar otra dosis del medicamento. • Observe cuidadosamente la funcion renal.

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Pérdida de electrolitos Todos los aminoglucósidos y la capreomicina pueden causar alteraciones en los electrolitos por pérdidas tubulares renales de potasio, magnesio y sales de calcio. Estos efectos son más pronunciados con la capreomicina. La pérdida de cloruro e hidrógeno puede ocurrir por la alcalosis resultante. Un defecto en la reabsorción tubular renal del cloruro puede ser causado por estos medicamentos. Las náuseas, el vómito y la diarrea pueden contribuir también a las anomalías en los electrolitos. • Durante el tratamiento con medicamentos inyectables realice una evaluación inicial y un seguimiento mensual de potasio, calcio y magnesio. • Reemplace los electrolitos según sea necesario. • Cuando reemplace los electrolitos evalúe las funciones renales. • Si los niveles de potasio están bajos, revise también los niveles de calcio y magnesio. • La hipocalcemia es causada comúnmente por la hipoalbuminemia. Si los niveles de calcio están bajos, revise la albúmina y el calcio libre. • Si hay presencia de hipomagnesemia, ésta debe ser tratada para corregir la hipocalcemia. Si existen anomalías severas de electrolitos, hospitalice y observe al paciente. • Efectúe un electrocardiograma. • Detenga los medicamentos que contribuyen al prolongamiento del intervalo QT (fluoroquinolonas). • Detenga los medicamentos (digoxina, antidepresivos tricíclicos) que pueden precipitar las arritmias. • Considere cambiar de la capreomicina a la amikacina.

Efectos adversos musculoesqueléticos Mialgias y artralgias El dolor y sensibilidad en los músculos y las articulaciones son efectos secundarios comúnmente asociados con varios medicamentos usados para tratar a los pacientes con TB fármacorresistente. Uno o más de los siguientes medicamentos pueden estar implicados: PZA, fluoroquinolonas, rifabutina, INH y etionamida. Las alteraciones en los electrolitos que estén asociadas con los aminoglucósidos y la capreomicina también pueden causar dolores musculares y calambres. El hipotiroidismo también puede contribuir. • No descontinúe los medicamentos. • Los antiinflamatorios no esteroideos usualmente son útiles. • Si existe hinchazón aguda, eritema o calor, evalúe para determinar la presencia de enfermedades inflamatorias. • Si hay presencia de líquido realice un aspirado articular. • Haga una evaluación tomando en cuenta infecciones, gota y enfermedades autoinmunológicas.



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• Si el paciente tiene gota comience el tratamiento (generalmente indometacina). • Consulte con un reumatólogo. • Evalúe al paciente para el hipotiroidismo o hipertiroidismo. • Obtenga electrolitos séricos, calcio y magnesio. Corrija las deficiencias.

Tendonitis y ruptura de tendón Se han reportado rupturas de tendón con el uso de fluoroquinolonas. Esto es más probable que ocurra cuando el paciente se somete a nuevas actividades físicas y es todavía más común en pacientes de edad avanzada y en quienes padecen diabetes. Cuando ocurre una inflamación significativa en los tendones o en la vaina tendinosa: • Generalmente debe detener el uso de las fluoroquinolonas. • Administrar agentes antiinflamatorios no esteroideos. • Descansar las articulaciones. • Si existe alguna probabilidad de que el esquema de tratamiento vaya a fracasar sin las fluoroquinolonas, informe al paciente del riesgo de una ruptura al tendón y del riesgo del fracaso del tratamiento. Intente continuar con las fluoroquinolonas cuidadosamente. • Evalúe la dosis de fluoroquinolona y redúzcala si es posible. Las concentraciones séricas del medicamento pueden ayudarle a dirigir la terapia con la fluoroquinolona. • Descanse las articulaciones involucradas y evite cualquier actividad intensa. Cuando la inflamación del tendón es leve: • Administre agentes antiinflamatorios no esteroideos y descanse la articulación. • Evalúe la dosis de fluoroquinolona y redúzcala si es posible. Los niveles séricos del medicamento pueden ayudarle a dirigir la terapia con fluoroquinolonas. • Si los síntomas progresan, detenga la terapia con fluoroquinolonas a no ser que esto incremente las probabilidades de causar el fracaso del tratamiento.

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Otras reacciones adversas Hipotiroidismo El hipotiroidismo puede desarrollarse con PAS o etionamida. Cuando se utilizan ambos medicamentos la incidencia de hipotiroidismo puede ser de 40% o más. • Evalúe la función tiroidea antes de comenzar con estos medicamentos y corríjala si es necesario. Evalúe la función tiroidea cada 3 meses a menos que una evaluación clínica indique que debe evaluarse antes. Realice evaluaciones clínicas mensualmente para el hipotiroidismo. Las evaluaciones clínicas pueden ser mejores indicadores de la función tiroidea que las evaluaciones del laboratorio. • Cuando la hormona estimulante de la tiroides (TSH) comienza a incrementar, busque evidencia clínica de hipotiroidismo. Comience a observar con más frecuencia. • Cuando la TSH se eleva a 1.5-2 veces por encima del límite superior del rango normal, comience un tratamiento de reemplazo hormonal. • La mayoría de los adultos requieren entre 100-150 mcg de synthroid diarios. • Adultos jóvenes y saludables pueden comenzar con 75-100 mcg de synthroid diarios. • Pacientes mayores deben comenzar el tratamiento con 50 mcg diarios. • Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa deben comenzar con 25 mcg diarios. • Repita el nivel de TSH después de 1-2 meses de tratamiento. • Ajuste los niveles de las hormonas tiroideas de reemplazo hasta que el TSH del paciente esté en un rango normal. • Incremente lentamente la hormona tiroidea en los pacientes con enfermedad cardiovascular significativa. • Cuando el tratamiento para la TB se complete, detenga el uso del reemplazo hormonal; la glándula tiroidea será capaz de responder a la estimulación endocrina y liberar hormonas tiroideas.

Sabor metálico El sabor metálico es reportado como una reacción adversa en los pacientes que toman etionamida y claritromicina. Las fluoroquinolonas también pueden causar cambios en el gusto. Estimule al paciente a tolerar este efecto secundario. Puede ser útil chupar caramelos de limón o de otro tipo de caramelos, o bien mascar chicle. El sabor normal vuelve cuando se detiene el tratamiento.

Ginecomastia El crecimiento de la glándula mamaria puede ser un efecto secundario problemático de la terapia con etionamida, especialmente en pacientes masculinos. También se ha reportado la galactorrea. Estimule al paciente a tolerar este efecto secundario. La resolución ocurre después que se detiene el tratamiento.



Otras reac c ion es adversas

REACCIONES ADVER SAS

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Alopecia La pérdida de cabello ocurre con INH o etionamida. Durante los primeros meses del tratamiento puede haber pérdida de cabello pero esto es temporal y no progresa durante el tratamiento. No se han reportado cambios cosméticos significativos.

Infecciones superficiales por hongos Puede ocurrir candidiasis vaginal o peniana. Esto es más común con el tratamiento con fluoroquinolonas y también es más probable que ocurra en los diabéticos. También puede ocurrir candidiasis cutánea en los pliegues de la piel. Los agentes tópicos antimicóticos o los medicamentos antimicóticos orales son útiles. Excluya otras enfermedades si no hay una pronta respuesta al tratamiento.

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Resumen • Las reacciones adversas y la toxicidad están presentes a lo largo de todo el tratamiento para la TB fármacorresistente. Los pacientes deben estar bien informados para que sepan qué esperar y mantenerse activamente involucrados en sus terapias. • Para mantener la buena voluntad y cooperación del paciente con el esquema, es esencial poner atención a la toxicidad y a las quejas del paciente en relación a esta. • Aun y cuando debe ser tratado y minimizado, en muchos de los casos algún grado de toxicidad tendrá que ser tolerado. En muchos casos, los medicamentos responsables de tener efectos adversos no pueden ser descontinuados permanentemente. Tanto los pacientes como el personal de salud deben entender que el esquema de tratamiento estaría comprometido si no se incluyeran muchos medicamentos. • Los efectos secundarios comunes incluyen: • Reacciones gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea, dolores abdominales, anorexia, perturbación del sabor y hepatotoxicidad) • Reacciones dermatológicas (erupciones, bochornos, fototoxicidad, alopecia, infecciones superficiales por hongos e hipersensibilidad) • Reacciones sistémicas de hipersensibilidad • Anomalías hematológicas (leucopenia, trombocitopenia, anemia, eritroblastopenia, anomalías de la coagulación y eosinofilia) • Neurotoxicidad (neuropatía periférica, toxicidad del SNC, depresión, psicosis, convulsiones e ideaciones suicidas) • Ototoxicidad (pérdida auditiva y alteración vestibular) • Toxicidad oftálmica (ceguera, insensibilidad al color, uveítis, neuritis retrobulbar) • Nefrotoxicidad (deterioro de la función renal, pérdida de electrolitos) • Músculo esquelético (mialgias, artralgias, tendonitis y rupturas de tendón) • Endocrino (hipotiroidismo, ginecomastia).

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Resu m en

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Manejo de casos

Roles y responsabilidades . . . . . . 196 Garantizando la adherencia al tratamiento . . . . . . . . . . . . 198 Terapia Directamente Observada (DOT) . . . . . . . 198 Abordando las necesidades psicosociales . . . . . . . . . . 199 Atravesando barreras culturales . . . . . . . . . . . . . 200 Educación del paciente . . . . . . . . . . . 201 Uso de incentivos y facilitadotes. . . . . . . . . . 204 Uso de recursos legales . . . . . . . . . . . . . . . 204

Monitoreo de la respuesta clínica . . . . . . . 204 Continuidad del cuidado médico . . . . . 207 Control de la infección . . . . . . . . . . . . 208 Investigación de contactos . . . . . . . . . . 212 Suministro de medicamentos . . . . . . 214 Referencias . . . . . . . . . . . . 217

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El manejo de casos es un componente crítico para el control efectivo de la TB. En el contexto del programa de tuberculosis (TB), el manejo de casos se refiere a: Nombrar a una persona como principal responsable de la coordinación del cuidado del paciente para garantizar que las necesidades médicas y psicosociales de éste se satisfagan a través de la utilización apropiada de los recursos. El coordinador de caso garantiza que el paciente sea adherente y complete el período de tratamiento apropiado hasta su curación, y también coordina el progreso terapéutico del mismo a través de revisiones regulares y sistemáticas.

Roles y responsabilidades El manejo de casos de TB fármacorresistente es exigente y complejo. Por esta razón es recomendable nombrar un coordinador de caso por cada paciente con TB fármacorresistente. El coordinador de caso es el “líder” del equipo que maneja el caso. Este coordina los esfuerzos para manejar el caso, tanto los del médico tratante y sus asesores, como el de otros profesionales (trabajadores comunitarios, aquellos que trabajan en la Terapia Directamente Observada (DOT), trabajadores sociales, enfermeras de instituciones correccionales y educativas e investigadores de contactos). El coordinador de caso es el principal responsable por asegurarse que: • El paciente se adhiera al tratamiento mediante DOT hasta el final • El paciente y sus seres queridos reciban entrenamiento y entiendan todo respecto de la TB fármacorresistente, su transmisión y tratamiento • El paciente se realice todas las evaluaciones médicas, incluyendo las clínicas y el monitoreo de la toxicidad • Los individuos en contacto con el caso fuente sean identificados, localizados, clasificados y tratados si es necesario • La respuesta a la terapia sea evaluada regularmente y se reconsidere en el caso que los resultados no sean los esperados. Dependiendo de la pericia, recursos e infraestructura de la clínica o profesional de salud, el coordinador de caso podrá tener otros roles y responsabilidades. Cuando el cuidado clínico básico es a través de un profesional privado o cuando los pacientes son hospitalizados o encarcelados, el coordinador de caso puede asumir un papel de enlace o coordinador de asistencia. Además de las responsabilidades anteriores, el coordinador de caso: • Facilita el intercambio de información entre la familia, los prestadores de servicios médicos, laboratorios, farmacias, compañías de seguros y el sistema de salud pública

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• Construye relaciones dentro de todos los sistemas para obtener los mejores resultados para el paciente • Asegura que se haya consultado con expertos y refiere al paciente para consulta según se considere necesario • Ofrece entrenamiento, educación y recursos al equipo de trabajo que estará prestando servicios al paciente. Los programas modelos de atención basada en la comunidad, que utilizan el enfoque de “manejo de casos” al prestar atención médica a un paciente con TB fármacorresistente, han demostrado resultados promisorios. Desafortunadamente, en áreas donde los programas de control de TB son muy reducidos y con menos recursos, y en aquellos donde las enfermeras del departamento de salud pública prestan un amplio rango de servicios de salud; un caso de TB fármacorresistente aporta gran tensión al sistema. Este capítulo destaca algunos de los desafíos relacionados con el cuidado de pacientes con TB fármacorresistente en los Estados Unidos y el papel del coordinador de caso en afrontarlos.

Modelo comunitario para el tratamiento de tuberculosis MDR

FIGURA 1.

Cuidado clínico

Enfermera Trabajador de DOT

Paciente MDR

Apoyo socioeconómico

Enfermera

Enfermera

Trabajador de DOT

Trabajador de DOT

Comunidad

Apoyo emocional

Adaptado bajo permiso de: The Community Based Model of Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment, Jaime Bayona, MD, MPH, Socios en Salud Sucursal, Perú.



Roles y respon sabilidades

Manejo de casos

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Garantizando la adherencia al tratamiento Cuando el coordinador de caso estructura un plan de cuidado para el tratamiento de un paciente con TB fármacorresistente, debe considerar todas las posibles barreras que puedan afectar la adherencia. Sin embargo, anticiparse y enfrentar las barreras para la adherencia no siempre previene errores o la no adherencia al tratamiento; también es necesaria la documentación de las medidas utilizadas para ello en caso que deba considerarse un recurso legal. Un plan riguroso incluirá los siguientes elementos: • Evaluación de las necesidades psicosociales y culturales • Educación al paciente y su familia con la finalidad de obtener su compromiso al plan de tratamiento • Administración del tratamiento por DOT • Manejo y monitoreo de la posible fármacotoxicidad • Uso de incentivos y facilitadores • Uso de recursos culturalmente apropiados • Uso de recursos legales.

Terapia Directamente Observada (DOT) La DOT es tan importante en el tratamiento de la TB fármacorresistente que los expertos en el campo del control de la TB a nivel mundial la consideran una estrategia vital.

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Las consecuencias del fracaso del tratamiento y la adquisición adicional de fármacorresistencia hacen de la DOT una gran prioridad para los casos de TB fármacorresistente. La DOT es tan importante en el tratamiento de la TB fármacorresistente que los expertos en el control de la TB a nivel mundial la consideran como una estrategia vital. No obstante, alcanzar este estándar de cuidado requiere de mucho más tiempo y compromiso en el tratamiento de la TB fármacorresistente que en la enfermedad fármacosusceptible. • Muchos de los medicamentos de segunda línea usados para tratar TB fármacorresistente son mejor tolerados cuando se introducen gradualmente y pueden requerir dosificaciones dos o tres veces a al día. • El uso de medicamentos inyectables requiere de un nivel más alto de especialización, más tiempo y más tecnología que el requerido en la administración observada de medicamentos orales. • Los agentes de segunda línea requieren un período extendido de tratamiento y monitoreo para las reacciones adversas. El coordinador de caso debe mantener una línea de comunicación abierta con la persona que está suministrando la DOT al paciente, y asegurarse de que él/ella puedan evaluar los signos y síntomas que indican fármacotoxicidad. Cualquier toxicidad debe ser rápidamente identificada, reportada y debe actuarse inmediatamente (refiérase a los Capítulos 6, “Monitoreo de Pacientes” y Capítulo 7, “Reacciones Adversas”). Es esencial para estos pacientes complicados utilizar formularios estandarizados para documentar las dosis de DOT y toxicidades. Revise los ejemplos de herramientas de monitoreo en el Capítulo 6 de este libro y en línea en la página ( http://sntc.medicine.ufl.edu/files/drtbspanish/TOC. html).

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Abordando las necesidades psicosociales Asegúrese de evaluar al paciente e identificar las fortalezas y limitaciones para la adherencia, y que el plan sea el adecuado abarcando todos los asuntos relacionados como enfermedades mentales, abuso de sustancias, indigencia y cobertura del seguro de salud. Los costos asociados al tratamiento y al manejo de pacientes con TB fármacorresistente varían ampliamente y dependen de la cantidad y el tipo de resistencia, así también como de la magnitud de la enfermedad. Para pacientes con seguro médico de cobertura limitada o sin seguro, los cargos asociados con el costo de los medicamentos, exámenes y cirugía pueden representar una carga financiera extrema para el individuo y su familia. Muchos pacientes experimentan un período largo de desempleo asociado con la etapa en la que son contagiosos y con la discriminación en su entorno laboral. A menudo es necesario que el coordinador de caso intervenga en la educación de los patrones y ayude al paciente y a su familia a encontrar fuentes de ingresos económicos alternativos y otros beneficios durante el tiempo que no puede trabajar. Los pacientes que son inmigrantes indocumentados con TB fármacorresistente pueden ser elegibles para Medicaid o Medicare si tienen la posibilidad de obtener un estatus legal en los Estados Unidos. Una de las alternativas a considerar es la del estatus PRUCOL (conocida con diferentes nombres incluyendo en español: “Residencia Permanente por Apariencia de Legalidad”, “Residencia Permanente Bajo el Amparo de la Ley” y en inglés: “Permanent Residence Under Color of Law”, “Persons Residing Under Color of Law” o “Aliens Permanently Residing in the United States Under Color of Law”). Las organizaciones que proporcionan servicios legales a beneficio de los inmigrantes pueden ser de gran ayuda para buscar opciones disponibles para personas indocumentadas o inmigrantes de bajos ingresos. Mientras más temprano en su tratamiento el paciente enfrente estos desafíos, más ayudará a establecer las bases para la confianza en sí mismo y en los demás.

La clave del éxito en la asistencia de pacientes con estos desafíos, es desarrollar una relación de confianza con ellos y estar familiarizado con los recursos disponibles en su comunidad.

Considere los servicios comunitarios que pueden ayudarle a abordar estos desafíos: • Servicios sociales y programas de apoyo para indigentes en lo que se refiere a servicios médicos: • Elegibilidad para Medicaid o cualquier otro responsable de realizar los pagos • En California, los residentes legales pueden ser elegibles para TB-MediCal, el cual proporciona más beneficios a pacientes externos que otras fuentes de soporte financiero • En las Instituciones de salud pública de algunas jurisdicciones, todos los servicios para la TB son gratuitos • Asesor de Leyes de Inmigración – Centro Nacional de Leyes de Inmigración/ National Immigration Law Center (NILC): http://www.nilc.org • Consejería sobre drogas y alcohol • Programas de salud mental • Otros servicios comunitarios disponibles. La clave del éxito para asistir al paciente con estos desafíos es desarrollar una relación de confianza con el paciente y estar familiarizado con los recursos en su comunidad.



garan tizan do adheren c ia

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Atravesando barreras culturales Más de tres cuartas partes de los pacientes con tuberculosis MDR en los Estados Unidos son nacidos en otro país, muchos de los cuales están recién llegados. Las barreras para el diagnóstico y el tratamiento incluyen: • Un estigma cultural sobre la TB • Temor a los costos del tratamiento contra la TB y la no elegibilidad para los programas • Preocupación de que la enfermedad puede interferir con el proceso de inmigración • Temor a la deportación • Difícil acceso a los servicios de salud debido a barreras culturales y de lenguaje, así como la dificultad general de moverse en los complejos sistemas de salud en los Estados Unidos • La preferencia del paciente de utilizar tratamientos tradicionales cuando están enfermos • La preferencia del paciente de buscar un médico de su propia cultura, que puede no estar familiarizado con el diagnóstico y tratamiento de la TB fármacorresistente • Temor a perder el trabajo y al estrés financiero • Para las mujeres: Pérdida del protagonismo en la familia, en caso de no poder continuar realizando las actividades usuales o experimentar desaprobación por parte del cónyuge • Miedo al diagnóstico si el individuo ha perdido a un familiar o amigo por causa de la TB fármacorresistente. Para los pacientes con barreras culturales o de lenguaje, busque recursos locales que le ayuden a superar esas barreras y a facilitar la comunicación y el entendimiento: • Personal bilingüe del departamento de salud • Intérpretes de la corte, intérpretes de acceso telefónico, departamentos de lenguas en las universidades • Programas de servicios sociales y de salud para refugiados • Personas familiarizadas con ambas culturas que faciliten la comunicación y permitan establecer un vínculo • Profesionales en salud de la misma cultura del paciente • Líderes comunitarios, organizaciones comunitarias • Servicios a través de la iglesia • Curanderos tradicionales • Otros departamentos de salud locales • Recursos legales.

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Existe muy poco material traducido para pacientes, especialmente de TB fármacorresistente. Se pueden encontrar algunos sitios en internet que ofrecen material educativo en varios idiomas sobre la TB en general dirigido a los pacientes. También hay algunos sitios en el internet que contienen información cultural que pudiera ser de gran utilidad para el coordinador de caso como una ayuda para anticipar las prácticas culturales y necesidades del paciente (Refiérase al Apéndice 13, “Recursos Multiculturales”).

Involucre a la familia en el cuidado del paciente, motívelos y celebre su apoyo. Haga todo lo posible para que los miembros de la familia, en especial los cónyuges, cooperen y apoyen el plan de tratamiento. Invertir parte de su tiempo al inicio del tratamiento se verá reflejado en los beneficios obtenidos.

Ofrezca examinar a los miembros de la familia en busca de síntomas de TB o infección latente de TB (LTBI) y conteste sus preguntas.

Educación del paciente En muchos aspectos, enfrentar un diagnóstico de TB fármacorresistente puede compararse con la preparación para una maratón cuya meta es completar el tratamiento con la menor de las interrupciones. El coordinador de caso puede jugar un papel clave en el entrenamiento del paciente a través de las varias fases del tratamiento ayudándolo a establecer objetivos alcanzables. Un formulario estandarizado puede ayudar al coordinador de caso a documentar los múltiples aspectos de la educación del paciente. Las siguientes fases pueden no estar incluidas en todos los casos de tratamiento para TB fármacorresistente, pero se espera que sirvan de contexto para que los coordinadores de casos anticipen la capacidad y necesidades educacionales de sus pacientes.

1. Fase inicial La fase inicial es probablemente muy intensa ya que el paciente puede estar muy enfermo, en aislamiento respiratorio y recibiendo una gran cantidad de medicamentos muy tóxicos. • La información debe ser simple y enfocada en: Minimizar la transmisión, lograr que el paciente se comprometa a cumplir con el plan de tratamiento y a compartir la información acerca de los contactos y las exigencias legales. • Si el coordinador de caso no es la misma persona que suministra la DOT, es importante que exista contacto regular con la persona que se encarga de la DOT y que exista contacto semanal con el paciente durante esta fase para asegurarse que tolere los medicamentos y que los efectos colaterales se aborden con prontitud. Mientras que la mayoría de los pacientes experimentarán molestias menores que podrán manejarse sin cambiar el esquema de medicamentos (Ej.: Iniciando terapia adyuvante, cambiando el horario de la dosis), algunos justificarán la suspensión, al menos temporal, del medicamento que está produciendo los síntomas. Enfrente todos los comentarios de descontento, incluso si no puede hacerse ninguna modificación. Asegúrese que el paciente no se sienta solo durante esta fase.



Edu c ac ión Al pac ien te

En muchos aspectos, enfrentar un diagnóstico de TB fármacorresistente puede compararse con la preparación para una maratón cuya meta es completar el tratamiento con la menor de las interrupciones.

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• Si el paciente está hospitalizado, el coordinador de caso deberá apoyar al paciente y también al personal del hospital. Al personal del hospital que no atiende regularmente a pacientes con TB, se le debe recordar que debe observar cada dosis de los medicamentos (y no dejarlos junto a la cama). Es posible además que necesite ser reforzado respecto de los aspectos del cuidado de pacientes con TB fármacorresistente e instruido para que consulte a un especialista cuando sea necesario. Si en esta fase no se le presta una cuidadosa atención a las necesidades médicas del paciente, éste se encontrará en mayor riesgo de desmoralizarse y desmotivarse. • Prepare al paciente para experimentar algunos efectos colaterales de tal modo que, cuando estos ocurran, el paciente no crea que el tratamiento es peor que la enfermedad. Es necesario un monitoreo de cerca para asegurarse que los efectos colaterales serán atendidos con diligencia, particularmente cuando el tratamiento se inicia en un paciente que no está hospitalizado. • Asista al paciente en la coordinación de otros tratamientos que se encuentren actualmente en curso y que son para condiciones concomitantes, como VIH, diabetes melitus y enfermedades renales.

Información que debe reforzar durante la fase inicial: • Prácticas simples de control de infecciones, como cubrirse la boca cuando tose y tirar el pañuelo desechable apropiadamente. Discuta con el paciente respecto de sus planes de trabajo, viajes o mudanzas. • Estrategias para mantener la casa bien ventilada, con aire fresco y siguiendo las instrucciones de restricción de visitas si se está aislado en casa. • Efectos colaterales esperados y plan para atender las molestias menores, si estas ocurren. • Posibles consecuencias a la no adherencia al tratamiento y aislamiento respiratorio. • Maximizar la ingesta nutricional. • Compartir información para ayudar en la identificación y evaluación de los contactos. • Reforzar la importancia de calendarizar las visitas clínicas. • Comprender cuáles son los criterios que se toman en cuenta para determinar el estado no infeccioso (Ej.: Cuándo se puede suspender el aislamiento en casa y cuándo se le permitirá regresar al trabajo o a la escuela).

2. Segunda fase Este período empieza una vez que el paciente es considerado como “no infeccioso” y continúa hasta que los agentes inyectables son suspendidos. Durante esta fase, el enfoque debe estar en ayudar al paciente a entender la enfermedad y a trabajar juntos en la identificación de barreras para lograr terminar el tratamiento sin interrupciones. La fármacotoxicidad puede ocurrir durante el transcurso del tratamiento, razón por la cual debe ser monitoreada muy de cerca. Durante esta fase es cuando la intervención quirúrgica podría ser indicada. • Considere incentivos y facilitadores que puedan ayudar a la adherencia al tratamiento (Refiérase al, “Uso de Incentivos y Facilitadores”, más adelante en este capítulo).

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• Reevalúe el conocimiento y el entendimiento del paciente sobre la enfermedad y el potencial de efectos colaterales graves del tratamiento. Refuerce la información en la medida que sea necesario. • Examine regularmente en busca de efectos colaterales graves como una depresión creciente, cambios en la función vestibular; etc. (Refiérase al Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes” y al Capítulo 7, “Reacciones Adversas”). • Monitoree el cuidado de las condiciones concomitantes. • Refuerce la importancia de la recolección mensual de esputo, la buena nutrición y la actividad física en la medida en que es tolerada. • Monitoree mensualmente en busca de signos de mejoría clínica continua. • Discuta el manejo del sitio o de los sitios de inyección (cuidado de sitios IM/IV). • Discuta los planes del paciente respecto de su trabajo, viajes o mudanzas. • Asegúrese que el paciente entienda que el estado no infeccioso no equivale a estar curado. • Revalore de forma seriada y continua el estatus de la investigación de contactos y la actualización de aquellos que no se habían identificado previamente.

3. Tercera fase

Si se alcanza una respuesta clínica continua, se inicia la tercera fase con la suspensión del agente parenteral y perdura hasta el final del tratamiento. Aunque parezca que ya se está al final del camino, realmente significa que sólo se ha avanzado hasta la mitad. Es posible que el paciente tenga que tomar medicamentos orales durante un año o más antes de alcanzar la meta final. • Asegure la vigilancia en el cumplimiento de la DOT y el monitoreo de las respuestas clínicas. • Revise nuevamente el compromiso del paciente al plan de tratamiento y a la necesidad de completar el tratamiento para prevenir una recaída. • Reevalúe en el paciente la comprensión que tiene de las consecuencias de la no adherencia al tratamiento. Si es necesario refuerce la información y enfrente las barreras. • Discuta nuevamente los planes del paciente respecto de su trabajo, viajes o mudanzas.

4. Fase final La fase final se inicia una vez que el tratamiento se completa. Se acabo la maratón, aunque el paciente aun necesitará de monitoreo clínico por varios años para asegurarse que, en el caso de ocurrir una recaída, sea identificada a tiempo y se actúe de manera inmediata. • Asegúrese que el paciente pueda reconocer los signos y síntomas de la TB y sepa qué debe hacer en caso de experimentarlos. • Programe citas de seguimiento y haga los arreglos para que el paciente reciba notificaciones recordándole sobre las mismas. • Discuta los planes del paciente respecto de su trabajo, viajes o mudanzas.



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En algunas ocasiones se requiere el uso de medidas legales como, cuando a pesar de los intentos por superar las barreras y obtener su cooperación, un paciente con TB fármacorresistente permanece sin adherirse al tratamiento.

Uso de incentivos y facilitadores La motivación del paciente comúnmente disminuye una vez que empieza a sentirse mejor, lo cual puede afectar su compromiso en el plan de tratamiento. El uso de incentivos y facilitadores es otra estrategia que ha dado resultados para asistir al paciente a mantener la adherencia al tratamiento. Los incentivos son “pequeñas recompensas” dadas a los pacientes para motivarlos durante el tratamiento y el período de monitoreo. Los facilitadores se refieren a las cosas que ayudan al paciente a superar una barrera, como es la provisión del costo del taxi o autobús para poder atender a la cita médica cuando un paciente no cuenta con medios de transporte.

Uso de recursos legales En algunas ocasiones se requiere el uso de medidas legales como, cuando a pesar de los intentos por superar las barreras y obtener su cooperación, un paciente con TB fármacorresistente permanece sin adherirse al tratamiento. El coordinador de caso debe conocer cómo funciona el proceso para referir a estos pacientes, asegurándose que todas las medidas menos restrictivas empleadas estén debidamente documentadas. Los programas estatales, regionales o locales de control de TB pueden ofrecer información adicional relacionada con las leyes y normativas pertinentes a la TB cuando la no adherencia es persistente. Refiérase al Capítulo 9, “Asuntos Éticos y Legales”.

Monitoreo de la respuesta clínica El coordinador de caso es el responsable de asegurarse que se realice el monitoreo tanto para la toxicidad como para la respuesta clínica y también que los resultados anormales sean informados al médico tratante. (Refiérase al Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes” y al Capítulo 7, “Reacciones Adversas”). Para mantener la confianza del paciente, los prestadores de servicios de salud, los encargados de la DOT y el coordinador de caso; deben estar informados de todos los detalles, anticipar los problemas y manejarlos a medida que ocurran. Las estrategias y herramientas útiles son: • Programar visitas regulares con el paciente para realizar una evaluación de enfermería completa. En un principio, una vez por semana y luego mensualmente hasta que termine el tratamiento. • El “Plan de Cuidado” y el “Fármacograma”, son los documentos que pueden ser personalizados por el coordinador de caso según las circunstancias y necesidades específicas del paciente. (Refiérase al Capítulo 6,”Monitoreo de Pacientes”– “Herramientas de Monitoreo” 1 y 2). • Monitorear las hojas de flujo para hacer un seguimiento del progreso de los resultados bacteriológicos, pruebas de sangre, audiogramas y exámenes de la función vestibular y de la visión. (Refiérase al Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes”– “Herramientas de Monitoreo” 3, 4 y 5). • Recordatorios en tiempo real en el computador o en la agenda electrónica, un sistema de alarma, notas “post-it” en su escritorio, mensajes destacados en el calendario de su escritorio; etc.

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• Buscar asesoría experta de recursos regionales como los programas estatales del control de la TB o los Regional Training and Medical Consultation Centers (RTMCCs). La curva de aprendizaje durante la coordinación del primer o segundo caso de TB fármacorresistente es muy pronunciada por lo que el uso de recursos, incluyendo este libro y la discusión con expertos, ayudará a la adquisición rápida de la información necesaria. El papel del coordinador de caso será decisivo en la evaluación de: 1. La conversión de la baciloscopía y el cultivo 2. El alivio de los síntomas 3. Ganancia de peso y estabilización 4. L  a necesidad de ajustar los medicamentos según los cambios de peso o de la función renal.

Bacteriología • Obtenga tres esputos para baciloscopía cada 2 semanas hasta que el resultado sea negativo. • Las muestras de esputo deben recolectarse al menos con 8 horas de diferencia • Al menos una muestra deberá ser recolectada a primera hora de la mañana • Algunos pacientes pueden obtener muestras de mejor calidad si estas son recolectadas a primera hora • Considere la supervisión de la recolección de la muestra y/o la inducción de esputo. • Recolecte 2 a 3 muestras de esputo mensualmente hasta que los cultivos salgan negativos. • Si los cultivos continúan resultando positivos después de haber pasado 3 meses de tratamiento, repita las pruebas de susceptibilidad. • Una vez que el cultivo se haya convertido consistentemente en negativo, obtenga al menos una muestra mensual de esputo para la baciloscopía y el cultivo si existe mejoría clínica, y con más frecuencia si es necesario. En caso que el paciente no pueda producir esputo espontáneamente, entonces deberá hacer los arreglos necesarios para inducirlo. • Al finalizar el tratamiento obtenga esputo para baciloscopía y cultivo. • Una actividad crucial del coordinador de caso es la coordinación de las evaluaciones microbiológicas de los cultivos del paciente. Las muestras deben ser de buena calidad y tener al menos un volumen entre 5 y 10 ml. Las muestras necesitan ser enviadas a los laboratorios de referencia apropiados, solicitándose específicamente las pruebas de susceptibilidad. Los resultados deben ser comunicados lo antes posible al médico tratante.



Mo ni toreo de la respu esta c lín ic a

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Monitoreo terapéutico de los medicamentos • El coordinador de caso organiza con frecuencia la recolección y el transporte de las muestras de sangre para su monitoreo terapéutico. Pocos laboratorios de referencia realizan estos exámenes y es necesaria la experiencia del coordinador de caso para manejar factores como el costo o el estatus del seguro médico del paciente. Para ver más detalles, refiérase al Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.

Síntomas • Evalúe los síntomas de TB mensualmente durante todo el tratamiento y documente el alivio de los síntomas que estuvieron presentes en el diagnóstico. Monitoree los síntomas de fármacotoxicidad. • Realice una revisión de síntomas después del tratamiento por medio de citas de seguimiento regulares durante los dos años siguientes después de finalizado el tratamiento.

Peso • El peso es un indicador clave en la evaluación de la mejoría clínica. Revise el peso mensualmente hasta que se estabilice y después hágalo periódicamente (cada 2 a 3 meses) durante el transcurso del tratamiento y durante el período de seguimiento. Algunos coordinadores de caso consideran más conveniente desarrollar una rutina mensual en vez de chequeos de peso intermitentes. • Cuando el paciente ha perdido mucho peso o si el paciente con TB fármacorresistente es un bebé, monitoree el peso frecuentemente como una medida de respuesta clínica a la terapia y para asegurarse que los ajustes en la dosis se realicen según los cambios de peso.

Un comentario acerca de los suplementos nutricionales Los suplementos nutricionales como el Ensure y los multivitamínicos son un aspecto importante en el cuidado de pacientes con TB fármacorresistente, pero estos pueden impactar la absorción de ciertos medicamentos comúnmente usados durante el tratamiento (como las fluoroquinolonas). Refiera a una consulta nutricional a aquellos pacientes con situaciones comórbidas (como la diabetes) que se ven afectados por el consumo de nutrientes.

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Continuidad del cuidado médico El papel del coordinador de caso se vuelve mucho más importante cuando el paciente con TB fármacorresistente está siendo atendido en el sector privado y/o cambia de prestadores de servicios de salud durante el transcurso del tratamiento. Cuando los pacientes con TB fármacorresistente se trasladan entre instituciones (hospital-cárcel-comunidad) durante el transcurso del tratamiento, el coordinador de caso debe asegurarse que el tratamiento apropiado, el monitoreo y la educación del paciente continúe. Esto puede requerir: • Establecer relaciones con un grupo completamente nuevo de personal • Proveer entrenamiento y/o información sobre TB fármacorresistente al personal que cuida al paciente • Establecer procesos para compartir información. Si el paciente se muda fuera de la jurisdicción del coordinador de caso, organice todo lo relativo a su cuidado en ese lugar previo a la mudanza, incluso si el paciente se muda de país y es necesario identificar a los prestadores de servicios y jurisdicción responsable y notificarles la historia de la enfermedad y tratamiento del paciente. Sólo debe proporcionarle al paciente el medicamento suficiente para cubrir el período de viaje hasta que pueda restablecer la DOT en la nueva jurisdicción. La información de contacto de familiares y amigos tanto en su área original como en el lugar de destino, puede ser de utilidad en caso de que el paciente no llegue a su destino en un tiempo razonable. En la medida de lo apropiado, considere referir los pacientes a los programas como Cure TB o TBNet. Ambos programas están disponibles sin costo para los pacientes o médicos clínicos. Estos programas pueden funcionar con pacientes que estén considerando mudarse antes de terminar la terapia. • Cure TB es un programa de referencia binacional con base en San Diego, California, para pacientes con TB que se trasladan entre los Estados Unidos y México. Los pacientes serán vinculados al servicio médico en México e informados respecto de las diferencias esperables en los servicios. Nota: La disponibilidad de medicamentos de segunda línea, de cultivos y DOT es limitada en muchas partes de México. Teléfono 619-542-4013. • TBNet es una red completa de seguimiento y referencia dentro de la Red de Clínicas para Migrantes/Migrant Clinicians Network. TBNet ayuda a suministrar la continuidad del servicio de salud para las poblaciones móviles con TB activa o TB latente que se mudan dentro de los Estados Unidos. Teléfono: 800-825-8205.

Interacción con profesionales de la salud en el sector privado Si el paciente es atendido por un profesional de la salud en el sector privado: • Haga una cita para conocer al profesional de la salud y el personal de la oficina tan pronto sea posible. • Sea claro, a través de sus acciones y palabras, que usted es un aliado y será de gran ayuda en el manejo complicado del paciente. • Explique su responsabilidad legal de supervisor del paciente durante el transcurso del tratamiento.



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• Explique las normas en su estado o jurisdicción respecto de la responsabilidad del profesional de la salud de informar al departamento de salud. • Explique la necesidad absoluta de la DOT y que esta práctica de ninguna manera es excesiva. Los pacientes generalmente toman la información que les proporciona su médico. Manifieste la necesidad de que los profesionales de la salud deben apoyar la motivación del paciente en aceptar el tratamiento por DOT. • Transmita los beneficios del manejo del caso y DOT en el tratamiento eficiente de la TB fármacorresistente. • Explique las prácticas de control de infección requeridas para mantener a salvo al personal de la oficina y a los demás pacientes. • Asegúrese que el personal de la oficina haya sido evaluado apropiadamente si ocurrió exposición sin protección. • Ofrezca recursos para ayudar a manejar las condiciones comórbidas del paciente como diabetes, desnutrición y VIH.

Acuerde cómo y cuándo la información importante (resultados de las muestras de esputo, laboratoriales y resultados radiográficos) será compartida entre el sector privado y el público.

• Facilite esta Guía y una lista de información de recursos. Enfatice en la importancia de involucrar a un experto en TB fármacorresistente durante el tratamiento. En algunos lugares, la consulta constante con expertos regionales es una práctica habitual (refiérase al Apéndice 1, “Directorio de Recursos Expertos para TB Fármacorresistente”). • Si los profesionales de la salud y el personal cuentan con la infraestructura y los recursos para resolver los problemas del paciente (Ej.: Interactuar con las compañías de seguros, buscar los suministros de medicamentos difíciles de encontrar, asegurarse de que el paciente sea constante durante todo el monitoreo, ordenar y hacer seguimiento de las pruebas de susceptibilidad, niveles en sangre, etc.); manténgase involucrado en forma activa para asegurar que todo se realice y se monitoree apropiadamente. • Manténgase en contacto con el personal de la oficina en forma regular. Ofrézcase usted mismo como un recurso de solución de problemas y un defensor. Anticípese a las necesidades, tales como localizar un audiólogo que recibe el seguro del paciente o un intérprete en quien el paciente confíe.

Control de la infección Para detener el contagio de la M. tuberculosis, primero debe efectuarse el diagnóstico correcto. Luego deberá iniciarse el tratamiento apropiado adoptando todas las medidas necesarias para el control de la infección. Los pacientes infecciosos o los que se cree son infecciosos, deberán ser hospedados en un cuarto de presión negativa dentro del hospital, o en un lugar aislado de su familia en caso que esté recibiendo atención extrahospitalaria. Cuando se está tratado un paciente con TB fármacorresistente o si se sospecha de éste, debe ponerse mayor énfasis en el seguimiento estricto de las medidas de control de la infección, ya que existen muy pocas opciones e información con relación a las medidas efectivas para la prevención de TB fármacorresistente en contactos expuestos. Desafortunadamente, las prácticas de control de infección y aislamiento pueden ser muy pesadas para el paciente y su familia, y pueden perpetuar y exacerbar innecesariamente la estigmatización de pacientes con TB fármacorresistente. La seguridad de la sociedad, así como la familia y contactos del paciente, debe sopesarse respecto de la salud mental

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y moral del paciente y la utilización de recursos requeridos para su aislamiento mas allá de lo necesario y en el tiempo apropiado.

Lineamientos de control de la infección Los siguientes recursos reflejan prácticas estándares actuales en relación a la TB y el control de la infección: • Lineamientos de los CDC para la Prevención en la Transmisión de Mycobacterium tuberculosis en Establecimientos de Salud/CDC’s Guidelines for Preventing the Transmission of Mycobacterium tuberculosis in Health-Care Settings, MMWR 2005; 54 (No. RR-17). Disponible en línea en: www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ rr5417a1.htm • Manual Práctico para Prevenir la TB/Francis J. Curry National Tuberculosis Center’s 2007. A Practical Manual for Preventing TB. Disponible en línea en: http://www. nationaltbcenter.edu/TB_IC/ • Su jurisdicción de salud local es un recurso importante y puede obtener lineamientos específicos.

Suspensión del aislamiento ¿Cuándo es seguro suspender el aislamiento de un paciente con tuberculosis MDR? Habrá muchos momentos durante el transcurso del tratamiento en los cuales este asunto deberá ser abordado: • En el hospital, cuando se contempla la suspensión de aislamiento de presión negativa • Cuando se desea viajar o transportar al paciente a otra institución • Cuando se contempla el alta para regresar a su hogar • Cuando la única opción es la transferencia a un lugar de alto riesgo como una residencia institucional • Cuando se pueda suspender el aislamiento en el hogar. Aunque no existen lineamientos claros y específicos para estas decisiones, la siguiente información podría ser de ayuda: • Los estudios de investigación han demostrado que la mayoría de las transmisiones de TB ocurren antes de que se haya iniciado el tratamiento con medicamentos y que los pacientes con baciloscopía positiva transmiten de manera más eficiente que los negativos. Un estudio de epidemiología molecular reciente concluye que 17% de casos secundarios de TB en San Francisco fue resultado de la transmisión a partir de casos con baciloscopía negativa. • Para la TB fármacosusceptible, un paciente en tratamiento es considerado no infeccioso cuando ha producido 3 esputos consecutivos con baciloscopía negativa, ha iniciado un esquema de tratamiento apropiado y ha mejorado clínicamente. • Se ha informado de brotes de tuberculosis MDR en hospitales, prisiones y residencias institucionales. También se ha documentado la transmisión en el hogar y comunidades. La disminución importante de casos de tuberculosis MDR en los Estados Unidos a partir de 1993, se atribuye a la concientización y mejores esquemas de medicamentos, así también como a la implementación de medidas más agresivas de control de la infección.



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• La tuberculosis MDR cobra un precio alto en individuos y sus familias. Los casos secundarios deben evitarse siempre que sea posible. Desafortunadamente, los estudios de transmisión antes mencionados incluyen casos de TB fármacosusceptible. Los lineamientos actuales reducen el riesgo de contagio pero no lo eliminan. Los pacientes con baciloscopía negativa pero con cultivo positivo durante tratamiento, aún pueden contagiar la TB. • Puesto que las consecuencias de la tuberculosis MDR son más que desastrosas y no existen esquemas comprobados de profilaxis de ventana o tratamiento de infección latente de TB, es necesario ser muy cauteloso con respecto a enviar al paciente con tuberculosis MDR de regreso a su casa, colegio, sitio de trabajo o residencias institucionales (albergues, refugios, cárceles, dormitorios, internados, etc.). • Se debe prestar especial cuidado al considerar si un paciente puede regresar a lugares donde hay niños pequeños, personas con compromiso inmunológico e individuos que no han sido expuestos al paciente anteriormente. • Algunos expertos consideran un paciente con tuberculosis MDR potencialmente infeccioso mientras su esputo permanece positivo. Estos expertos recomiendan su aislamiento mientras esté hospitalizado y no permitirán el alta del paciente con tuberculosis MDR, evitando así que el paciente esté en contacto con otras personas (residencias institucionales) hasta que su esputo sea negativo. • Los lineamientos de la Organización Mundial de la Salud consideran infeccioso a un paciente con tuberculosis MDR, y por consiguiente le prohíben que viaje en avión u otro medio de transporte terrestre, hasta que el cultivo de la expectoración resulte negativo.

Suspensión del aislamiento – Manejo en la casa Hay que considerar varios factores cuando se está pensando continuar el manejo del paciente en su hogar: • Extensión de la enfermedad, cavidades y basiloscopía (reflejan la carga bacilar) • Amplitud de la fármacorresistencia (la susceptibilidad a los medicamentos de primera línea y a las fluoroquinolonas incrementa la probabilidad de una esterilización temprana) • Respuesta clínica y microbiológica a un esquema de tratamiento • Ambiente físico (¿Es la casa muy pequeña y poco ventilada? ¿Existe hacinamiento?) • Riesgo médico de los otros miembros del hogar (¿niños pequeños, personas inmunocomprometidas?) • Estado del tratamiento de los miembros del hogar (¿están en profilaxis de ventana o en tratamiento de infección latente de TB?) • Estabilidad de los miembros del hogar (probabilidad relativa de que no van a entrar nuevos miembros) • Adherencia anticipada del caso y los contactos • Seguridad y protección de quienes cuidarán al paciente en su hogar.

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Puesto que al paciente de TB no se le puede excluir de su familia y hogar en forma indefinida, deben hacerse todos los esfuerzos para garantizar la seguridad de los contactos. Las decisiones acerca del manejo del paciente en casa deben tomarse previa consulta con el encargado del control de TB o el jefe del programa local y los expertos en TB fármacorresistente. Se requerirán precauciones especiales si hay niños pequeños en la casa, existe contacto con personas inmunocomprometidas o un riesgo de transmisión constante. Los prestadores de servicios de salud y otros servicios que entren en la casa para efectuar la DOT y/u otro servicio de salud (Ej.: Entrevistas al paciente), deben cumplir con las medidas vigentes de control de infección para evitar exposición ocupacional al estar en contacto con un paciente de TB fármacorresistente considerado potencialmente infeccioso. Para obtener la información básica necesaria para manejar al paciente con TB infecciosa en el hogar, consulte con el Instituto Nacional de Salud y Seguridad Ocupacional (NIOSH), y los programas de seguridad y salud ocupacional estatal, programas de TB estatal o los RTMCCs. La hospitalización a largo plazo en cuartos de aislamiento de presión negativa es excesivamente costosa. Deben buscarse opciones seguras una vez que el paciente está médicamente estable y tolera el esquema de tratamiento para TB fármacorresistente. En algunos casos, el manejo en casa no será posible mientras el paciente siga siendo potencialmente infeccioso debido a la presencia de niños pequeños o individuos sin exposición previa viviendo en el hogar, debido a la distribución física del lugar o lo reducido del espacio y situaciones que evitan que el paciente tenga un espacio privado para el aislamiento en casa. En estos casos, considere que: • Los pacientes pueden hospedarse en un cuarto de motel que tenga un suministro de aire que ventile al exterior • Se puede alquilar o comprar una casa móvil y utilizarla para hospedar al paciente hasta que ya no sea considerado infeccioso.

Transporte Las precauciones a considerar para el traslado del paciente con TB fármacorresistente infecciosa son: • En vehículo particular: Mantenga las ventanas abiertas y en lo posible al paciente con máscara. Al pararse a comer, procure hacerlo al aire libre. • En ambulancia: Seleccione una empresa de ambulancias que tenga unidades con presión negativa y alta eficiencia en filtración de partículas del aire (HEPA). El paciente debe usar máscara de cirugía y el conductor y personal de la ambulancia usar máscaras N-95. • Por ambulancia aérea: Para transportar con seguridad a su paciente, identifique una compañía de ambulancias aéreas o arreglos privados del vuelo a través de la compañía de seguros del paciente, su trabajador social del hospital o el coordinador de caso, o con sus recursos expertos. La OMS y la Asociación Internacional de Transporte Aéreo (IATA) han publicado pautas con respecto al transporte de pacientes potencialmente infecciosos de tuberculosis por línea aérea (ver, “Referencias”).



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Investigación de contactos Una de las principales responsabilidades del coordinador de caso es identificar, localizar y evaluar contactos. En general, el proceso de establecer una investigación de contacto de TB es el mismo si el caso es fármacorresistente o no e incluye:

Una de las principales responsabilidades del coordinador de caso es identificar, localizar y evaluar contactos.

• Revisión de la historia médica del caso índice y la historia de la enfermedad presente • Entrevista del caso para identificar contactos • Efectuar una investigación de campo • Evaluación del riesgo de transmisión de TB • Priorización de contactos para evaluación • Evaluación de contactos • Proceder con el tratamiento para la infección latente de TB y seguimiento de contactos • Evaluación de los resultados de la investigación de contactos y consiguiente determinación con respecto a la expansión o no de la investigación. Para establecer si la infección de TB que encuentra entre los contactos es un caso de exposición reciente a TB fármacorresistente, o es un caso de exposición previa y posiblemente fármacosusceptible, tenga en cuenta los hallazgos de la evaluación del riesgo de infección y la historia individual de exposiciones a la TB entre los contactos.

Evaluación de riesgo de transmisión de TB La evaluación de riesgo se concentra en el mecanismo de transmisión, que en los casos de TB es casi en forma exclusiva por vía aérea. La evaluación del riesgo de transmisión ayuda a establecer a cuáles contactos debe asignárseles prioridad alta para pruebas y evaluación.

El riesgo de transmisión de la TB depende de 3 factores principales:

1. Grado de capacidad para transmitir la TB del paciente:

Síntomas, baciloscopía, sitio de la TB, presencia de enfermedad cavitaria

2. Condiciones del medio ambiente donde es más probable que

ocurra la transmisión Tamaño de la habitación, grado de ventilación, presencia de purificadores de aire

3. Características de la exposición de contacto:

Frecuencia de contacto y duración de la exposición.

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Los indicadores de transmisión incluyen: • Alta tasa de transmisión entre contactos • Infección en un niño pequeño • Presencia de convertidores* • Identificación de un caso secundario. *De acuerdo con la Sociedad Americana del Tórax (ATS), un convertidor de la prueba cutánea es alguien que presenta un aumento en el tamaño de la reacción de más de 10 mm en un período de 2 años.

Historia de exposición a TB de los contactos Una historia rigurosa de TB de los contactos con TB latente le ayudará a evaluar la probabilidad de infección reciente y tomar decisiones para el tratamiento. En su evaluación debe incluir y considerar como esenciales los siguientes factores: • Historia previa de la prueba cutánea de tuberculina y los resultados de la prueba cutánea inicial. En una investigación de TB fármacorresistente, el tiempo que se tome para buscar la historia previa de pruebas cutáneas es una muy buena inversión. Las fuentes de esta información incluyen: • Registros de salud de empleo o de inmigración • Registros médicos de atención primaria • Registros de salud e inmunización del colegio • Registros de salud e inmunización de instituciones militares • Otros programas a los que el paciente pudiese haber tenido acceso, tales como Cure TB, TBNet, o programas sociales que tienen un componente de evaluación de salud durante la selección para su admisión • Historia de exposición previa a la TB: ¿Fue un caso pansensible? ¿Tomó tratamiento para infección latente de TB o la enfermedad activa? • Información del país de origen del contacto (si es nacido en el extranjero), año de llegada y el historial de viaje son de gran ayuda y pueden arrojar pistas sobre el potencial de exposición • Antecedentes penitenciarios (lugar donde se realiza con frecuencia la prueba cutánea). Para información más detallada, revise los Lineamientos para la Investigación de Contactos de Personas con Tuberculosis Transmisible: Recomendaciones de la Asociación Nacional de Controladores de Tuberculosis y de los CDC/Guidelines for the Investigation of Contacts of Persons with Infectious Tuberculosis: Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, MMWR 2005, 54 [No. RR-15, 1-37]. Disponible en línea en: www.cdc.gov/mmwr/ preview/mmwrhtml/rr5415a1.htm.



In vestigac ión de c on tac tos

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Suministro de medicamentos Disponibilidad de medicamentos Los medicamentos antituberculosos de segunda línea son, algunas veces, difíciles de conseguir. Se requiere creatividad y perseverancia. • Contacte a la enfermera consultora en el departamento de salud del estado (sección de eliminación de TB) o al jefe del programa de la TB del estado. Si su programa de TB estatal proporciona medicamentos de TB, su farmacia central tiene o tiene acceso a medicamentos de segunda línea.

“Cuesta 100 veces más curar una tuberculosis MDR que una TB fármacosusceptible”. —Organización Mundial de la Salud

• Si su farmacia local no tiene el medicamento, solicite que lo consigan y pregunte cuánto tarda en llegar. • Si la farmacia local no consigue el medicamento en un tiempo razonable, llame al hospital local o a la clínica de TB más cercana y pregunte si pueden prestarle algo de medicamento. • Trate de identificar un paciente en el área que haya tomado el medicamento recientemente y averigüe cómo el coordinador de caso de ese paciente obtiene el medicamento.

Escasez de medicamentos Algunos medicamentos de segunda línea tienen una producción limitada que hacen difícil su acceso cuando la demanda se incrementa en forma repentina. Si su estado no tiene una farmacia central que almacene y distribuya medicamentos para el tratamiento de TB fármacorresistente, usted debe conseguir y tener a mano una reserva de medicamentos para algunos meses y así prevenir la interrupción del tratamiento por causa de la escasez. Si se le informa que el medicamento solicitado no está disponible en ese momento o se encuentra fuera de inventario, informe de inmediato al programa de control de TB de su estado. La FDA también es un recurso potencial y puede contactarse en: www.fda.gov/ cder/drug/shortages, [email protected], teléfono: 301-827-4570.

Almacenamiento y seguridad del medicamento La mayoría de los medicamentos utilizados para tratar la TB fármacorresistente se pueden guardar a temperatura ambiente (59–86°F, 15–30˚C). Sin embargo, algunos necesitan refrigeración. • Mantenga los siguientes medicamentos refrigerados: • Paser en gránulos: Almacenar por debajo de 59˚F (15˚C). También se puede guardar en el congelador • Sulfato de estreptomicina: Guardar entre 36–46˚F (2–8˚C) • Trabaje con la agencia que suministra los medicamentos parenterales para asegurarse que las formas suspendidas tengan el margen adecuado de tiempo que usted necesita antes de que excedan su fecha de expiración • Asegúrese que exista un manejo y eliminación adecuado de agujas. Para obtener más detalle de los medicamentos, revise el Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”.

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Programas de Asistencia a Pacientes (PAPs) La distribución de los medicamentos usados para tratar la TB fármacorresistente es variable en todo el país. Algunos estados realizan compra y distribución centralizada. El costo de éstas es también variable. En general son medicamentos costosos, particularmente si se considera la duración del tratamiento. Los Programas de Asistencia a Pacientes (PAPs) pueden ayudar al sopesar costos. La Tabla 1 indica los medicamentos para tratar la TB fármacorresistente que se incluyen en los PAPs:

Medicamentos para la TB y Programas de Asistencia a Pacientes (PAPs)

TABLA 1.

Marca

Nombre genérico

Fabricante

Criterio de elegibilidad

Teléfono del PAP

Trecator-SC

Etionamida

Wyeth Pharmaceuticals

Residente de EUA, sin recursos

800-568-9938

Levaquin

Levofloxacina

Ortho-McNeil Pharmaceuticals

Sin recursos

800-652-6227

Avelox

Moxifloxacina

Schering Plough

Sin recursos

SPCares: 800-656-9485

Zyvox

Linezolida

Pfizer

Sin recursos

888-327-7787

Augmentin

Amoxicilina/ clavulanato

GlaxoSmithKline

Residente de EUA, sin recursos

866-PATIENT 866-728-4368 www.bridgestoaccess.com

Lamprene

Clofazimina

Novartis

Tuberculosis MDR

301-827-2127 FDA, Medicamento Nuevo en Estudio/Investigational New Drug (IND)

El Programa de Asistencia de Medicamentos para el SIDA (ADAP), fundado por Ryan White CARE Act dollars, provee a individuos VIH positivos los medicamentos a bajo o ningún costo en prescripciones para el VIH/SIDA y condiciones relacionadas. En octubre de 2007, ADAP anunció que 8 medicamentos que se utilizan para tratar tuberculosis MDR y XDR fueron agregadas a la lista de medicamentos de ADAP: Moxifloxacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, para-aminosalicilatos, imipenem/cilastina, linezolida y levofloxacina. La lista de medicamentos de ADAP ahora incluye la mayoría, sino es que todos los medicamentos para tratar TB pansensible, MDR y XDR. Quienes deseen investigar acerca de la elegibilidad de sus pacientes para este programa, deben contactarse con el coordinador local de ADAP en el departamento de salud de su estado.



Su m in istro de m edic am en tos

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Resumen La asignación de un coordinador de caso a los casos de TB fármacorresistente es altamente recomendado. El coordinador de caso organiza las actividades de los miembros del equipo y es el responsable de asegurar que se completen todos los detalles del tratamiento y su monitoreo. El coordinador de caso: • Asegura la adherencia al tratamiento coordinando la DOT. • Aborda las necesidades psicosociales y facilita el tratamiento de abuso de sustancias y programas de salud mental. • Une brechas culturales al emplear los recursos de la comunidad e intérpretes apropiados. • Proporciona educación intensiva y continua a los pacientes, sus familiares y al personal que está al cuidado de estos. • Coordina el monitoreo de la respuesta clínica y de la toxicidad, así como la comunicación de los resultados al personal de salud a cargo del paciente. • Coordina la atención médica prestada por profesionales de salud privados, consultores médicos y la clínica de TB. • Con respecto a las prácticas de control de infección, es el intermediario entre familias, profesionales de salud e instituciones. • Realiza investigaciones de contacto y hace seguimiento del tratamiento de contactos. • Trabaja con profesionales de salud, farmacias, agencia de pagos a terceros y compañías farmacéuticas para asegurar un suministro constante de medicamentos. El coordinador de caso puede ser el primer miembro del equipo en detectar las “banderas rojas” que pueden indicar que existe riesgo mayor para el fracaso terapéutico. El coordinador de caso debe alertar al médico y al equipo tratante si observa lo siguiente: • No adherencia al tratamiento • No adherencia a las indicaciones para el control de la infección • Incumplimiento a las citas • Falta de incremento de peso • Falta de conversión de cultivos, etc.

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Ref eren c ias

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Aspectos legales y éticos

Fundamento ético . . . . . . 221 Aspectos legales . . . . . . . 222 Prioridades legales . . . . . 222 Requisitos para el reporte . . . . . . . . . . . . . 223 Órdenes de presentación y cumplimiento . . . . . . . . . . 223 Órdenes de aislamiento o detención . . . . . . . . . . . 224

Referencias . . . . . . . . . . . . 226

Nota: Este capítulo presenta una visión general de las consideraciones éticas y legales que los profesionales de salud y las entidades de salud pueden enfrentar en el manejo de casos de tuberculosis fármacorresistente. Las leyes y los procedimientos varían de acuerdo con las jurisdicciones. Se recomienda al clínico consultar con las autoridades legales y de salud pública cuando enfrenten preguntas e inquietudes acerca de casos específicos.

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Prestar una atención subóptima a los aspectos éticos y legales relacionados con la tuberculosis fármacorresistente, tiene implicaciones tanto para el paciente como para el público. Por muchas razones, el control de la tuberculosis (TB) desde el punto de vista de la salud pública, debe realizarse en forma diferente que en el caso de otras enfermedades transmisibles: • La TB se transmite por el aire lo que significa una mayor probabilidad de transmisión casual comparada con otras enfermedades donde se necesita compartir fluidos corporales u otro tipo de contacto íntimo para su transmisión. • Una persona con TB activa puede ser contagiosa por un largo período de tiempo e infectar a mucha gente. • La consecuencia de transmitirla a otros puede ser devastadora, con una morbilidad significativa para las personas infectadas. • Con excepción de algunas cepas de tuberculosis multifármacorresistente (MDR) que son escasas y, a diferencia de otras enfermedades transmisibles mortales, la TB puede curarse y su transmisión puede evitarse. Está comprobado que la intervención de salud pública es muy exitosa tanto para el paciente como para las personas con las que comparten el mismo aire.

Por al menos dos razones, la TB fármacorresistente requiere que se le preste una mayor atención tanto médica como legal: 1. Es más difícil de tratar y curar, por lo tanto cualquier transmisión de la infección a otras personas acarrea consecuencias significativas. 2. Seguir en forma deficiente el tratamiento antituberculoso puede promover o amplificar la fármacorresistencia lo que debe evitarse en forma activa.

Todos los estados tienen leyes específicas para el control de la TB. El gobierno federal, a través del Public Health Service Act (PHSA), también está autorizado a tomar medidas para prevenir la introducción y diseminación de enfermedades transmisibles provenientes de otros países a los Estados Unidos, así como también entre sus estados (Title 42, United States Code Section 264; Section 361 de la PHSA). Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), a través de la División de Migración Global y de Cuarentena; tienen el poder de detener, examinar médicamente y responder de manera acorde a las personas de quien se sospecha son portadoras de una enfermedad transmisible. Esto incluye el “No abordar”/“Do Not Board” (cuando se viaja por avión) y “Vigi-

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

lancia fronteriza/“Border Look-out” (al cruzar la frontera, no por avión); medidas definidas por el Departamento de Seguridad Nacional (Homeland Security) de los Estados Unidos. Este instrumento restringe los viajes a aquellos identificados como portadores de una enfermedad transmisible de importancia para la salud pública o una enfermedad que requiere cuarentena. El ejercicio de los poderes otorgados por estatuto para controlar el comportamiento de las personas con TB debe atenuarse no sólo con la pregunta “¿Es legal?”, sino también con “¿Es ético?”. Junto con el ejercicio de la autoridad en salud pública existe una lucha inherente entre dos principios muy importantes que es necesario equilibrar: La autonomía individual y la protección de la salud pública.

Conflicto de principios éticos Autonomía individual

Riesgos para la salud pública

• Derecho a la privacidad

• Transmisión de la TB

• Derecho a la libertad y a la autodeterminación

Contra

• Desarrollo y propagación de la TB fármacorresistente

Fundamento ético El contexto ético de salud pública es distinto al de la mayoría de la medicina. En ética médica, uno equilibra los riegos del paciente con el beneficio que obtendrá dicho paciente de la intervención propuesta. En salud pública, mientras el riesgo (la pérdida de privacidad) es del paciente como individuo, el beneficio es tanto para él como para toda la sociedad.

Algunos ejemplos de riesgos potenciales para el paciente: Pérdida de la privacidad • Reporte • Identificación de contacto. Pérdida de libertad y autodeterminación • Orden de la corte para realizarse procedimientos diagnósticos, evaluaciones y Terapia Directamente Observada (DOT) • Aislamiento por períodos prolongados y en ocasiones indefinidos para casos de tuberculosis MDR • Detención.



Fu n dam en to étic o

Aspectos legales y étic os

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Pérdida de derechos • Imposición desigual de restricciones/intervenciones • Falta de notificación de consecuencias legales u oportunidad para objetar las órdenes de salud • Falta de asesoría legal debido a la falta de voluntad de los representantes legales para acercarse a un paciente infeccioso, en especial de la TB multifármacorresistente. Los riegos del paciente pueden minimizarse si las intervenciones de control de la TB se efectúan en el contexto de un fundamento ético en el cual las intervenciones: • Son fundamentadas por evaluaciones individualizadas con base científica (algunas veces faltan en el caso de tratamiento y transmisión de TB fármacorresistente) • Identifican y minimizan la carga para el paciente basándose en un rango de intervenciones que parten de menos a más restrictivas • Se implementan equitativamente y minimizan la injusticia social o la discriminación.

Aspectos legales para profesionales de salud Los programas de control de TB operan dentro de un marco legal complejo que equilibra los derechos civiles de la persona con la necesidad de protección de la sociedad. Se requiere un diálogo entre el profesional médico y el legal para asegurar que cualquier paso adoptado para aislar al enfermo y curar su enfermedad se realice en forma justa, manteniendo las garantías constitucionales modernas de privacidad, libertad y no discriminación. Estos aspectos son los mismos ya sea que el paciente esté enfermo de TB fármacorresistente o fármacosusceptible. No obstante, las consecuencias son más desfavorables si un paciente con TB fármacorresistente permanece contagioso o la resistencia de su cepa se amplifica. Por esta razón, cuando se maneja un caso de TB fármacorresistente, es posible que sean requeridas todas las herramientas legales.

Prioridades legales Dentro de las prioridades legales para los programas de control de TB están el asegurarse que: • Los casos activos de TB sean identificados, evitar que continúe la transmisión y que reciban el tratamiento apropiado • Las personas en riesgo de haber sido infectadas por exposición reciente sean identificadas, evaluadas para la presencia de la infección y reciban el tratamiento requerido • Las personas en alto riesgo de tener la infección o la enfermedad de TB se sometan a los exámenes en forma apropiada y se les proporcione acceso a atención médica.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Aunque existen variaciones en los estatutos de control de TB entre los estados, en general, las leyes específicas para el control de TB aparecen entre la primera y la segunda de sus prioridades. Entre los poderes legales usualmente delegados a las autoridades de salud pública figuran la exigencia de reportar, emitir órdenes de presentación a las personas cuándo y dónde se les solicite y emitir órdenes de “permanecer aisladas y/o detenidas para tratamiento”.

Requisitos para realizar los reportes Los requerimientos para realizar los reportes en salud pública incluyen requisitos para los profesionales de salud, instituciones y laboratorios en materia de: • Reportar casos conocidos o sospechosos de TB • Reportar a las personas con TB que auto suspenden el tratamiento prescrito (incluyendo cuando no pueden ser localizados para el seguimiento) • Proporcionar actualizaciones clínicas y de tratamiento cuando se les soliciten • Proporcionar un plan de tratamiento y obtener aprobación del Jefe de Programa de TB local antes de dar de alta o transferir un paciente desde una institución de salud.

Los profesionales de salud al cuidado de pacientes con TB deben estar familiarizados con los requisitos para reportar en sus jurisdicciones. Los requisitos para reportar están diseñados para: Dotar a las autoridades de salud pública con la información necesaria, asegurar que las personas con TB reciban en forma oportuna tratamiento adecuado y evitar perderlos durante el seguimiento.

Órdenes de presentación y cumplimiento A las autoridades de salud pública se les ha otorgado poder legal para emitir “órdenes” para cumplir con lo estipulado a las personas que tienen o que se sospecha que tienen TB. Estas “Órdenes del Funcionario de Salud”/ “Health Officer Orders”, tienen fundamentos legales y la violación a tales órdenes es, por lo general, un delito menor que puede conducir a una acción legal posterior. Algunos ejemplos de las “Órdenes del Funcionario de Salud” incluyen: • Orden de presentarse a un examen que descarte la TB activa • Orden de completar el tratamiento • Usualmente no incluye la capacidad de forzar al paciente a tomar sus medicamentos en contra de su voluntad • Orden de cumplir con la DOT y otras instrucciones médicas, incluyendo control de infección • Orden para admisión en una institución de salud • Frecuentemente en el caso de pacientes a los que se les indica un aislamiento voluntario en su casa y no lo cumplen.



asu n tos/aspec tos legales

Aspectos legales y étic os

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Órdenes de aislamiento o detención Quizás lo más invasivo para el individuo, es el poder que tienen las autoridades de salud pública para emitir una orden de aislamiento o detención, en caso que se considere que existe un riesgo para la salud de la población. En el control de la TB se emiten generalmente dos tipos de órdenes: • Orden de aislar a un paciente infeccioso en su casa u otra institución según se determine. • Orden para que un paciente que no se adhiere al tratamiento sea detenido civilmente en una institución de salud hasta que haya completado el proceso de tratamiento. Aunque la detención de las personas no adherentes con TB contagiosa se ha usado por mucho tiempo, el incremento de la TB fármacorresistente ha añadido una nueva dimensión al tema de la detención. Las personas que no se adhieren a su tratamiento contra la TB, aunque ya no contagien, pueden desarrollar o amplificar la fármacorresistencia, conllevando a un fracaso terapéutico y la transmisión de una infección difícil o imposible de tratar. La posibilidad de abandonar el tratamiento, seguido por el desarrollo de la fármacorresistencia, ha obligado a promulgar leyes que permiten la detención del paciente no sólo hasta que no sea contagioso, sino hasta que se haya curado. Para pacientes no adherentes con tuberculosis MDR, esto puede conducir a una detención por muchos años. Ya que es inevitable algún grado de restricción de la libertad individual en el caso de la detención de pacientes que no se adhieren, deben realizarse todos los esfuerzos posibles para sobreponerse a las barreras y tomar las alternativas menos restrictivas permitiendo así que el paciente se adhiera al tratamiento. La decisión de detener a un paciente debe hacerse sobre la base de una evaluación individual. Las alternativas menos restrictivas que deben analizarse antes de la detención son: • Educación/Consejería (lingüísticamente apropiada) • Eliminar el costo como barrera • DOT voluntaria • Utilización de incentivos/facilitadores • Proporcionar alojamiento estable • Referir a servicio social • Rehabilitación de alcohol y drogas • Emisión de órdenes de un funcionario de salud tales como aislamiento, DOT, radiografías, exámenes de esputo, etc.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Resumen • Muchos médicos no se sienten cómodos con las discusiones sobre el uso de los recursos legales para “forzar” a los pacientes a adherirse a los esquemas de tratamiento. • Los pacientes con tuberculosis MDR pueden tener más dificultad para adherirse a los esquemas de tratamiento prolongados y complejos que los pacientes con TB fármacosusceptible. • Los pacientes con TB, y en particular los pacientes con TB fármacorresistente, presentan un riesgo para las otras personas de la comunidad con las que pueden entrar en contacto. • Mientras que el médico se enfoca en un paciente, el departamento de salud pública debe considerar, por mandato legal, su responsabilidad de proteger la salud pública. Afortunadamente, estas dos casi nunca entran en conflicto. • Las autoridades de salud pública confían plenamente en que los profesionales de salud notifiquen los casos de TB y, en forma apropiada, evalúen y den tratamiento a las personas con o expuestas a TB. • Con frecuencia los médicos no tienen los mismos recursos que un departamento de salud para abordar totalmente las necesidades y barreras psicosociales de un paciente para seguir el tratamiento. Trabajando en forma conjunta, el médico y el departamento de salud pueden resolver las necesidades de la mayoría de los pacientes. • En el caso de que existan pacientes que a pesar de todos los esfuerzos para eliminar sus barreras continúan siendo un riesgo para el público, se necesitan opciones éticas y legales para asegurar que esos pacientes no sigan poniendo en riesgo a otros en la comunidad.



RESUMEN

Aspectos legales y étic os

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

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Manejo de contactos Desafíos . . . . . . . . . . . . . . 228 Principios generales. . . . . 231 Resumen de las opciones . . . . . . . . . . . 232 Variables a considerar . . . . . . . . . . . 232 Opciones de tratamiento . . . . . . . . . 233 Tratamiento en niños . . . . 237 Profilaxis de ventana . . . . 238 Seguimiento . . . . . . . . . . . 238 Referencias . . . . . . . . . . . . 239

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El incremento mundial de las tasas de tuberculosis resistente y las epidemias de tuberculosis multifármacorresistente, ha llevado la atención hacia el tratamiento de contactos de los casos de tuberculosis fármacorresistente. Desafíos: La falta de datos y consenso El manejo y tratamiento de personas expuestas e infectadas por pacientes con tuberculosis multifármacorresistente, representan un desafío único debido a la falta de esquemas de tratamientos basados en evidencias y experiencia frente a estas situaciones.

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En 1994, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) reunieron 31 expertos quienes fueron incapaces de llegar a un consenso acerca de las recomendaciones de tratamiento para contactos de tuberculosis multifármacorresistente (MDR). Debido a esta falta de consenso, desde 1992 los lineamientos de los CDC no se han actualizado. Desafortunadamente, durante la última década no se han podido obtener más datos que permitan definir cuáles son los mejores procedimientos para la identificación, evaluación y tratamiento de contactos de pacientes con tuberculosis MDR.

Infección Latente de Tuberculosis (LTBI) La infección latente de tuberculosis (TB) se define de manera tradicional como una prueba cutánea positiva sin evidencia clínica o radiográfica de la enfermedad. Sin embargo, la prueba cutánea tiene sus limitaciones, incluyendo los resultados falsos positivos en pacientes que han sido infectados previamente con micobacterias no tuberculosas, o que han sido vacunados con el bacilo Calmette-Guérin (BCG); así como la posibilidad de falsos negativos asociados con etapas tempranas de la infección o debido a anergias. Actualmente, se encuentra disponible una nueva prueba sanguínea llamada ensayo de liberación del interferón gamma/interferon gamma release assays (IGRAs). Esta prueba mide el interferon-gamma (IFN-γ ) liberado por las células T del paciente después de la estimulación con antígenos de TB específicos. En Estados Unidos existen dos paquetes disponibles: El QuantiFERON®-TB Gold (QFT-G), aprobado por la FDA en el 2005, y el QuantiFERON®- TB Gold In-Tube (QFT-GIT), una versión simplificada del QFT-G (aprobado por la FDA en el 2007). Además de éstas, actualmente se cuenta con la prueba T-SPOT.TB, aprobada por la FDA para su uso en los Estados Unidos desde Agosto de 2008. Según las revisiones existentes, IGRAs tienen alta especificidad la cual no se afecta por la vacunación previa con BCG. Así, los resultados falsos positivos son poco probables. En lugares con baja incidencia, los resultados de IGRAs se correlacionan bien con marcadores surrogados de la exposición. Además, IGRAs tiene varias ventajas sobre la prueba cutánea: La prueba requiere solamente una visita del paciente y estos análisis son

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pruebas ex vivo, que reducen el riesgo de efectos adversos y eliminan la posibilidad de efecto boosting cuando la prueba se repite. Sin embargo, IGRAs tiene varias desventajas incluyendo el costo mayor del material, necesidad de un laboratorio equipado, necesidad de obtener la muestra sanguínea y el manejo cuidadoso para mantener la viabilidad de los linfocitos. Aunque no ocurrirá un efecto boosting cuando se requiera repetir la prueba después de meses o de años, la variabilidad no ha sido bien estudiada (como es en el caso de estudios seriados en poblaciones expuestas). De hecho, estudios seriados de esta prueba han mostrado índices altos tanto de conversiones como de reversiones en poblaciones expuestas y el pronóstico de conversiones y de reversiones se desconoce. Actualmente, no existen datos que determinen el momento apropiado para hacer la prueba con IGRAs en contactos expuestos. Un resultado negativo de IGRA no es suficiente para decidir que un contacto no ha sido infectado con TB, ya que se han reportado índices altos de reversiones en hogares de contactos, incluso en períodos cortos de 3 meses. Además, IGRAs no puede distinguir entre la infección latente de TB y la enfermedad de TB, y se han reportado resultados discordantes en diferentes situaciones entre la prueba cutánea y prueba de IGRAs que no han podido ser explicados.

La mayor limitación de IGRAs es la falta de datos prospectivos en relación al riesgo de desarrollar TB en el futuro en personas con resultados positivos de IGRAs. Esto se ha determinado en estudios de cohorte y experimentos a gran escala donde se ha establecido el riesgo según el tamaño de la reacción de la prueba cutánea, lo que permite estimar el riesgo de desarrollar la enfermedad y el beneficio del tratamiento. En julio de 2005, los CDC convocaron a una reunión de consultores y de investigadores con pericia en el campo para repasar la evidencia científica y experiencia clínica con QFTG. Basándose en esta revisión y discusión, los CDC recomendaron que QFT-G puede utilizarse en todas las circunstancias en las cuales se utiliza la prueba cutánea actualmente, incluyendo la investigación de contactos, evaluación de inmigrantes recientes y en vigilancia con pruebas secuenciales para el control de la infección. (Ej.: Trabajadores de salud). Esta recomendación también fue reforzada por la National Tuberculosis Controllers Association (NTCA) y los CDC en los lineamientos de la investigación de contactos de los CDC del 2005. Según estos lineamientos, QFT-G se puede utilizar en lugar de y no además de la prueba cutánea mientras se investigan los contactos (adultos y niños). Un resultado positivo de QFT-G debe incitar a la misma evaluación y manejo que una prueba cutánea positiva. No existe ninguna razón para seguir un QFT-G positivo con una prueba cutánea. Para las personas con contacto reciente de TB infecciosa, los resultados negativos de QFT-G se confirman normalmente con la repetición de la prueba de 8 a 10 semanas después de la última exposición. Por último, los lineamientos recomiendan que la prueba con QFT-G debe realizarse con la misma periodicidad que se usa en la prueba cutánea. Dada la falta de datos publicados con respecto a la susceptibilidad y la especificidad del QFT-G en niños, los CDC recomiendan tener cuidado al interpretar la prueba en niños



DESAFíOS

Manejo de contactos

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menores a 17 años de edad. Además, los CDC sugieren precaución en contactos cercanos que están en particular riesgo para la progresión a la enfermedad de TB (niños menores a 5 años de edad e individuos inmunocomprometidos). Así como en la prueba cutánea, un resultado negativo de IGRA no descarta una infección latente de TB en etapa temprana e incluso enfermedad de TB, hecho que es particularmente importante en estas poblaciones de alto riesgo. Con la la prueba de QFT-GIT y la reciente aprobación del FDA de la prueba T-SPOT>TB, se publicarán lineamientos revisados por los CDC, la Sociedad Americana del Tórax (ATS) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Americana (IDSA). Aunque la prueba de QFT-G se puede utilizar para la investigación de contacto en los Estados Unidos, vale la pena recordar algunas advertencias: 1) No hay datos sobre el uso de IGRAs para investigar contactos de los casos de tuberculosis MDR; 2) IGRAs no proporciona ninguna información en relación a si los contactos están o no infectados con la misma cepa de M. tuberculosis que el caso índice; 3) IGRAs no proporciona ninguna información acerca de si los contactos están o no infectados con cepas fármacosusceptibles o fármacorresistentes (por lo tanto, no ayuda en seleccionar el esquema de tratamiento para infección latente de TB); 4) IGRAs no ofrece ninguna ayuda para distinguir entre la infección latente y la enfermedad de TB; y 5) Debido a la preocupaciones sobre la sensibilidad subóptima, IGRAs no se debe utilizar como recurso único para descartar la enfermedad de TB en contactos. Esto es particularmente relevante para los subgrupos de alto riesgo tales como contactos VIH positivos y en niños.

Importancia del tratamiento de la infección latente de TB • Para la población, como un todo, hay un 10% de riesgo de desarrollar la TB después de la infección a lo largo de la vida, siendo el primer y segundo año después de la infección donde se concentra la mitad de este riesgo. • Se recomienda ampliamente el tratamiento de la infección latente de TB en personas que tienen mayor riesgo de desarrollar la TB activa, incluyendo aquellos que se han identificado como contactos de un caso de TB, individuos que están infectados por el VIH, así como otros huéspedes inmunocomprometidos, niños e individuos que han inmigrado recientemente. • Los tratamientos con isoniacida (INH), rifampicina (RIF) y la combinación de pirazinamida (PZA) con RIF, han mostrado que disminuyen el riesgo de que la TB avance hacia una enfermedad activa. (Nota: La combinación de RIF con PZA actualmente no se recomienda para el tratamiento de infección latente de TB debido al alto riesgo de hepatotoxicidad). • Aunque algunos datos sugieren que la tuberculosis MDR podría ser menos patógena que la TB fármacosusceptible, la transmisión de la tuberculosis MDR está bien documentada para el caso de trabajadores del sector salud, niños, personas con su sistema inmune comprometido y contactos cercanos; por lo cual debe llevarse a cabo, y en forma muy completa, una evaluación de todos los contactos. • Dada la alta morbilidad y mortalidad asociada con la enfermedad activa, debe considerarse el tratamiento de la infección latente de TB con TB fármacorresistente o con tuberculosis MDR.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Principios generales para la atención de los contactos y selección del tratamiento • Evaluar contactos expuestos en forma expedita para identificar cualquier otro caso activo y evitar infecciones adicionales. • Considere el uso de IGRA para contactos que han estado expuestos y que provienen de áreas donde es probable que hayan recibido la vacuna de la BCG (especialmente en personas que se vacunaron recientemente). • Descarte la enfermedad activa antes de iniciar cualquier tratamiento. Debe evitar fortalecer la fármacorresistencia mediante el uso de un esquema de tratamiento subóptimo. • Los contactos inmunosuprimidos, en lugar de terapia única, deben recibir un esquema de tratamiento con múltiples medicamentos para la infección latente de tuberculosis MDR o profilaxis de ventana. • La eficacia de cualquier esquema de tratamiento depende del adherirse y completar la terapia. • Educar a los pacientes acerca de los efectos colaterales de los medicamentos, de la importancia de la adherencia al tratamiento y de los síntomas de la TB. • Seleccione el esquema más efectivo y mejor tolerado al cual es probable que el aislado responderá mejor. • Cuando un contacto es de alto riesgo y ha habido una exposición muy cercana y prolongada además de la documentación de transmisión en otros contactos, se debe considerar la profilaxis de ventana incluso con resultados negativos en la prueba cutánea de la tuberculina.



Prin c ipios gen erales

Manejo de contactos

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Resumen de las opciones de tratamiento para infección latente de TB

Los contactos de un paciente con TB fármacorresistente deben ser reevaluados continuamente ya que el período de infectividad pudiera ser más prolongado.

• El rango de opciones de tratamiento para contactos a pacientes con tuberculosis MDR incluye: • Tratamiento con 2 o más medicamentos a los cuales el organismo es susceptible. • Monoterapia con una fluoroquinolona (esta opción la utilizan algunos expertos y no está incluida en los lineamientos nacionales actuales). • Monitoreo clínico por 2 años sin medicamentos siempre que la evaluación en serie sea factible. • INH únicamente (para pacientes con probabilidad de haber sido infectados por microorganismos fármacosusceptibles previa exposición al caso de TB fármacorresistente). • La duración recomendada del tratamiento es por lo general entre 6 y 12 meses. • Los expertos coinciden que, independientemente de la decisión de tratar al paciente o de la opción de tratamiento seleccionada, es importante: 1) Hacer seguimiento de aquellos que se presume tienen infección de tuberculosis MDR por un mínimo de 2 años a partir de la exposición. 2) Educar al paciente acerca de los signos y síntomas de la TB, en caso de que progrese a enfermedad activa. • Aunque existen recomendaciones específicas para el tratamiento de la TB fármacorresistente, estas son muy empíricas, por lo cual todos los esquemas deben individualizarse. • La utilización de la vacuna con el bacilo Calmette-Guérin (BCG) debe considerarse para infantes y niños con pruebas cutáneas negativas que están bajo una exposición continua a tuberculosis MDR y que no pueden apartarse de esa exposición.

Variables a considerar Cuando se diseña un protocolo para tratamiento de contactos de TB fármacorresistente, deben considerarse las siguientes variables: • Patrón de susceptibilidad a los medicamentos del aislado de M. tuberculosis del probable caso fuente. • Grado infeccioso del caso fuente de tuberculosis MDR, el cual puede evaluarse con: • Estado de la baciloscopía y el cultivo • Presencia o ausencia de enfermedad cavitaria • El sitio involucrado (pulmonar o laríngeo contra otros sitios) • Evidencia de transmisión a otros contactos. • Cercanía e intensidad de la exposición a la tuberculosis MDR, la cual puede evaluarse documentando las horas de exposición acumulada y sitios de exposición (Ej.: Interior contra al aire libre, ventilación, etc.)

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

• Probabilidad de contacto previo a TB fármacosusceptible, la cual se puede evaluar con: • Historia de prueba cutánea/IGRA • Lugar de nacimiento e historia de residencia en el extranjero • Historia de exposiciones previas a la enfermedad de TB. • Probabilidad de que el contacto progrese a enfermedad de TB, incluyendo factores como: • Inmunosupresión (VIH, esteroides) • Edad (menos de 5 años, vejez) • Conversión de la prueba cutánea o IGRA documentada (la conversión de la prueba cutánea se define como el incremento del tamaño de la reacción a 10 mm o más en un período de 2 años) • Diabetes, insuficiencia renal y otras condiciones médicas determinadas. • Tolerabilidad y toxicidad de potenciales medicamentos antituberculosos para tratamiento de infección latente de TB.

TB fármacorresistente: Opciones de tratamiento El tratamiento de contactos depende del patrón de resistencia del aislado del caso fuente. Los lineamientos actuales sugieren el uso de dos medicamentos para los cuales el aislado es susceptible. Las siguientes son algunas sugerencias que pudieran ser utilizadas en algunas circunstancias, sin embargo el tratamiento debe ser siempre individualizado para cada caso.



variables a c on siderar

Manejo de contactos

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TABLA 1.

Patrón de resistencia

Opciones de tratamiento para infección latente de TB

INH (susceptible a la rifampicina)

Adultos: RIF 4 meses Niños: RIF 6 meses

INH y RIF

PZA/etambutol (EMB) o fluoroquinolona +/- EMB o PZA

INH, RIF, EMB

Fluoroquinolona +/- PZA

INH, RIF, PZA

Fluoroquinolona +/- EMB

INH, RIF, PZA, EMB

Fluoroquinolona +/- etionamida*

INH, RIF, PZA, EMB, inyectable

Fluoroquinolona +/- etionamida*

INH, RIF, PZA, EMB, inyectable, etionamida

Fluoroquinolona +/- cicloserina

INH, RIF, PZA, EMB y fluoroquinolona

Cicloserina/PAS o PAS/etionamida* o etionamida/cicloserina

* Mejor tolerada por niños que por adultos.

Duración de la terapia • Los lineamientos nacionales sugieren tratamiento de la infección latente de tuberculosis MDR por 6 a12 meses. • Infectados con VIH, niños y otros individuos con riesgo médico deben recibir 12 meses de tratamiento (se han visto casos de tuberculosis MDR en niños después de 9 meses de tratamiento para la infección latente de tuberculosis MDR). • Individuos de bajo riesgo deben recibir por lo menos 6 meses de tratamiento.

Opciones de tratamiento para infección latente de tuberculosis MDR Pirazinamida y etambutol • Siga las recomendaciones de los CDC y de la Sociedad Americana del Tórax (ATS) de 1992 en las que dice que se usen 2 medicamentos a los que el aislado es susceptible • No hay datos en relación a la eficacia en la prevención de la progresión a enfermedad • Puede ser mejor tolerada que un esquema con fluoroquinolonas.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Levofloxacina o moxifloxacina y un segundo medicamento (preferiblemente de primera línea) al cual el aislado es probablemente susceptible (Ej.: PZA, EMB, etionamida, PAS) • Siga las recomendaciones de los CDC y de la Sociedad Americana del Tórax (ATS) de 1992 en las que dice que se usen 2 medicamentos a los que el aislado es susceptible • Con frecuencia es poco tolerado debido a su alto perfil de efectos colaterales • Los efectos colaterales pueden desanimar al paciente de completar su tratamiento • La toxicidad en niños debe ponderarse contra los beneficios que no se han probado • Debido al riesgo de ruptura de tendón, advierta al paciente no hacer ejercicios vigorosos y de reportar síntomas de dolor o sensibilidad en la pantorrilla • Evite las fluoroquinolonas en mujeres embarazadas o amamantando (para mayor información refiérase al Capítulo 5, “Situaciones Especiales”) • La levofloxacina/EMB puede tolerarse mejor que la levofloxacina/PZA • No existen datos sobre la eficacia en evitar el progreso hacia la enfermedad. Considere su uso en convertidores de la prueba cutánea/IGRA, individuos inmunocomprometidos y aquellos que son altamente sospechosos de haber sido contagiados con tuberculosis MDR. En Texas, la ciudad de Nueva York, el condado Orange, California y la ciudad de Génova en Suiza; las experiencias indican un alto riesgo de hepatitis e intolerancia a las fluoroquinolonas y PZA.

Levofloxacina o moxifloxacina solas • Mejor tolerada que la combinación de 2 medicamentos y, por lo tanto, mayor probabilidad de que se complete el tratamiento • Su actividad bactericida contra la TB está demostrada • No existe evidencia de su eficacia en prevenir la progresión a enfermedad • Recomendadas por algunos expertos en TB debido a la alta probabilidad de completar el tratamiento y de su conocida actividad antituberculosa in vitro. Esta opción no está incluida en los lineamientos nacionales vigentes • Algunos expertos rechazan el uso de la fluoroquinolona como monoterapia por la posibilidad de desarrollar resistencia • La toxicidad potencial en niños debe balancearse con los beneficios no comprobados • Debido al riesgo de ruptura de tendón, advierta al paciente de no hacer ejercicios vigorosos y de reportar síntomas de dolor o sensibilidad en la pantorrilla

En Texas, la ciudad de Nueva York, el condado Orange, California y la ciudad de Génova en Suiza; las experiencias indican un alto riesgo de hepatitis e intolerancia a las fluoroquinolonas y PZA.

• Evite las fluoroquinolonas en mujeres embarazadas o amamantando (para mayor información refiérase al Capítulo 5, “Situaciones Especiales”) • Considere el uso en convertidores de la prueba cutánea/IGRA y en aquellos individuos con resultados positivos recientes en la prueba cutánea/QFT que hayan tenido una exposición reciente con un caso índice, de manera que la posibilidad de exposición con tuberculosis MDR sea menos probable.



opc ion es de tratam ien to

Manejo de contactos

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INH sola • Está comprobado que sirve para disminuir la probabilidad de progreso a enfermedad activa si existe infección con una cepa fármacosusceptible • Se usa para contactos con historia previa de infección latente de TB no tratada • Se usa para contactos con baja probabilidad de infección con tuberculosis MDR • Se considera para contactos de casos con bajo nivel de resistencia a la INH. Puede utilizarse dos veces por semana con Terapia Directamente Observada (DOT) y/o, en estos casos, con un segundo medicamento. Preguntar al laboratorio cuál es el nivel de resistencia a la INH (porcentaje de resistencia con el método de proporción, concentración inhibitoria mínima [MIC], o concentraciones estudiadas). • No es eficaz para el tratamiento de infección latente de tuberculosis MDR. Otros posibles tratamientos incluyen: • INH, levofloxacina o moxifloxacina y un tercer medicamento • INH y levofloxacina o moxifloxacina.

Sin tratamiento: Monitoreo clínico • Dada la falta de eficacia comprobada de los tratamientos en esta situación y sus probables efectos colaterales, ésta es una alternativa razonable • Evaluar con radiografía de tórax y revisar los síntomas cada 3 a 6 meses durante 2 años • Educar el contacto acerca de los síntomas de la enfermedad activa. Considerar especialmente cuando: • El contacto no está infectado con VIH • El contacto es mayor de 5 años • El contacto no es un convertidor documentado o está en riesgo de progresar a la enfermedad activa • A pesar de los mejores esfuerzos, el tratamiento de la infección latente de TB no es tolerado.

Adherencia y monitoreo • Los contactos con casos de TB activa deben recibir tratamiento por medio de DOT si los recursos locales lo permiten, en especial, aquellos en alto riesgo de progreso de la enfermedad o de no adherencia. • Los individuos que reciben tratamiento para la infección latente de TB fármacorresistente deben ser monitoreados muy de cerca y proporcionándoles apoyo cuando se presentan efectos colaterales. • Los efectos colaterales deben tratarse en forma sintomática y con intensidad, pues hay pocas opciones alternas disponibles. • En pacientes recibiendo fluoroquinolonas por períodos prolongados, son comunes la artralgia y mialgia. La opinión experta sugiere que darle al paciente días de gracia sin medicamento alivia los síntomas y facilita el completar el tratamiento.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Tratamiento de niños expuestos a TB fármacorresistente Aunque hay buenos datos disponibles para el tratamiento de la infección latente de TB fármacosusceptible, los datos para tratar la infección latente de TB fármacorresistente son muy escasos: • Los niños expuestos a la TB resistente a la INH, susceptible a la RIF deben tratarse por 6 meses con RIF. Un estudio de 157 adolescentes que recibieron RIF por 6 meses después de la exposición a la TB resistente al INH, no reportó casos de TB (al menos un 56% de protección). • El tratamiento por 2 meses con RIF y PZA no ha sido estudiado en niños, y se asocia con hepatotoxicidad inaceptable en adultos. No debe usarse. • En una serie no publicada de infección latente de tuberculosis MDR en niños, 14 niños (cuyas edades fluctuaron entre 4 meses y 13 años) de la ciudad de Nueva York, fueron tratados con 2 a 3 medicamentos (sin fluoroquinolonas) y ninguno desarrolló TB. Los tratamientos incluyeron PZA, EMB, cicloserina y etionamida. • En una serie en el sur de África, 2 de 41 niños (5%) que recibieron tratamiento con 2 a 3 medicamentos (sin fluoroquinolonas) para la infección latente de tuberculosis MDR desarrollaron TB activa, comparados con 13 de 64 niños (20%) que no recibieron tratamiento. Los esquemas de infección latente de tuberculosis MDR consistieron en alguna combinación de los siguientes medicamentos: Altas dosis de INH (probablemente no efectivo), EMB, PZA, ofloxacina y etionamida. La cohorte consistió en 125 niños contactos de tuberculosis MDR. La mediana de la edad fue 27.5 meses. 14 de 125 (12%) tenía la enfermedad de TB al momento de presentarse, lo que sugiere una situación de transmisión de TB importante.

Uso de fluoroquinolonas en niños • Las fluoroquinolonas se usan con reserva en niños debido a que se ha observado que cachorros que recibieron fluoroquinolonas desarrollaron artropatías y por los reportes de ruptura de tendones en adultos. • Miles de niños han recibido tratamientos cortos de fluoroquinolonas sin que se reporte artropatía.

Los niños preescolares y los adolescentes están en mayor riesgo de desarrollar la enfermedad una vez infectados, por lo tanto, si están expuestos a un individuo con TB, su evaluación y tratamiento deberá ser más agresivo.

• La ciprofloxacina recibió en forma reciente licencia para el tratamiento de la infección del tracto urinario en niños. Existen disponibles suspensiones líquidas de ciprofloxacina y de levofloxacina. • En el reporte Sudafricano, 32 niños recibieron ofloxacina para el tratamiento de la tuberculosis MDR durante 6 a12 meses, sin desarrollar artropatía (edades entre 7 a 36 meses). Los niños pequeños con presumible infección latente de tuberculosis MDR deben tratarse con 2 a 3 medicamentos por 12 meses, incluyendo una fluoroquinolona cuando sea apropiado. Si se usa una fluoroquinolona, se debe obtener un consentimiento firmado por parte de los padres indicando que están informados de esto. Las familias deben ser informadas acerca de los riesgos y advertírseles sobre la vigilancia estricta de cualquier dolor en las articulaciones, hinchazón, o disminución en el rango de movimiento.



tratam ien to en n iñ os

Manejo de contactos

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Profilaxis de ventana

La profilaxis de ventana para tuberculosis MDR normalmente consiste en administrar INH a los contactos de TB susceptibles a la INH; o administrar RIF a contactos de TB resistentes a la INH y susceptibles a RIF.

La profilaxis de ventana es la práctica para tratar a los contactos de casos de TB activa que reportan pruebas cutáneas negativas y consiste en un tratamiento antituberculoso durante la fase temprana, cuando la prueba cutánea puede aún no haberse convertido a positiva. • La profilaxis de ventana previene el progreso rápido a TB activa justo después de la infección. • Son elegibles para la profilaxis de ventana los individuos en alto riesgo de progresar hacia TB activa una vez infectados (niños muy pequeños, contactos inmunocomprometidos, contactos cercanos a individuos muy contagiosos). • Antes de iniciar la profilaxis de ventana los contactos deberán evaluarse con historia, examen físico y radiografía de tórax para descartar TB activa temprana. • Los contactos normalmente son tratados por 8 a 10 semanas a partir del final del riesgo de la transmisión y luego se les repite la prueba cutánea. Si la prueba cutánea es positiva, se completa el tratamiento para la infección latente de TB. Si la prueba cutánea permanece negativa, se suspende la profilaxis de ventana, a menos que el contacto esté en riesgo de anergia (inmunosuprimidos o infante menor de 6 meses de edad). • La profilaxis de ventana para tuberculosis MDR es problemática debido a la falta de datos respecto de la eficacia y toxicidad de los tratamientos posibles. • En los siguientes casos, la profilaxis de ventana para la tuberculosis MDR debe considerarse bajo la asesoría de expertos en TB: Niños muy pequeños y personas infectadas con VIH las cuales han estado en contacto muy íntimo y prolongado con individuos probablemente contagiosos (baciloscopía positiva, enfermedad cavitaria, caso fuente con tos y cuando se presentan conversiones de prueba cutánea entre otros contactos indicando que ha habido transmisión de TB).

Seguimiento de contactos de tuberculosis MDR • Es esencial educar en forma cuidadosa a los contactos que no han recibido tratamiento y a aquellos que terminan un tratamiento de infección latente de tuberculosis MDR, acerca de los síntomas de la TB haciendo énfasis en la necesidad de una pronta evaluación médica si estos se presentan. • Los pacientes que no han recibido tratamiento para infección latente de tuberculosis MDR, deberán ser evaluados por sintomatología, examen físico y radiografía de tórax cada 3 a 6 meses durante 2 años. • Dada la falta de datos sobre la eficacia del tratamiento de la infección latente de tuberculosis MDR, algunos expertos recomiendan la evaluación y revisión de síntomas con o sin radiografías de tórax cada 6 meses por un período de 2 años después de haber completado el tratamiento. Especial énfasis deberá hacerse en contactos de alto riesgo (VIH y otras personas inmunocomprometidas, niños menores de 5 años y convertidores de prueba cutánea).

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Resumen • Se puede utilizar IGRAs en lugar de la prueba cutánea en la investigación de contactos, pero la importancia de las conversiones y reversiones que se observan después de una exposición reciente se desconoce. • Pese a que es altamente deseable prevenir los casos de tuberculosis MDR a través del tratamiento de infección latente de TB y uso de la profilaxis de ventana, existen datos limitados de su eficacia y falta de consenso entre los expertos para guiar a los clínicos. • El tratamiento de la infección latente de TB debe considerarse particularmente para pacientes en alto riesgo de progreso a TB activa. • Se requiere una investigación de contacto cuidadosa para determinar el tiempo de infección. Los pacientes que tienen una prueba cutánea positiva previa tienen mayor probabilidad de estar infectados con una cepa susceptible y deben tratarse con INH. • Los tratamientos recomendados incluyen 2 medicamentos a los que el aislado del caso fuente es susceptible, por un período de 6 a 12 meses. Algunos expertos recomiendan para ciertos casos, la monoterapia con una fluoroquinolona a la que el aislado es susceptible. • Los niños pequeños y pacientes que están inmunocomprometidos deben tratarse con 2 medicamentos por lo menos durante 12 meses. • Para algunos pacientes, puede considerarse el monitoreo clínico sin tratamiento. • Todos los pacientes expuestos deben monitorearse sintomatológicamente y radiográficamente por lo menos durante 2 años en busca de evidencia de TB activa.

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Resu m en

Manejo de contactos

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Apéndices Apéndice 1

Directorio de recursos expertos en TB fármacorresistente . . . . . . . . . . . . . . . 242

Apéndice 2

Directorio de organizaciones trabajando para el control y prevención de la TB en la arena internacional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250

Apéndice 3

Recursos internacionales para el tratamiento y las políticas de la TB . . . . . . . . 252

Apéndice 4

Recursos de laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . 253

Apéndice 5

Método directo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264

Apéndice 6

Concentraciones críticas de agentes micobacteriales para hacer pruebas contra la M. tuberculosis por métodos de caldo o proporciones de agar . . . . . . . . . 265

Apéndice 7

Métodos moleculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266

Apéndice 8

Método de la proporción . . . . . . . . . . . . . . . . 268

Apéndice 9

Método indirecto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

Apéndice 10 Método BD BACTEC 460TB . . . . . . . . . . . . . 270 Apéndice 11 Métodos de caldo nuevos . . . . . . . . . . . . . . . 271 Apéndice 12 Monitoreo terapéutico de los medcamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 Apéndice 13 Recursos multiculturales . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Apéndice 14 Preguntas más frecuentes (FAQs) . . . . . . . . . 276 Apéndice 15 Ejemplo de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

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Apéndice 1: Directorio de recursos expertos en TB fármacorresistente

En 2005, la División de Eliminación de la Tuberculosis de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) financió cuatro Regional Training and Medical Consultation Centers (RTMCCs). Los RTMCCs están asignados de manera regional para cubrir los 50 estados y los territorios estadounidenses. Para mayor información refiérase a: www. cdc.gov/tb/rtmcc.htm. En este apéndice se puede encontrar información de contacto de los RTMCCs y otros recursos regionales y nacionales.

Departamento de Salud Pública de California Rama para el Control de TB de la División de Control de Enfermedades Transmisibles Servicio de Tuberculosis MDR California Department of Public Health, TB Control Branch, Division of Communicable Disease Control, MDR-TB Service ContactO Teléfono Correo electrónico Dirección

Lisa True, RN, MS, Coordinator 510-620-3054 [email protected] 850 Marina Bay Parkway, Richmond, CA 94804-6403

• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico (recibe llamadas de California u otras agencias estatales dentro de los EUA.). • Puede efectuar presentaciones en sitio sobre tuberculosis MDR. • Puede prestar servicios de asesoría durante un tratamiento de fármacorresistencia.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) Centro Coordinador de Enfermedades Infecciosas Centro Nacional para la Prevención del VIH/SIDA, Hepatitis Viral, ETS y TB. División de Eliminación de la TB (DTBE) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Coordinating Center for Infectious Diseases National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, Division of Tuberculosis Elimination (DTBE) Contacto Teléfono Correo electrónico Internet Dirección

CDC INFO Centro de Contacto 1-800-CDC-INFO [email protected] www.cdc.gov/tb/ Mailstop E-10, 1600 Clifton Road, NE, Atlanta, GA 30333

• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico. • En general, CDC/DTBE no proporciona asesoría médica para el manejo de pacientes. CDC/DTBE proporciona información en relación a los lineamientos actuales y su interpretación. CDC/DTBE también está disponible para asesoría programática para departamentos locales y estatales incluyendo asistencia en terreno durante los brotes.



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Ap éndices

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Programa de Control de la TB del Departamento de Salud Pública de Chicago Chicago Department of Public Health TB Control Program Contacto Teléfono CORREO electrónico Dirección

William Clapp, MD 312-746-6003 [email protected] 2160 W. Ogden Ave., Chicago, IL 60612

• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona. • Puede prestar asesoría para pacientes fuera de la jurisdicción. • Los pacientes pueden ser enviados a sus instalaciones. • Nota: No es necesario un seguro médico para la evaluación inicial. Los servicios posteriores están disponibles dependiendo de las necesidades y de los recursos. Los medicamentos para la TB están disponibles sin costo para pacientes que viven en la ciudad de Chicago. La mayor parte de su labor en tuberculosis MDR es de colaboración, utilizando el saber colectivo de autoridades reconocidas (ver lista abajo). Adultos Hospitales y Clínicas de la Universidad de Illinois Dr. Dean Schraufnagel Departamento de Medicina 312-996-8039 División de Neumología y Cuidados Intensivos. AdultOS Hospitales y Clínicas de la Universidad de Illinois Dr. James Cook Departamento de Medicina 312-996-6732 División de Enfermedades Infecciosas. Pediátricas Rush-Presbyterian St. Lukes Hospital Dr. James McAuley Departamento de Pediatría 312-942-6396 División de Enfermedades Infecciosas.

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Francis J. Curry National Tuberculosis Center—TB Warmline Contacto Teléfono Correo electrónico Internet Dirección

Coordinador de Warmline 877-390-6682 (toll-free) ó 415-502-4700 [email protected] www.nationaltbcenter.edu 3180 18th Street, Suite 101, San Francisco, CA 94110

• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico y conferencias bimensuales de casos de la red de expertos en tuberculosis MDR. • En su papel de Centro Regional de Entrenamiento y Asesoría Médica de la región, proporciona asesoría médica a profesionales de la salud en Alaska California, Hawai, Idaho, Montana, Nevada, Oregon, Utah, Washington, Wyoming y los territorios de las Islas del Pacífico. • Los pacientes pueden ser enviados a sus instalaciones. Ver Departamento de Salud Pública de San Francisco. • Puede proporcionar asesoría durante el tratamiento de fármacorresistencia.

Heartland National TB Center and Texas Center for Infectious Disease ContactO Teléfono Correo electrónico Internet Dirección

Barbara J. Seaworth, MD 210-534-8857, ext. 2489 [email protected] www.heartlandntbc.org 23023 SE Military Drive, San Antonio, TX 78218

• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona (clínica). • Puede proporcionar asesoría durante el tratamiento de fármacorresistencia. • Proporciona asesoría para todos los casos de tratamiento de fármacorresistencia en Texas, contactos de casos fármacorresistentes y el uso de fluoroquinolonas u otros medicamentos que no se encuentran en el formulario (linezolida). • Proporciona asesoría para cualquier necesidad que se presente en su región y apoya a las otras regiones según sea requerido por éstas. • Nota: Se ha aprobado una legislación permitiendo que otros estados puedan contactar al Centro de Enfermedades Infecciosas de Texas para el cuidado de pacientes. Aun así, antes de atender al primer paciente es necesario resolver los asuntos administrativos pendientes. • El Centro Heartland prefiere abordar a los pacientes a través del modelo de coordinador de caso para asegurarse que el tratamiento no solo comience, sino que cumpla todo su curso y que los problemas que conllevan a la toxicidad o al fracaso terapéutico se corrijan a tiempo.



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Ap éndices

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Programa de Control de TB del Condado de Los Ángeles Los Angeles County TB Control Program Contacto Teléfono Dirección

Jaimin Kim, PHN, MDR-TB Unit 213-744-6180 2615 S. Grand Avenue, Room 507, Los Angeles, CA 90007

• Tipos de consulta: Asesoría médica y de enfermería para los casos del Condado de Los Ángeles.

Línea telefónica de Consulta de Enfermedades Micobacterianas del Nacional Jewish Health National Jewish Mycobacterial Diseases Consult Line Contacto Bessie Mishra, RN Teléfono 800-423-8891, ext 1279 or 303-398-1279 CORREO electrónico [email protected] Internet www.nationaljewish.org Dirección National Jewish Health 1400 Jackson Street, Denver, CO 80206 • Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona. • Puede prestar asesoría para pacientes fuera de la jurisdicción. • Los pacientes pueden ser enviados a sus instalaciones. • Nota: Contacte a Bessie Mishra para discutir el proceso de referencia o solicitar una consulta clínica (consultas atendidas por el Dr. Michael Iseman, Dr. Gwen Huitt, Dr. Charles Daley, Dr. Scott Worthen, Dr. Leonid Heifets y Charles Peloquin*, Dr. en Farmacología). • Sus servicios ofrecen programas de evaluación y de tratamiento integral, incluyendo cirugía. Si la cirugía es indicada, esta se realiza en su institución hermana, el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Colorado.

*Desde enero de 2009 el Dr. Charles Peloquin se encuentra en la Universidad de Florida. Charles Peloquin, Pharm.D. Director, Infectious Disease Pharmacokinetics Laboratory College of Pharmacy, and Emerging Pathogens Institute, University of Florida, [email protected]

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New Jersey Medical School Global Tuberculosis Institute Northeastern Regional Training and Medical Consultation Center Contacto Teléfono Internet Dirección

Reynard J. McDonald, MD or Alfred Lardizabal, MD 800-4TB-DOCS or 973-972-3270 http://www.umdnj.edu/globaltb 225 Warren Street, 2nd Floor, East Wing, Newark, NJ 07103

• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona. • Consultas a la Nueva Jersey DHSS para problemas de TB, incluyendo casos de tuberculosis MDR. • El Centro ofrece servicios integrales de diagnóstico, tratamiento y asesoría para pacientes de TB en el estado de Nueva Jersey. • Puede prestar asesoría y asistencia para pacientes fuera de la jurisdicción. • La labor en tuberculosis MDR es de colaboración y para ello utiliza el saber colectivo de las siguientes autoridades reconocidas del Instituto Global de la Tuberculosis de la Escuela de Medicina de Nueva Jersey: AdultOS Niños Dr. Lee B. Reichman Dr. George McSherry Dr. Reynard J. McDonald Dr. Helen Aguilla Dr. Bonita Mangura Dr. Alfred Lardizabal Dr. Kevin Fennelly

Departamento de Salud e Higiene Mental de la ciudad de Nueva York New York City Department of Health and Mental Hygiene Contacto Teléfono Correo electrónico Dirección

Diana Nilsen, MD 212-442-9737 [email protected] 225 Broadway, 22nd Floor, New York, NY 10007

• Tipo de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona. • Puede prestar asesoría para pacientes de fuera de la jurisdicción. • Los pacientes pueden ser enviados a sus instalaciones. • Nota: Evaluación y tratamiento gratuito, incluyendo la radiografía de tórax, esputo, DOT y medicamentos en las instalaciones ambulatorias • Puede ofrecer asesoría durante el tratamiento de fármacorresistencia.



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Ap éndices

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Socios en Salud Partners In Health Teléfono Correo electrónico Internet Dirección

617-432-5256 [email protected] www.pih.org 641 Huntington Ave., Boston, MA 02115

• Tipo de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona. • Puede prestar asesoría para pacientes de fuera de la jurisdicción. • Nota: Organización sin fines de lucro con más de 10 años de experiencia en el tratamiento de tuberculosis MDR en lugares de bajos recursos. • Puede ofrecer asesoría durante el tratamiento de fármacorresistencia.

San Francisco Department of Public Health—TB Control Section Contacto Masae Kawamura, MD Teléfono 415-206-3387 Correo electrónico [email protected] Dirección TB Clinic, San Francisco General Hospital, 1001 Potrero Ave., San Francisco, CA 94110 • Tipos de consulta: Teléfono (consulta en persona sólo para pacientes de San Francisco). • Puede prestar asesoría para pacientes de fuera de la jurisdicción. • Puede ofrecer asesoría durante el tratamiento de fármacorresistencia.

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Southeastern National Tuberculosis Center/A.G. Holley Hospital TB Hotline Contacto Teléfono Correo electrónico Internet Dirección

Centro Nacional de la Tuberculosis Región Sureste 800-4TB-INFO (800-482-4636) [email protected] http://sntc.medicine.ufl.edu 1329 SW 16th Street, Room 5174, Gainesville, FL 32608

• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico, consulta en línea y en persona. Atiende en general todos los aspectos relacionados con el control de la TB y atención al paciente • Asesoría médica experta disponible 24 horas al día, siete días a la semana para los 11 estados del sureste (Alabama, Arkansas, Florida, Georgia, Kentucky, Mississippi, New Orleans, Carolina del Norte, Carolina del Sur, Tennessee, Virginia), también Puerto Rico y las Islas Vírgenes. El enfoque es proporcionar asesoría medica y asistencia técnica a los profesionales de la salud dentro de su región, apoyar los recursos existentes dentro de su región y trabajar en cercanía con los programas estatales de control de TB en los estados mencionados. • Los pacientes que requieren un apoyo complejo en su tratamiento pueden ser enviados a las instalaciones estatales (hospital de AG Holley) decisión que se toma caso a caso y previo a un acuerdo final entre los dos programas estatales. • Proporciona asesoría médica en casos de fármacorresistencia y en otros casos complejos y desafiantes, incluyendo el uso de conferencias de discusión de casos en colaboración con múltiples profesionales de la salud a lo largo de la región sureste, conectados a través de sistemas de conferencias basadas en la web. • Puede proporcionar asesoría médica para pacientes fuera de su jurisdicción. Nota: El Southeastern National Tuberculosis Center puede atender consultas en inglés y en español.



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Ap éndices

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Apéndice 2: Directorio de organizaciones trabajando para el control y prevención de la TB en la arena internacional

CureTB: Programa Binacional de Referencia de TB

Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias

CureTB: Binational TB Referral Program www.curetb.org 619-542-4013

International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) www.iuatld.org +33-1-44-32-0360

Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND)

KNCV Tuberculosis Foundation

www.finddiagnostics.org + 41-22-710-0590

www.tuberculose.nl +31-70-416-7222

Global Alliance for TB Drug Development

Médicos sin Fronteras

www.tballiance.org 212-227-7540

Comité Luz Verde Green Light Committee www.who.int/tb/challenges/mdr/greenlightcommittee/en + 41-22-791-2708 or 3224

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(Doctors Without Borders) Oficina central internacional: Ginebra, Suiza www.msf.org +41-22-849-8400 Oficina central en los Estados Unidos: Nueva York www.doctorswithoutborders.org 212-679-6800

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Organización Panamericana de la Salud (OPS) Pan American Health Organization (PAHO) www.paho.org/english/ad/dpc/cd/tuberculosis.htm 202-974-3000

Socios en Salud

TBNet (Migrant Clinicians Network) www.migrantclinician.org/network/tbnet 800-825-8205

Program for Appropriate Technology in Health (PATH)



Stop TB Partnership (bajo el alero de la Organización Mundial de la Salud) www.stoptb.org + 41-22-791-4650

TBNet (Red de Clínicas para Migrantes)

Partners In Health` www.pih.org 617-432-5256

www.path.org 206-285-3500

Alianza Alto a la Tuberculosis

Organización Mundial de la Salud (OMS) World Health Organization www.who.int/en + 41-22-791-2111

Direc torio de organ izac ion es

Ap éndices

251

Apéndice 3: Recursos internacionales para el

tratamiento y las políticas de la TB

Los siguientes sitios web son fuentes potenciales de información acerca de los distintos protocolos practicados en países con altas tasas de inmigración a Estados Unidos.

Mundial

El Informe de la OMS (The WHO Report on Global TB Control) sobre el control de la TB en el mundo recolecta cada año información de 200 países, monitoreando la escala y dirección de la epidemia de TB, la implementación e impacto de la Estrategia Alto a la TB y el progreso en torno a las Metas de Desarrollo del Milenio: www.who.int/tb/publications/global_report/en/index.html El cuarto informe realizado por la OMS/Unión Internacional contra la TB y Enfermedades del Pulmón, presenta datos (documentados) de 93 establecimientos de salud o países: www.who.int/tb/publications/2008/drs_report4_26feb08.pdf El sitio web de la OMS provee enlaces a los sitios e información de contacto para acceder a programas de TB ubicados a lo largo del mundo: www.who.int/topics/tuberculosis/en/ Otra fuente de información es la División de Migración Global y de Cuarentena de los CDC: www.cdc.gov/ncidod/dq/ Correo electrónico: [email protected] Las Normas Internacionales para la Asistencia Antituberculosa [ISTC] (en sus versiones en inglés, francés y español), La Carta de los Pacientes para la Asistencia Antituberculosa (en sus versiones en inglés y español) y una lista completa de lineamientos, comunicados oficiales y normas de la tuberculosis en las agencias de todo el mundo; están disponibles en: www.nationaltbcenter.edu/international/index.cfm

China

http://www.wpro.who.int/china/sites/stb/

India

http://www.tbcindia.org http://www.whoindia.org/EN/Section3/Section123.htm

Mexico

http://www.salud.gob.mx http://www.who.int/countries/mex/en/

Filipinas

http://www.doh.gov.ph/programs/tbcontrol

Federación Rusa

http://www.mednet.ru/main/ http://www.eurotb.org/index.htm http://www.who.int/countries/rus/en/

Vietnam

http://www.moh.gov.vn http://www.who.int/countries/vnm/en/

252

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Apéndice 4: Recursos de laboratorio El laboratorio es la piedra angular del diagnóstico y manejo de la tuberculosis fármacorresistente en los EEUU y otros países industrializados. Aunque los tratamientos iniciales se diseñan en forma empírica basados en el riesgo de fármacorresistencia y uso anterior de antibióticos, el tratamiento definitivo se fundamenta en resultados de susceptibilidad precisos y oportunos. Existen varios tipos de laboratorios que cultivan micobacterias: • Laboratorios de los hospitales • Laboratorios de Salud Pública local • Laboratorios de Salud Pública estatal • Laboratorios comerciales Cada laboratorio presta diferentes servicios: Distintos tipos de baciloscopía, métodos de cultivo, métodos de identificación, pruebas rápidas para identificación temprana (Ej.: Amplificación del Ácido Nucléico) o identificación de especie. Las pruebas de susceptibilidad pueden ser diferentes así como los paneles de medicamentos utilizados en las pruebas. Los servicios y protocolos pueden variar según la fuente de la muestra (sector privado, paciente hospitalizado), tipo de muestra (esputo contra líquido cefalorraquídeo [LCR]) y la agencia/aseguradora que financiará los costos. Los coordinadores de caso y médicos tratantes deben conocer con amplitud las prácticas de laboratorio de las instalaciones que procesan las muestras de sus pacientes.

Elementos específicos que deben conocerse: ¿Puede el laboratorio realizar Pruebas de Amplificación del Ácido Nucléico bajo pedido? ¿Para cualquier esputo o sólo para baciloscopía positiva? Las Pruebas de Amplificación del Ácido Nucléico (NAATs) identifican en forma rápida el ADN de M. tuberculosis en muestras clínicas. Estas son generalmente utilizadas para diagnosticar tuberculosis (TB) en esputos con baciloscopía positiva para guiar el tratamiento empírico y las medidas de control de infección. También se pueden realizar en baciloscopías negativas, en cuyo caso los resultados negativos tienen un valor predictivo más bajo (probabilidad mayor de resultados falso negativos) comparado con los de las baciloscopías positivas. La prueba puede ser útil en diferentes tipos de muestras como de biopsias, autopsias y varios fluidos corporales; especialmente en el LCR cuando se sospecha meningitis tuberculosa (estos usos están menos estudiados). Para mayor información acerca de las políticas y protocolos para la utilización de las pruebas NAAT, se debe contactar al laboratorio. ¿Cómo y cuándo me informarán los resultados de la baciloscopía, amplificación del ácido nucléico y cultivos? Los resultados de la baciloscopía deben ser informados a la jurisdicción local de salud pública y al médico tratante y/o al laboratorio que solicitó la prueba en un plazo de 24 horas después de la llegada del espécimen al laboratorio. Consulte con su laboratorio para averiguar la frecuencia con que realizan NAAT y cuándo puede contar con los resultados. Una vez que el crecimiento micobacterial de aislados en medios primarios se confirme, se puede utilizar una prueba con la técnica de ADN para determinar si el organismo es miembro del complejo M. tuberculosis (en los Estados Unidos, M. tuberculosis y M. bovis son las dos especies en el complejo con mayor importancia clínica) o se trata de un organismo Mycobacterium nontuberculous. Actualmente se encuentran disponibles las pruebas comerciales para el complejo M. tuberculosis, complejo M. avium, M. kansasii y M. gordonae. La identificación del complejo M. tuberculosis debe estar disponible en menos de 1 semana después de que el cultivo resulte positivo. El



Rec u rsos de laboratorio

Apéndices

253

resultado positivo del cultivo puede estar disponible a los 14 días de la recolección del espécimen en un paciente nuevo y se reporta a la jurisdicción de salud pública local, al médico y al laboratorio que lo refriere. La comunicación con el laboratorio asegurará que los resultados se reporten de inmediato a quien corresponda. ¿Cómo puedo darle seguimiento a series de cultivos que se realizan en diferentes laboratorios? Es aconsejable enviar los cultivos en serie al mismo laboratorio, usualmente el laboratorio de salud pública estatal o local. Muchos departamentos de salud pública y coordinadores de caso tienen acceso directo a los resultados electrónicos de sus laboratorios, obteniendo tan rápido como sea posible los estados de baciloscopía, cultivo, identificación y susceptibilidad. En forma adicional, la mayoría de los laboratorios de salud pública repiten automáticamente las pruebas de susceptibilidad de los pacientes cuyos cultivos permanecen positivos luego de 3 meses. Al obtener el seguimiento de cultivos en un mismo laboratorio es posible lograr una mayor eficiencia y óptima comunicación. ¿Cómo puedo asegurarme de que se enviaron las muestras adecuadas? No es posible estar seguro que una muestra es adecuada. Es prudente enviar dos a tres muestras (con un volumen mínimo entre 5 y 10 ml) cada quince días hasta que se obtenga una baciloscopía negativa. Deben recolectarse al menos dos muestras cada mes hasta que el paciente obtenga cultivos negativos consistentes. Si hubiera alguna duda acerca de la calidad de la muestra, obtenga esputo inducido del paciente y envíe siempre dos muestras recolectadas con 8 a 24 horas de diferencia. ¿Se harán las pruebas de susceptibilidad en forma inmediata? Algunos laboratorios de micobacteriología requieren una solicitud adicional del médico tratante para realizar pruebas de susceptibilidad. Contacte a su laboratorio para agilizar esta prueba. ¿A dónde se enviará el aislado si el laboratorio no realiza pruebas de susceptibilidad en sus instalaciones? ¿Será enviado en forma automática? ¿De qué manera va a compartir el laboratorio los resultados conmigo? Los contratos entre el hospital o la agencia/aseguradora responsable de realizar el pago y los laboratorios, determinarán dónde se realizarán las pruebas de susceptibilidad. El laboratorio de referencia informará los resultados al laboratorio referente. ¿Cuál es el panel de medicamentos que se estudia inicialmente? Por rutina, se realiza la prueba al menos para la isoniazida (INH), rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB). Si un laboratorio intenta no seguir estas pruebas rutinarias, deberá buscar autorización por parte de Jefe de Programa de TB. Algunos laboratorios pueden incluir la estreptomicina en su panel inicial y algunos pueden no realizar la prueba de susceptibilidad para la PZA. Si está disponible en el laboratorio y se sospecha fármacorresistencia, solicite ensayos moleculares de prueba rápida de sedimento de esputo o cultivo en caldo. ¿Puedo solicitar que se hagan pruebas de fármacorresistencia para los medicamentos de segunda línea tan pronto como se detecte crecimiento? Si se sospecha la fármacorresistencia, se debe informar al laboratorio al momento de la entrega de las muestras para que los exámenes de los medicamentos de segunda línea se realicen de manera simultánea a los de primera línea. Si está disponible en el laboratorio y se sospecha fármacorresistencia, solicite ensayos moleculares de prueba rápida de sedimento de esputo o cultivo en caldo. ¿Cómo puedo convenir recibir los resultados tan pronto como estén disponibles? Algunos laboratorios realizan pruebas confirmatorias antes de entregar resultados. Es de mucho valor saber si BAAR está creciendo aún antes que se realice la identificación. Es útil también saber que el organismo es del complejo de M. tuberculosis (con frecuencia éste es el alcance de la especificación de la especie), incluso si el laborato-

254

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

rio intenta especificar la especie del aislado en su totalidad. El laboratorio debe saber que usted desea que se le informe si encuentra fármacorresistencia por métodos de caldo de cultivo antes de que esta sea confirmada por el laboratorio de referencia o que se confirme por otro método. ¿Cómo puedo acordar que se haga un panel más amplio de pruebas de susceptibilidad a los medicamentos? Muchos laboratorios tienen contratado un laboratorio regional de referencia para realizar pruebas de confirmación o pruebas más amplias. En el caso de muchos laboratorios comerciales y algunos de salud pública, la lista de medicamentos de segunda línea analizados puede ser muy limitada. En el caso de una resistencia amplia, se puede necesitar incluir muchos medicamentos de segunda y tercera línea que permita diseñar un esquema de tratamiento para su paciente. Si bien deben evitarse gastos innecesarios, también deben llevarse a cabo las pruebas apropiadas en forma expedita. Solo un grupo muy reducido de laboratorios realizan pruebas exhaustivas para medicamentos de segunda y tercera línea. Un diálogo abierto con el personal del laboratorio facilita la pronta comunicación de resultados y una evaluación más completa y eficiente del aislado del paciente.



Rec u rsos de laboratorio

Apéndices

255

256

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Aislados de medio sólido o caldo

Tipología de cepa de TB

Identificación de especies de micobacteria por HPLC o AccuProbes

SM estreptomicina

TODOS los laboratorios deben enviar todos los aislados de TB-MDR de cualquier residente en CA.

La mayoría de las muestras vienen de laboratorios del departamento de salud pública del condado.

Microbial Diseases Laboratory c/o Specimen Receiving California Department of Public Health 850 Marina Bay Parkway Richmond, CA 94804

Molecular beacons: 510-412-3929 [email protected] Genotyping: 510-412-3928 o 3926 Culture identification: 510-412-3924 FAX: 510-412-3927

Edward P. Desmond, PhD, 510-412-3781 [email protected] Chief of Mycobacteriology & Mycology Section

Ninguno Servicios completos a disposición de residentes de California

Información de contacto

Costo

PZA pirazinamida RIF rifampicina

Aislados de medio sólido o caldo

Pruebas moleculares para fármacorresistencia para INH (katG, inhA) o RIF (rpoB) por prueba molecular beacon: Únicamente bajo pedido. Comuníquese con Dr. Desmond o Grace Lin

PAS para – aminosalicilato

Al menos 1 o más baciloscopías positivas, aislados de sedimentos procesados por NALC-NaOH de medio sólido o caldo

Prueba indirecta de susceptibilidad: Medicamentos de primera línea INH, RIF, PZA, EMB, o de segunda línea (si hay resistencia a RIF o dos medicamentos de primera línea): SM, capreomicina, etionamida, amikacina y levofloxacina

Laboratorio de Enfermedades Microbiológicas del Departamento de Salud Pública de California

EMB etambutol INH isoniacida

Aislados de medio sólido o en caldo

Pruebas que realiza

Laboratorio

Requisitos

L A B ORA T ORIO S E S T A T A L E S D E S A L U D P Ú B L ICA

Para mayor información contacte a su laboratorio de salud pública estatal o local, a su laboratorio del hospital o a su laboratorio comercial



Rec u rsos de laboratorio

Apéndices

257

PAS para – aminosalicilato

Para residentes fuera de Florida contacte a David Ashkin, MD, al 1-800-4TB-INFO 1-800-482-4636

Servicio completo disponible sólo para residentes de Florida

Costo

continuación

SM estreptomicina

Para información detallada visite: www.doh.state.fl.us/Lab/index.html

1217 Pearl St Jacksonville, FL 32202

[email protected] 904-791-1630 FAX: 904-791-1633

Susan Dean Medical Laboratory Scientist IV

Información de contacto

PZA pirazinamida RIF rifampicina

Muestras clínicas Alícuotas de caldo Tubos inclinados de agar LJ/ Middlebrook

Pruebas moleculares para fármacorresistencia INH (katG, inhA) o RIF (rpoB)

EMB etambutol INH isoniacida

Alícuotas de caldo Cultivo puro en tubos inclinados de agar LJ/Middlebrook

Muestras clínicas Alícuotas de caldo Tubos inclinados de agar LJ/Middlebrook

Requisitos

Prueba indirecta de susceptibilidad. Primera línea: INH, RIF, PZA, EMB, SM; segunda línea (bajo pedido o automática si hay fármacorresistencia a dos medicamentos de primera línea): kanamicina, clofazimina, capreomicina, rifabutina ofloxacina, etionamida

Baciloscopía y detección de crecimiento, identificación de especies, amplificación de ácido nucléico del complejo M. tuberculosis en muestras respiratorias de diagnóstico

Departamento de Salud Pública de Florida. Departamento de Laboratorios, Jacksonville

Sección de Micobacteriología

Pruebas que realiza

Laboratorio

L A B ORA T ORIO S E S T A T A L E S D E S A L U D P Ú B L ICA

258

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Muestra en caldo de cultivo (de preferencia al menos 3 ml) Tubos inclinados de LJ

Ttipología de cepa de TB

EMB etambutol INH isoniacida

Gratis para todos los residentes en Nueva York

Costo

PZA pirazinamida RIF rifampicina

Muestras clínicas Muestra en caldo de cultivo (de preferencia con al menos 3 ml). Tubos inclinados de LJ

Ensayos moleculares de fármacorresistencia INH (katG), RIF (rpoB), PZA (pncA), EMB (embB)

PAS para – aminosalicilato

Muestra en caldo de cultivo (de preferencia con al menos 3 ml) Tubos inclinados de LJ

Pruebas de susceptibilidad indirectas. Medicamentos de primera línea: INH, RIF, PZA, EMB, SM. Se realizan pruebas de susceptibilidad por proporción en agar de manera automática para medicamentos de segunda línea cuando se detecta fármacorresistencia en medicamentos de primera línea: INH, RIF, EMB, SM, capreomicina, cicloserina, etionamida, kanamicina, PAS, amikacina, ofloxacina, rifabutina y cicloserina

Centro Wadsworth

Muestras clínicas. Pueden enviarse como parte del programa NYS FAST TRACK (elegibilidad: Diagnóstico reciente, baciloscopía positiva o alta posibilidad de TB y/o sospecha de fármacorresistencia) Muestra en caldo de cultivo (de preferencia con al menos 3 ml) Tubos inclinados de LJ

Baciloscopía y cultivo primario, identificación de especie utilizando AccuProbe, análisis de deleción (identificación final dentro del complejo de M. tuberculosis), secuencia de ADN en NTM; PCR en tiempo real para especímenes del programa NYS FAST TRACK (si hay sospecha de tuberculosis MDR, se realizan ensayos moleculares en especímenes con baciloscopía altamente positiva o al crecimiento en caldo). Se realizan otras muestras bajo pedido. Se encuentran disponibles una variedad de pruebas de susceptibilidad

Departamento de Salud Pública del Estado de Nueva York

Requisitos

Pruebas que realiza

Laboratorio

continuación

SM estreptomicina

www.wadsworth.org

Laboratory supervisor Phyllis Cunningham: 518-474-7043

Street address: 120 New Scotland Avenue Albany, NY 12208

P.O. Box 509 Albany, NY 12201

518-474-2196 FAX: 518-408-2264 [email protected]

Vincent E. Escuyer, PhD Director, Laboratory of Clinical Mycobacteriology

Información de contacto

L A B ORA T ORIO S E S T A T A L E S D E S A L U D P Ú B L ICA



Rec u rsos de laboratorio

Apéndices

259

PAS para – aminosalicilato

Gratis para pacientes del programa de Eliminación de TB en Texas. Los otros hospitales y pacientes deberán pagar por los servicios

Costo

continuación

SM estreptomicina

www.dshs.state.tx.us/lab

Para la dirección de envío por USPS: Denise Dunbar Laboratory Services Section MC 1947 Texas Department of State Health Services PO Box 149347 Austin, TX 78714-9347

Para envío por mensajería durante la noche a la dirección física: Denise Dunbar, Mycobacteriology Mycology Laboratory Laboratory Services Section MC 1947. Texas Department of State Health Services 1100 West 49th Street Austin TX 78756-3199

512-458-7342 FAX 512-458-7167 [email protected]

Denise Dunbar Mycobacteriology/Mycology Group Manager

Información de contacto

PZA pirazinamida RIF rifampicina

Tubos inclinados de LJ o tubos inclinados de agar Middlebrook Cultivos en caldo

Identificación de HPLC para aislados referidos. Pruebas de susceptibilidad indirecta para complejo M. tuberculosis: Primera línea INH, RIF, EMB. Segunda línea bajo pedido o tras detección de fármacorresistencia: SM, PZA, ofloxacina, capreomicina, kanamicina, etionamida, rifabutina

EMB etambutol INH isoniacida

Muestras clínicas

Frotis y cultivo primario. Identificación de especie, HPLC para baciloscopías positivas (MTB y NTMs comunes en baciloscopías positivas). Amplificación de ácido nucléico realizado semanalmente en baciloscopías positivas inconclusas de HPLC y bajo pedido

Departamento de Salud Pública del Estado de Texas Grupo de Micobacteriología/ Micología

Requisitos

Pruebas que realiza

Laboratorio

L A B ORA T ORIO S E S T A T A L E S D E S A L U D P Ú B L ICA

260

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Tubos inclinados de LJ Caldo de MGIT (preferible tubos inclinados) Sedimento de esputo, al menos 0.5 ml con baciloscopía (+) (1+ o mayor)

Tipificación de cepas de TB

Pruebas moleculares Beacon para mutaciones resistentes a RIF e INH

EMB etambutol INH isoniacida

PAS para – aminosalicilato

Gratis para pacientes del condado de Los Ángeles

Costo

SM estreptomicina

www.lapublichealth.org/lab/labtb.htm www.lapublichealth.org/lab/tb-1.htm

12750 Erickson Avenue Downey, CA 90242

562-658-1380 FAX: 562-401-5992

S.F. Sabet, PhD, Dipl ( ABMM) Director, Public Health Laboratory

Lorna Eusebio/Elena Ortiz/ Hector RIvas Mycobacteriology Section Supervisors

Información de contacto

PZA pirazinamida RIF rifampicina

Suero congelado

Tubos inclinados de LJ Caldo de MGIT (preferible tubos inclinados)

Prueba indirecta de susceptibilidad: INH, RIF, PZA, EMB, SM; para susceptibilidad de segunda línea se realizan en forma automática si se detecta resistencia a RIF, INH/SM o INH/EMB o para control de TB previa solicitud. Medicamentos de segunda línea: Ciprofloxacina, ofloxacina, capreomicina, kanamicina, etionamida, cicloserina, PAS, rifabutina, amikacina, azitromicina y claritromicina

Las concentraciones terapéuticas de medicamento se envían a un laboratorio comercial previa aprobación del Jefe de Programa de TB

Muestras clínicas Tubos inclinados de LJ

Basiloscopía y cultivo primario, identificación de especie por AccuProbes, HPLC, y bioquímicas. Prueba directa de amplificación M. tuberculosis para pacientes con baciloscopía positiva por primera vez y según solicitud

Laboratorio de Salud Pública del Condado de Los Ángeles

Requisitos

Pruebas que realiza

Laboratorio

L A B ORA T ORIO S L OCA L E S D E L A S A L U D P Ú B L ICA



Rec u rsos de laboratorio

Apéndices

261

MTD y pruebas de susceptibilidad son gratis para residentes de la ciudad de Nueva York y de sus 5 condados

Costo

Prueba indirecta de susceptibilidad: INH, RIF, PZA, EMB, SM, ofloxacina, capreomicina, amikacina, kanamicina, etionamida, PAS, rifabutina

Centros para el control y prevención de enfermedades CDC

EMB etambutol INH isoniacida

PAS para – aminosalicilato

Otros servicios disponibles previa consulta con el director del laboratorio

Pruebas que realiza

Laboratorio

*Actualmente es: Chiminyan Sathyaku, PhD [email protected]

455 1st Avenue New York, New York 10016

Main laboratory: 212-447-6745 FAX: 212-447-8283

212-447-5155 [email protected]

Jafar H. Razeq, PhD Interim Chief* Mycobacteriology Laboratory

Ninguno

Costo

SM estreptomicina

Todas las muestras deben venir de laboratorios de departamentos de salud pública estatales

404-639-2455

Beverly Metchock, DrPH, D(ABMM)

Información de contacto

PZA pirazinamida RIF rifampicina

Se prefieren tubos inclinados de LJ Se aceptan en platos o caldo

Requisitos

continuación

Información de contacto

L A B ORA T ORIO NACIONA L D E L A S A L U D P Ú B L ICA

Suero congelado

Tubos inclinados de LJ Muestras en caldo

Prueba de susceptibilidad indirecta por MGIT para medicamentos de primera línea: INH, RIF, PZA, EMB, SM. Prueba automática para segunda línea por proporción de agar si se detecta fármacorresistencia: Etionamida, ciprofloxacina, PAS, capreomicina, kanamicina, cicloserina, y rifabutina

El monitoreo terapéutico de medicamentos se procesa en el laboratorio del NYC DOH y se realiza en un laboratorio comercial

Muestras clínicas Tubos inclinados de LJ Muestras en caldo

Baciloscopía y cultivo primario, identificación de especie por HPLC, amplificación de ácido núcleíco para muestras directas en pacientes con baciloscopía positiva por primera vez o por pedido

Laboratorio de TB del Departamento de Salud de la ciudad de Nueva York

Requisitos

Pruebas que realiza

Laboratorio

L A B ORA T ORIO S L OCA L E S D E L A S A L U D P Ú B L ICA

262

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Secreciones respiratorias con baciloscopía positiva congeladas o crecimiento de cultivo puro

Muestras clínicas congeladas (esputo/ LCR/tejido, etc.)

Análisis de mutación de rifampicina

AMPLICOR™ PCR en muestras clínicas

Por contrato con cada institución, ver catálogo para precios base

Costo

SM estreptomicina

www.focusdx.com

5785 Corporate Ave. Cypress, CA 90630

800-445-0185 FAX: 714-484-1296

Scientific Director of Microbiology

Información de contacto

PZA pirazinamida RIF rifampicina

Suero congelado. Para revisar las metodologías y los requisitos de las muestras visite el sitio web

Concentración terapéutica de medicamento: Ciprofloxacina, capreomicina, kanamicina, etionamida, cicloserina, INH, RIF, PZA, SM, rifabutina, ofloxacina

PAS para – aminosalicilato

Tubos inclinados LJ Muestras en caldo Platos, siempre que estén empacadas en forma segura

Pruebas directas e indirectas de susceptibilidad: INH, RIF, PZA, EMB, SM, rifabutina, ciprofloxacina, capreomicina, amikacina, etionamida, PAS, cicloserina

EMB etambutol INH isoniacida

Muestras clínicas Tubos inclinados LJ Muestras en caldo Platos, siempre que estén empacadas en forma segura

Baciloscopía y cultivo primario, identificación de especie, por HPLC o sondas de ácido nucléico de los aislados, amplificación del ácido nucléico de M. tuberculosis en muestras crudas

Focus Diagnostics, Inc.

Requisitos

Pruebas que realiza

Laboratorio

L A B ORA T ORIO S CO M ERCIA L E S



Recursos de laboratorio

Apéndices

263

PZA pirazinamida

www.saftpak.com

www.cdc.gov/od/ohs/biosfty/shipdir.htm

College of Pharmacy, and Emerging Pathogens Institute, University of Florida 352-273-6266 [email protected]

Infectious Disease Pharmacokinetics Laboratory

Charles Peloquin, Pharm.D. Director

*Nota: A partir del 2009, el laboratorio del Dr. Peloquin se encuentra ubicado en la Universidad de Florida

SM estreptomicina

Servicio al cliente: 303-398-1422 1400 Jackson St. Denver, CO 80206

www.njc.org/research haga “clic” en el link de IDPL para acceder a toda la información y descargar una solicitud para obtener concentraciones terapéuticas de los medicamentos

303-398-1427 main: 303-398-1422 FAX: 303-270-2124 [email protected]

*Charles Peloquin, PharmD, Director Infectious Diseases Pharmacokinetics Laboratory (IDPL)

www.njc.org/research/clinical-labs

303-398-1953 FAX: 303-398-1953

Leonid Heifets MD, PhD, Director Mycobacteriology Reference Laboratory

Información de contacto

continuación

RIF rifampicina

El National Jewish Health facturará a CO Medicaid, a la tarjeta de crédito del paciente o a la institución que envió la muestra

Para revisar costos, visite la página Web

Costo

Las siguientes páginas web ofrecen detalles de empaque, rotulado y envío de muestras y cultivos:

PAS para – aminosalicilato

Suero congelado

Concentraciones terapéuticas de los medicamentos: Todos

INH isoniacida

Tubos inclinados LJ Muestras en caldo

INH, RIF, PZA, EMB, SM, rifabutina, ciprofloxacina, capreomicina, amikacina, kanamicina, etionamida, cicloserina, linezolida, PAS y medicamentos experimentales (todos)

EMB etambutol

Muestras clínicas Tubos inclinados LJ Muestras en caldo

Baciloscopía y aislados de cultivo primario, identificación de especie, amplificación del ácido nucléico del complejo M. tuberculosis en muestras crudas, pruebas directas e indirectas de susceptibilidad. Se disponen de varios métodos de prueba de susceptibilidad, genotipificación de TB y NTB (fingerprinting)

National Jewish Health

Requisitos

Pruebas que realiza

Laboratorio

LABORATORIOS COMERCIALES

Apéndice 5: Método directo Nota: Esta prueba se realiza con poca frecuencia en los Estados Unidos debido a la rapidez de los métodos en caldo. •

•

• •

• • •

•

 a muestra clínica (usualmente esputo con baciloscopía positiva) es digerida, desL contaminada y diluida. La muestra procesada se siembra en agar que contiene concentraciones críticas de medicamentos antituberculosos y en un agar de control sin medicamentos. Si ocurre un crecimiento apropiado (al menos 50–150 colonias, identificadas como M. tuberculosis) en el agar de control (sin medicamentos), los resultados pueden interpretarse. El número de colonias que crecen en cada una de las cajas (o cuadrante) que contiene agar con medicamento se reporta como un porcentaje de las colonias que crecieron en el agar de control. El aislado es fármacorresistente si más del 1% del número de colonias del control muestran crecimiento en un agar con medicamento. El método directo tarda de 3 a 5 días más que el método indirecto (desde el tiempo de la siembra). El método directo es problemático cuando la muestra contiene micobacterias no tuberculosas ya sea en cultivo puro o mixto. Las colonias deben revisarse con respecto a la posibilidad de crecimiento con micobacterias no tuberculosas. Actualmente, sólo los métodos en agar están bien estudiados. Los métodos en caldo no deberían usarse. Generalmente los resultados del método directo se confirman utilizando el método indirecto, en especial cuando se encuentra que el aislado es fármacorresistente. El método directo representa mejor la población de bacilos tuberculosos en el paciente. Las cajas deben ser leídas cada semana durante tres semanas, para dar tiempo a las colonias fármacorresistentes de crecimiento lento para que sean reconocidas. Se puede solicitar el método directo en caso que: Exista alta sospecha de que se trata de TB fármacorresistente, los ensayos moleculares no están disponibles y la baciloscopía sea positiva.

Figura 1. Caja dividida en cuartos. Se siembra esputo con baciloscopía positiva en cada cuadrante. El cuadrante de arriba no contiene antibiótico y en él hay crecimiento de colonias de M. tuberculosis. Los otros 3 cuadrantes tienen discos que contienen antibióticos. El antibiótico se ha difundido en el agar y ha suprimido el crecimiento de la M. tuberculosis en los 3 cuadrantes. Éste es un aislado pansusceptible.

264

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Apéndice 6: Concentraciones críticas

de agentes micobacteriales para hacer pruebas contra la M. tuberculosis por métodos de caldo o proporciones de agar Medio y concentración (µG/ML)

MIC típico ( µG/ML)para cepas susceptibles

Concentración en suero ( µG/ML)

• INH

0.05-0.2

7

0.2

• RIF

0.5

10

1

2

1

1.0

1

• PZA

20

45

NR*

100

100

300

200

• EMB

1-5

2-5

5

8

25-50

2/10

2/6

1-50

30

10

1.25

• Kanamicina

5

14-29

5

5

• Cicloserina

5-20

20-40

NR*

NR*

• Etionamida

0.6-2.5

2-20

5

1.25

1

7.5

2

4

• Rifabutina

0.06-8

0.2- 0.5

0.5-1

0.5

• Amikacina

1

16-38

4

1

• Oflaxacina

0.5-2.5

3-11

2

2

Agente micobactericida

7H10 bajo /alto

BACTEC 460TB 12B bajo /alto

MGIT 960 bajo /alto

VersaTREK bajo /alto

MB/BacT ALERT 3D

Agentes primarios

/1

/10

0.1

2.5

/0.4

0.1

/0.4

/7.5

5

/0.4

0.1

/8.0

5.0

1

2

Agentes secundarios • SM • Capreomicina

• PAS

/4

1

8.0

1

Agentes alternos

La concentración crítica es el nivel de medicamento que inhibe una cepa de TB “salvaje” (una cepa que no ha sido expuesta a medicamentos contra la TB), pero no suprime en forma apreciable el crecimiento de una cepa resistente. * NR: No hay recomendaciones. Adaptado con permiso de Inderlied CB, Pfyffer BE. Antibacterial Agents and Susceptibility Test Methods: Mycobacteria. En: Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolden RH, American Society for Microbiology. Manual for Clinical Microbiology. 8th edition. Washington, DC: ASM Press; 2003:1158. Modificado por el Francis J. Curry National Tuberculosis Center and California Department of Public Health, 2004: Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians, [234]. BACTEC y MGIT son marcas registradas de Becton, Dickinson and Company. ©2004 BD. MB/BacT ALERT 3D es un producto de Organon Teknika, Boxtel, TheNetherlands. VersaTREK es una marca registrada de TREK Diagnostic Systems. © TREK, 2008.



Con c en trac ion es c rític as

Apéndices

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Apéndice 7: Métodos moleculares • Los métodos moleculares se basan en la detección de mutaciones específicas asociadas a la fármacorresistencia. • Los objetivos ideales son genes cuyas mutaciones son responsables por la gran mayoría de la fármacorresistencia, como por ejemplo: rpoB para rifampicina (RIF) y pncA para pirazinamida (PZA). Se han detectado algunas mutaciones que causan fármacorresistencia a la isoniacida (INH), sin embargo, entre un 15% y un 25% de los aislados resistentes a la INH que se probaron en forma convencional, no tienen una mutación conocida. • En el laboratorio, el ADN es liberado de las células de micobacteria tanto de muestras clínicas (si hay suficientes micobacterias presentes) como de las que crecen en medio sólido o en caldo. • Los productos amplificados (amplicons) se detectan por: Secuencia de ADN Ensayos de sonda linear que utilizan PCR y métodos de hibridación reversa Análisis de gel (reacción en cadena de polimerasa tradicional [RCP]) Métodos basados en el Ensayo de Inmunoabsorbencia Ligado a Enzima (ELISA) Hibridización fluorescente con sondas o balizas moleculares Otros métodos. • Más del 96% de la fármacorresistencia a la RIF está asociada con mutaciones conocidas dentro de una región 81bp del gen rpoB. Por lo tanto, la prueba molecular de fármacorresistencia a la RIF es altamente confiable. Adicionalmente, puesto que la mono fármacorresistencia a la RIF es poco común, su detección se considera como un diagnóstico de tuberculosis multifármacorresistente (MDR). • Pocos laboratorios de referencia usan de manera habitual métodos moleculares para diagnóstico rápido de fármacorresistencia. Otros están estudiando qué tan prácticos son estos métodos. Los métodos requieren instrumentación sofisticada y pericia, pero podrían ser más prácticos cuando se encuentre un mayor número de aplicaciones y su uso se extienda. • Los análisis de sonda en línea son una familia de pruebas novedosas que se basan en las cadenas de ADN que utilizan PCR y métodos de hibridación reversa para la detección rápida de las mutaciones asociadas a resistencia de la rifampicina y/o de rifampicina e isoniazida. Estos kits no están actualmente aprobados por la FDA para el uso en los Estados Unidos. Los análisis de sonda en línea se designan para identificar complejo el M. tuberculosis y detectar simultáneamente las mutaciones asociadas a la fármacorresistencia • Entre las ventajas de los métodos moleculares se incluyen los tiempos cortos de respuesta y el beneficio de saber en forma exacta el punto de mutación.

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• Entre las desventajas del ensayo molecular se incluyen sensibilidad baja para algunos compuestos, el potencial de resultados falsos positivos debido a contaminación del tipo “amplicon”, y la falta de estandarización de los ensayos.

Figura 1. Las mutaciones encontradas en el gen 81bp de la M. tuberculosis rpoB que están asociadas con la fármacorresistencia de rifampina se localizan entre los codons 507 y 533 (resaltados en gris). Este ejemplo de secuencia muestra una mutación común vista en aislados de fármacorresistencia a la rifampicina. El Codon 526 (CAC), que codifica el aminoácido histidina en aislados sensibles, es reemplazado por el aminoácido aspartate (GAC, ver flecha) en esta cepa de TB fármacorresistente.



Métodos m olec u lares

Ap éndices

267

Apéndice 8: Método de la proporción • Es el método para la prueba de susceptibilidad en el que se usan cajas de agar inoculadas ya sea con muestras clínicas (método directo) o con una suspensión de crecimiento micobacterial (método indirecto). Ver Apéndice 9, “Método indirecto”. • El método de la proporción es el método considerado norma de oro para la prueba de susceptibilidad en los Estados Unidos (medio de agar Middlebrook 7H10). • Los medicamentos antituberculosos se añaden al medio de agar en forma de soluciones hechas con polvos de referencia o discos impregnados de medicamento para alcanzar la concentración crítica. Las cajas son fabricadas en el lugar o comerciales. • Se considera que el aislado es resistente cuando, en una caja de agar con medicamentos, existe un crecimiento de más del 1% respecto al crecimiento en la caja control. • La pirazinamida es difícil de estudiar utilizando un medio sólido debido a la necesidad de un medio ácido, por lo tanto, la BACTEC 460TB se considera la norma de oro. Figura 1. El inóculo de colonias de M. tuberculosis cultivadas en caldo ha sido sembrado en cada uno de los cuatro cuadrantes, con los siguientes resultados: Cuadrante de control: 90 colonias Cuadrante con isoniacida (INH): 30 colonias Cuadrante con rifampina (R): 23 colonias Cuadrante con estreptomicina (S): 0 colonias Isoniacida 30/90 = 33% resistente Rifampicina 23/90 = 25% resistente Estreptomicina 0/90 = susceptible Éste es un aislado de tuberculosis MDR.

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Apéndice 9: Método indirecto • En el método indirecto, el inóculo es una suspensión de micobacterias ya cultivadas en agar o una alícuota de caldo de cultivo, en lugar de la muestra clínica como se hace en el método directo. • Se interpretan los resultados si hay un crecimiento adecuado en el agar de control (sin medicamento) de al menos 50-150 colonias, identificadas como M. tuberculosis. El número de colonias que crecen en cada uno de los platos o cuadrantes con medicamentos se reporta como porcentaje de las colonias que crecieron en el agar de control. Se considera que el aislado es resistente cuando, en una caja de agar con medicamentos, existe un crecimiento de más del 1% respecto al crecimiento en la caja control. • Se escogen varias colonias del medio de cultivo sólido para evitar un sesgo en la prueba. • Se deben usar cajas de chocolate para asegurar que se estudie una cepa pura en lugar de una mezcla de organismos diferentes. Esto es de especial importancia si la fuente del inóculo es de un caldo de cultivo en lugar de colonias de un medio de cultivo sólido. • Los medios con base de huevo, como el Löwenstein-Jensen, no son comunes en Norteamérica. El agar prefe-rido es el Middlebrook 7H10. Si la cepa fármacorresistente no crece lo suficiente en este medio, el medio 7H11 es, muchas veces, exitoso (con concentraciones críticas de medicamento ajustadas). • Los caldos de cultivo se usan habitualmente para los medicamentos antituberculosos de primera línea y ocasionalmente para los de segunda línea.

Figura 1. Caja dividida en cuartos. El inóculo de M. tuberculosis se sembró en cada uno de los 4 cua-drantes. El organismo crece bien en el cuadrante de control (arriba) y en el cuadrante que contiene estreptomicina (difundida en el agar del disco). Los otros 2 cuadrantes contienen INH y PAS, y el organismo no creció en estos cuadrantes. El aislado es resistente a la estreptomicina y susceptible a la INH y al PAS.



Método in direc to

Ap éndices

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Apéndice 10: Método BACTEC 460TB En este método para cultivar la micobacteria, se utiliza un caldo que contiene ácido palmítico marcado con 14C. Si los organismos crecen en el caldo, se libera 14CO2 en la parte superior del frasco y la máquina detecta el 14CO2, indicando que hay crecimiento. • Los frascos que contienen medicamento reciben 100 veces más inóculo de cada cepa que los frascos de control sin medicamento (lo que corresponde a una tasa de resistencia de 1% la cual se considera clínicamente significativa). • El método es más rápido que el método de la proporción utilizando medio sólido, pero no ofrece un porcentaje estimado de bacilos resistentes. • Hay equipos disponibles para evaluar los medicamentos SIRE (estreptomicina, isoniacida, rifampina y etambutol) y pirazinamida. • Se pueden examinar los medicamentos de segunda línea añadiendo al frasco con el caldo de cultivo, una solución con el polvo de referencia de cada medicamento de manera individual. • Las cepas resistentes deben confirmarse por el método de la proporción de agar o ensayos moleculares. • Los resultados se interpretan con base en el cambio del “índice de crecimiento” en los frascos que contienen medicamento, comparados con el frasco de control (sin medicamento). Si el cambio diario en el índice de crecimiento en el control excede al del frasco que contiene medicamento, el aislado es susceptible.

Figura 1. Frascos BACTEC que contienen medio Middlebrook 7H12, antes de la inoculación. Figura 2. Máquina BACTEC.

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Apéndice 11: Métodos de caldo nuevos • Los métodos de caldo nuevos están reemplazando el sistema radiométrico (14C) evitando el uso y desecho de material radioactivo, además de que son totalmente automatizados. • Estos sistemas pueden detectar y monitorear crecimiento en los cultivos y pueden también utilizarse para determinar la susceptibilidad a la isoniacida, rifampicina, etambutol, pirazinamida y estreptomicina. • M. tuberculosis es cultivado en vial o tubos de caldo que contienen ya sea la concentración crítica de algún medicamento antituberculoso o ningún medicamento (control). El crecimiento del organismo se compara entre los tubos que contienen medicamentos y el crecimiento en el tubo de control. • El Sistema VersaTREK detecta cambios de presión causada por la producción o consumo de gas resultado del crecimiento micobacterial. • El sistema BACTEC MGIT 960 (tubo indicador de crecimiento micobacterial) utiliza un sensor de oxígeno fluorescente para detectar el crecimiento micobacterial. Si hay crecimiento de micobacterias en el sistema, éstas consumen oxígeno produciendo el aumento de la fluorescencia lo que es detectado por el sistema. • El sistema MB/BacT ALERT 3D detecta por colorimetría la producción de CO2 para indicar que hay crecimiento de las micobacterias.

Figura 1. BACTEC MGIT Sistema BACTEC MGIT (tubo indicador de crecimiento micobacterial) – Máquina MGIT. Arriba, a la derecha: Los tubos MGIT. Abajo a la derecha: Soluciones de antibióticos para realizar pruebas de susceptibilidad en el MGIT.

BD, BACTEC y MGIT son marcas registradas de Becton, Dickinson and Company. ©2004 BD. MB/BacT ALERT 3D es un producto de Organon Teknika, Boxtel, The Netherlands. VersaTREK es una maraca registrada de TREK Diagnostic Systems. © TREK, 2008.



Métodos de c aldo n u evos

Ap éndices

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Apéndice 12: Monitoreo terapéutico de los medicamentos El monitoreo terapéutico de los medicamentos se usa en forma habitual en ciertas circunstancias, tales como: • Concentraciones séricas de aminoglucósido/capreomicina en pacientes con insuficiencia renal • Concentraciones de cicloserina para minimizar el riesgo de toxicidad al SNC y uso seguro de la dosis óptima • Concentraciones de etambutol en pacientes con insuficiencia renal importante • Mala absorción conocida o por sospecha. Algunos expertos en tuberculosis (TB) fármacorresistente monitorean en forma rutinaria ciertas concentraciones de medicamentos para la TB para así anticiparse a la toxicidad o aumentar la dosis de un medicamento cuando sea posible. La mayoría de los laboratorios de los hospitales realizan concentraciones de amikacina. Solo unos pocos laboratorios realizan concentraciones para otros medicamentos para la TB (National Jewish Health y Focus realizan la mayoría). La Tabla 1 muestra detalles del tiempo para la toma de muestras de sangre después de tomar una dosis del medicamento. Tabla 1. Tiempos de la toma de muestras sanguíneas después de una dosis inyectable Nombre del medicamento

Horario para la toma de la muestra sanguínea después de una infusión IV

Horas para alcanzar el nivel máximo después de una dosis IM

1.5 – 2 horas y 6 horas

2 horas

Amikacina Capreomicina Kanamicina* Estreptomicina

* La kanamicina se determina por medio de un bioensayo. Todos los otros antibióticos deben suspenderse al menos 24 horas antes de tomar la muestra para kanamicina.

Para calcular el nivel máximo real después de la administración intravenosa, se toma la muestra 90 a 120 minutos después de su aplicación y nuevamente a las 6 horas. Es muy importante dar el tiempo suficiente para que el medicamento se distribuya uniformemente antes de tomar la primera muestra. Deberán registrarse la hora exacta de la administración del medicamento y la hora de la toma de la muestra. El farmacólogo podrá extrapolar la información o calcular el nivel máximo usando programas con aplicación de regresión linear en la computadora o gráficos en papel semilogarítmico. En algunas ocasiones, en pacientes con insuficiencia renal, es necesario tomar la concentración mínima antes de la siguiente dosis.

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Tabla 2. Tiempos de la toma de muestras sanguíneas después de una dosis por vía oral Nombre del medicamento

Azitromicina

Horas necesarias para alcanzar los niveles máximos después de una dosis oral

Tiempo después de la dosis para concentraciones adicionales, si se desea *

2-3 horas

Ciprofloxacina

2 horas

Claritromicina

2-3 horas

Clofazimina

2-3 horas

Cicloserina

2-3 horas

6-7 horas

Etambutol

2-3 horas

6-7 horas

Etionamida

2 horas

Isoniacida

1-2 horas

6 horas

Levofloxacina

2 horas

6 horas

Linezolida

2 horas

6 horas

Moxifloxacina

2 horas

Ofloxacina

2 horas

PAS

6 horas

Pirazinamida

2 horas

6 horas

3-4 horas

7 horas

2 horas

6 horas

Rifabutina Rifampicina

6 horas

* Puede obtenerse una concentración adicional para evaluar la absorción retardada, o calcular la vida media para recetar en forma más precisa una dosis de medicamento y el intervalo.



Mo ni to r e o te r apéu tic o de los m edic am en tos

Ap éndices

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Toma y procesamiento de muestras para el monitoreo terapéutico del medicamento Se requiere un mililitro de suero (cerca de 2 ml de sangre) por prueba. Se aconseja proporcionar una muestra excedente por si hay problemas técnicos. • El paciente debe llegar a la clínica con sus medicamentos. • No debe tomarse ninguna dosis nueva del medicamento a analizar desde la última dosis ya tomada previamente (12–24 horas antes). • Observe la toma o aplicación de los medicamentos y registre la hora y fecha exactas. • Tome la muestra de sangre por punción directa en la vena (los tiempos se describen en la Tabla 1 y 2) y registre la hora exacta de la toma de la muestra de sangre. • Para estreptomicina, verifique si el paciente está recibiendo también ampicilina. • La kanamicina se mide por bioensayo. Suspenda todo otro antibiótico por lo menos por 24 horas antes de tomar las muestras. • Después de que la sangre coagule, centrifugue las muestras, recoja el suero en tubos marcados de polipropileno o polietileno (deje espacio para expansión de la muestra dentro del tubo), marque y congele (preferible a -70 °C). • Marque los tubos con el nombre del paciente, fecha y hora de la recolección, y nombres de los medicamentos a examinar. • Las muestras pueden guardarse congeladas hasta que estén listas para su envío. • Ponga las muestras dentro de una bolsa plástica tipo “ziplock” boca arriba en una caja de polietileno (cerca de 10 pulgadas cúbicas de capacidad) con 3 libras de hielo seco. Llene los espacios vacíos con papel o bolitas de polietileno. • Complete la solicitud e indique la información para la facturación. Ponga la solicitud junto con la información para facturación en una bolsa plástica y péguela con cinta adhesiva a la tapa de la caja. La caja de espuma (polietileno) debe meterse en una caja de cartón para protegerla de daños. • Envíe las muestras de lunes a jueves por un servicio de entrega al día siguiente que acepte paquetes con hielo seco. Información tomada de la literatura y de la página web del Nacional Jewish Health http://www.nationaljewish.org

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Apéndice 13: Recursos multiculturales Sitios de información cultural general Cross Cultural Health Care Program www.xculture.org/ Culture Clues http://depts.washington.edu/pfes/CultureClues.htm EthnoMed http://ethnomed.org/ National Center for Cultural Competence (NCCC) www11.georgetown.edu/research/gucchd/nccc/index.html University of Michigan Program for Multicultural Health: Cultural Competency Division www.med.umich.edu/multicultural/ccp/

Recursos traducidos acerca de la tuberculosis para la educación de pacientes Canadian Lung Association www.lung.ca/tb/notenglish/ EthnoMed http://ethnomed.org/ethnomed/patient_ed/index.html#tuberculosis Minnesota Department of Health www.health.state.mn.us/divs/idepc/diseases/tb/brochures.html National Prevention Information Network (NPIN) Educational Materials Database www.cdcnpin.org/scripts/locates/LocateMatl.asp New South Wales Health www.mhcs.health.nsw.gov.au TB Education and Training Resources www.findtbresources.org/scripts/index.cfm

Recursos de intérpretes generales CyraCom (número telefónico del servicio al cliente: 800-481-3293) www.cyracom.net



Rec u rsos m u ltic u ltu rales

Ap éndices

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Apéndice 14: Preguntas más frecuentes (FAQs) General 1. ¿Cuál es el esquema de tratamiento óptimo para la tuberculosis (TB) multifármacorresistente (MDR)? Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”. El esquema de tratamiento óptimo depende del patrón de susceptibilidad del aislado, de él o los tratamientos antituberculosos anteriores, de las condiciones de salud subyacentes y de otros medicamentos que el paciente actualmente toma. Generalmente, el paciente al principio recibe un tratamiento con 4 a 6 medicamentos a los cuales el aislado es susceptible. Según el patrón de susceptibilidad del aislado, el esquema debe incluir todos los medicamentos de primera línea disponibles, una fluoroquinolona, un aminoglucósido y los medicamentos orales de segunda línea apropiados. En general, evite: • Medicamentos que el paciente ha tomado antes (asociado con fracaso terapéutico) • Medicamentos que causan toxicidad excesiva a un individuo • Medicamentos que causan interacciones medicamentosas innecesarias. 2. ¿Cuántos medicamentos son necesarios? Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”. El paciente tiene que completar la terapia con al menos 3 medicamentos a los cuales el aislado es susceptible. En la práctica, esto requiere que el paciente al principio reciba 4 a 6 medicamentos que no ha recibido previamente. Usar esta estrategia permitirá, si es apropiado, descontinuar los medicamentos inyectables después de varios meses y suspender los medicamentos que el paciente no toleró. 3. ¿Por cuánto tiempo debería recibir tratamiento un paciente después de la conversión de cultivo: 18 ó 24 meses? Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”. No hay estudios aleatorios controlados que hayan determinado la longitud óptima del tratamiento para la tuberculosis MDR. La Sociedad Americana del Tórax (ATS) recomienda 18 a 24 meses de tratamiento para tuberculosis MDR. Muchos expertos prefieren elegir la duración del tratamiento basándose en el momento de la conversión del cultivo (la muestra resulta sistemáticamente negativa). En general, los esquemas más largos son usados para pacientes con enfermedad y patrones de fármacorresistencia más extensos. Los esquemas más cortos se pueden usar en pacientes con enfermedad localizada, respuesta temprana a la terapia y en los que el patrón de resistencia permitió el uso de más medicamentos bactericidas en el esquema. 4. El aislado del paciente es resistente a todos los medicamentos de primera línea y a la mayoría de segunda línea. ¿Qué opciones existen para el tratamiento? Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”. Utilice tantos o todos los medicamentos a los cuales el organismo es susceptible. Este puede incluir “agentes de la tercera línea” como linezolida, interferón gamma y medicamentos betalactámicos (imipenem, amoxicilina/clavulanato). Considere el uso de las dosis más altas para cada medicamento (tanto como sea tolerado por el paciente y bajo un apropiado monitoreo terapéutico de los medicamentos). Considere el uso prolongado de un medicamento inyectable, si el paciente lo tolera, y tenga en cuenta la intervención quirúrgica si el paciente es un candidato apropiado.

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5. ¿Es apropiado que el paciente tome un tratamiento por auto administración con las dosis de los medicamentos fraccionadas? Ver el Capítulo 8, “Manejo de Casos”. Algunos medicamentos (cicloserina, etionamida y para-aminosalicilato [PAS] en particular) no son tolerados en dosis única diaria y deben darse más de una vez al día (dosis fraccionada). La manera ideal de dar el tratamiento de TB es por DOT en todas sus tomas, hasta cuando se administran dosis fraccionadas. Con frecuencia a los pacientes que tienen dificultad en tomar sus medicamentos como dosis única por DOT, se les hace un favor hospitalizándolos durante la fase inicial del tratamiento hasta que toleren bien el esquema en casa. 6. ¿Se le puede dar al paciente la dosis de fin de semana mediante terapia auto administrada? Ver el Capítulo 8, “Manejo de Casos”. La manera ideal de administrar todo tratamiento para TB fármacorresistentes es por DOT. A veces es necesaria la hospitalización en etapas tempranas del tratamiento. Después de la mejora clínica y microbiológica documentada, algunas jurisdicciones que no cuentan con los recursos locales que permitan DOT de fin de semana, tratarán a los pacientes con terapia por DOT de 5 días a la semana o con auto administración durante los fines de semana.

Uso específico de medicamentos Fluoroquinolonas 1. ¿Puedo usar fluoroquinolonas en niños? ¿Para enfermedad de TB? ¿Para contactos de tuberculosis MDR? Ver el Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Pediatría”. Los fluoroquinolonas están entre los agentes más importantes en el tratamiento de la tuberculosis MDR, cuando el aislado es susceptible. La mayoría de los expertos piensan que las fluoroquinolonas son apropiadas para los niños que han estado expuestos o infectados por tuberculosis MDR resistente a otros medicamentos de primera línea. Las fluoroquinolonas han sido evitadas en niños porque estudios con cachorros modelos mostraron que estos sufrieron artropatía irreversible. La destrucción irreversible de las articulaciones no ha sido vista en niños que han recibido fluoroquinolonas. La ciprofloxacina obtuvo licencia para el uso en niños mayores para el tratamiento de infección urinaria complicada. La levofloxacina y la gatifloxacina han sido estudiadas para el uso en niños. Sin embargo, pocos niños han recibido tratamientos largos de fluoroquinolonas como los que se requieren en el tratamiento de TB. Si una fluoroquinolona es muy importante para el tratamiento de un niño en particular, esta puede ser empleada después de hablar sobre los riesgos y beneficios con los padres y en consulta con un experto en TB pediátrica. Los padres tienen que estar conscientes de los posibles riesgos y reportarle a su médico o profesional de salud de cualquier signo o síntomas que indique algún problema con las articulaciones (movilidad disminuida, dolor, disminución en el rango de movimiento, inflamación de las articulaciones, etc.). Además, todos los profesionales implicados en el caso deberían vigilar activamente estos procesos. Por otra parte, muchos expertos evitan estos medicamentos en niños demasiado jóvenes para manifestar de manera evidente signos y síntomas músculos esqueléticos (niños demasiado jóvenes para sentarse, gatear, etc.). 2. ¿Cuál es la dosis óptima de levofloxacina para la enfermedad de TB? Y ¿cuál es para la Infección Latente de Tuberculosis (LTBI)? Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”. Una estrategia común con la levofloxacina es iniciar la terapia con 500 mg. diarios. De ser tolerada, la dosis puede ser elevada a 750 mg. o hasta 1000 mg. diarios (a veces en dosis fraccionadas). Si el paciente pesa más de 100 libras, deberá intentarse una dosis de al menos 750 mg. Debe evitarse tomar las fluoroquinolonas al mismo tiempo



Pregu n tas m ás f rec u en tes

Ap éndices

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o con poco tiempo de por medio de productos lácteos, antiácidos u otro cationes divalentes. Actualmente son pocos los estudios sobre las dosis de las fluoroquinolonas nuevas (gatifloxacina y moxifloxacina). Por el momento, las dosis deberán limitarse a 400 mg. diarios para evitar la posibilidad de mayor fármacotoxicidad (a menos que las concentraciones séricas sean supervisadas). En caso de pacientes que están demasiado enfermos para tomar dosis entéricas, los fluoroquinolonas están disponibles en presentaciones para administración intravenosa.

AMINOGLUCÓSIDOS 1. ¿Cuál es la dosis cuando el tratamiento se modifica a dos o tres veces por semana? Ver el Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”. Por lo general, la dosificación de los aminoglucósidos no se modifica cuando se cambia la terapia de dos a tres veces por semana, es decir, se administran las mismas dosis que en el tratamiento diario personalizado para cada paciente (el tratamiento se personaliza según la edad, función renal y, en algunas ocasiones, en la concentración del medicamento). Algunos expertos usan dosis más altas y supervisan cuidadosamente las concentraciones. 2. ¿Cuál es la concentración sérica deseada de los medicamentos durante un tratamiento intermitente? Ver el Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”. La concentración sérica deseada de los medicamentos depende de la dosis y el tiempo que se planea utilizar. 3. ¿Por cuánto tiempo necesito usar un aminoglucósido? Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”. En este caso, las opiniones de los expertos varían, ya que no hay ningún dato para apoyar una longitud de tratamiento específica. Como mínimo, use aminoglucósidos durante 6 meses (más tiempo si la enfermedad es extensa, si se retrasa la conversión del cultivo o si los medicamentos alternativos son limitados). Algunos expertos continúan los aminoglucósidos o la capreomicina por el máximo de tiempo que les sea posible (a menos que haya efectos secundarios que lo impidan) y, para evitar la fármacotoxicidad, utilizan dosis que les permitan alcanzar concentraciones máximas relativamente bajas. 4. ¿Qué aminoglucósido es el que se utiliza con mayor frecuencia? Ver el Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”. El medicamento inyectable se elige tomando en cuenta varios factores: Susceptibilidad del aislado, costo, vía de administración, disponibilidad de pruebas de monitoreo terapéutico y efectos secundarios. Muchos aislados fármacorresistentes son resistentes a la estreptomicina. La amikacina y kanamicina tienen reactividad cruzada y por lo tanto resistencia casi idéntica. La kanamicina y la estreptomicina son los menos caros. Las pruebas de concentración de amikacina se pueden conseguir fácilmente. La estreptomicina es menos dolorosa en su aplicación intramuscular, pero está más asociada a toxicidad vestibular. 5. Un paciente en aminoglucósidos se queja de tinnitus leve. ¿Cómo se supervisa este efecto secundario? Ver el Capítulo 7, “Reacciones Adversas”. Los pacientes que reciben agentes inyectables deben ser supervisados con pruebas de audición y también con pruebas de la función vestibular. Los pacientes que presentan tinnitus deben ser evaluados para descartar la posibilidad de que otra cosa sea la causal de este problema. A veces, pacientes que presentan tinnitus aislados pueden continuar su tratamiento con supervisión sin necesidad de hacer ningún cambio. En los casos que sí se requiere hacer un cambio, puede ser que sea suficiente modificar la terapia a intermitente o bajar la dosis del medicamento inyectable para disminuir los síntomas (permaneciendo en el rango terapéutico apropiado). Si el paciente sufre de problemas de equilibrio u otros signos o síntomas vestibulares, el medicamento deberá ser suspendido. La toxicidad

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vestibular es por lo general irreversible y generalmente es una contraindicación para continuar el uso de estos medicamentos.

Uso de BCG 1. ¿Es el Bacilo Calmette-Guérin (BCG) indicado para un recién nacido expuesto a una madre con una cepa de tuberculosis MDR altamente resistente? Ver el Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Embarazo”. La BCG debe administrarse a infantes y niños pequeños que no pueden ser separados de un caso de TB fármacorresistente y para quienes no existe un esquema de tratamiento profiláctico práctico. Por lo general hay otras opciones antes de considerarse el uso de la BCG.

Efectos secundarios 1. ¿Qué hago cuándo un paciente tiene nausea, pero es intolerante a la compazine? Ver el Capítulo 7, “Reacciones Adversas”. Otras opciones de medicamentos incluyen phenergen, metoclopramide, lorazepam y ondansetron. Además, puede considerarse tomar los medicamentos junto con un refrigerio, en diferente horario al de otros medicamentos, dividir la dosis, etc. 2. Un paciente tomando cicloserina presenta un puntaje alto en la prueba de depresión esta semana. ¿Qué significa esto? Ver el Capítulo 7, “Reacciones Adversas”. Se debe ser extremadamente cuidadoso con pacientes que reciben cicloserina y sufren síntomas de salud mental. Monitorear las ideas suicidas es algo crucial y el paciente deberá ser evaluado por si necesita medicamentos antidepresivos. Se debe realizar una prueba de concentración terapéutica de cicloserina y suspenderse el medicamento hasta que se pueda descartar la toxicidad como causa del problema. 3. ¿Qué debe hacerse con un paciente adolescente tomando fluoroquinolona y que presenta dolor de muñeca bilateral? Ver el Capítulo 7, “Reacciones Adversas”. Cuando existe dolor sin una inflamación del tendón significativa, se puede continuar la terapia usando analgésicos y reposo. Si existe una inflamación significativa del tendón, la fluoroquinolona deberá suspenderse y se deberán tomar medidas para reducir la inflamación. El paciente deberá evitar realizar ejercicio físico con el área afectada.

Control de infección 1. ¿Puedo enviar de regreso a su casa a un paciente si otro miembro de la familia (que no está inmunocomprometido) tiene resultados negativos en la prueba cutánea después de varios meses de exposición con el caso? Ver el Capítulo 8, “Manejo de Casos”. Los pacientes con tuberculosis MDR deberán ser considerados potencialmente infecciosos hasta que tengan 3 cultivos negativos consecutivos. Las decisiones sobre el manejo en casa, reincorporación a la escuela y/o trabajo, deberán tomarse en conjunto con la autoridad de salud correspondiente y el experto en TB fármacorresistente; después de considerar muchos factores referentes tanto a la enfermedad del paciente como al tratamiento y la situación particular del hogar.



Pregu n tas m ás f rec u en tes

Ap éndices

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2. Un paciente ya no tiene tos productiva. ¿Son necesarios los esputos inducidos mensualmente? Ver el Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes”. Los lineamientos nacionales sugieren monitoreo de esputo mensual. Algunos expertos recolectan 2 esputos mensuales con 8 a 24 horas aparte para disminuir la probabilidad de resultados falsos negativos. Si es necesario, la inducción de esputo es indicada en ambos casos; es decir, durante y después del tratamiento. Los pacientes con tuberculosis MDR tienen un riesgo mayor de recaída y de retraso en la esterilización del esputo. Los cultivos positivos persistentes pueden ser un indicador temprano de aumento de la fármacorresistencia y pueden ayudar a determinar la duración del tratamiento.

Pago Ver el Capítulo 8, “Manejo de Casos”. 1. ¿Cómo puedo cubrir el costo de los medicamentos con precios altos cuando un paciente no tiene seguro? Los trabajadores sociales y los asesores financieros deberán, junto con la familia, investigar las opciones disponibles de agencias que pudieran cubrir su costo. Si al paciente no se le puede conseguir un seguro, pueden buscar otras opciones en los Programas de Asistencia a Pacientes (PAPs) patrocinados por las compañías farmacéuticas. Algunos estados y jurisdicciones grandes tienen programas disponibles para cubrir el costo de los medicamentos de todos los pacientes con TB. 2. ¿Cómo se puede pagar por la hospitalización cuando un paciente no tiene seguro? Los trabajadores sociales y los asesores financieros deberán, junto con la familia, buscar las opciones disponibles de agencias que pudieran cubrir su costo. Algunos estados y jurisdicciones grandes tienen programas disponibles para pagar por los servicios de atención de TB, o tienen instalaciones específicas para el cuidado intrahospitalario de pacientes con TB. Excluyendo estas opciones, el hospital que pertenece a la “red de protección local”, que es financiado para proporcionar atención a indigentes, tendrá que admitir al paciente. 3. ¿Es más caro un agente de administración intravenosa que una preparación intramuscular? La terapia intravenosa es más cara porque además del costo del medicamento, la administración intravenosa requiere del apoyo adicional de una institución de salud, etc.

Comunicado de prensa 1. Estamos haciendo una investigación de contacto en una escuela y ésta es muy visible. ¿Necesitamos un comunicado de prensa? Un comunicado de prensa puede ser muy útil para actualizar a los medios de comunicación en relación a los resultados obtenidos en las pruebas, así como para educar al público. Algunas jurisdicciones manejan las investigaciones de contacto con éxito sin necesidad de involucrar a los medios de comunicación. 2. ¿Se debe revelar en el comunicado de prensa que la exposición fue a una cepa de tuberculosis MDR? (Si lo hiciéramos, esto podría crear angustia pública y aumentar nuestra carga de trabajo) Si los medios de comunicación están implicados, es mejor ser sincero sobre la naturaleza del aislado, pero también se debe declarar que se cuenta con tratamiento para la infección latente de TB. Si esto no se declara desde un principio, lo más seguro es que se critique esta decisión posteriormente.

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Laboratorio 1. ¿Cuándo tomo concentraciones séricas de medicamentos? Ver el Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes” y el Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”. Tome las concentraciones de cicloserina antes de aumentar la dosis del esquema inicial. Tome las concentraciones de aminoglucósidos, si es apropiado, después de aproximadamente 2 semanas de la terapia. 2. ¿A cuál laboratorio envío muestras para realizar las concentraciones séricas de los medicamentos? Ver el Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”. En muchos casos, el seguro del paciente recomendará qué laboratorio realizará las concentraciones terapéuticas de los medicamentos. La mayoría de los laboratorios de hospitales grandes realizan concentraciones de amikacina. Son pocos los laboratorios de referencia que realizan otras concentraciones de medicamentos para la TB. 3. ¿Son útiles o necesarias las concentraciones séricas de los medicamentos (monitoreo terapéutico de medicamentos)? Ver el Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes”. A pesar de que hay pocos datos que demuestren que los resultados mejoran con el monitoreo, muchos expertos en TB fármacorresistente realizan el monitoreo de las concentraciones de los medicamentos de manera rutinaria. En muchas circunstancias, el monitoreo terapéutico de los medicamentos es común: Las concentraciones de aminoglucósidos en pacientes de los que se conoce una insuficiencia renal, las concentraciones de cicloserina pueden ayudar a predecir y a minimizar las reacciones adversas en el sistema nervioso central (SNC) y prevenir actividad convulsiva; y las concentraciones de etambutol (ETB) pueden ser útiles para pacientes con insuficiencia renal. El monitoreo de otros medicamentos se utiliza según la presencia de otras condiciones de salud en el paciente, medicamentos concomitantes, número de medicamentos en el esquema, preferencia del profesional de salud, etc. 4. ¿Cómo interpreto resultados de susceptibilidad discordantes? Ver el Capítulo 2, “Diagnóstico”. Hable de los resultados con el laboratorio, repita las susceptibilidades en una segunda muestra y envíe una muestra a un laboratorio de referencia para confirmación. 5. ¿Cómo clarifico a mi laboratorio que necesito la concentración sérica de cicloserina, no de ciclosporina? Diríjase al laboratorio de antemano, escriba a máquina o escriba la petición muy claramente, y si es necesario, escriba en paréntesis: (NO CICLOSPORINA). Nota: Muy pocos laboratorios en el país realizan concentraciones de cicloserina, mientras la mayoría de los laboratorios de hospitales grandes realizan concentraciones de ciclosporina. Ésto puede ayudarle para coordinar los envíos de esta prueba con su laboratorio. 6. Métodos moleculares: ¿Qué tan rápidos y exactos son los resultados? Como un ejemplo, el ensayo “molecular de beacon”, realizado por el California Department of Public Health Microbial Diseases Laboratory, utiliza la tecnología de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR en tiempo real) con sondas moleculares para la detección rápida de mutaciones asociadas con la resistencia a isoniacida (INH) o rifampicina (RIF). Los tipos de muestra aceptables son sedimentos concentrados con baciloscopía positiva (al menos 1+) o crecimiento en medio sólido o en caldo. El tiempo medio de retorno para resultados es de 1 a 3 días después de recibir la muestra. La sensibilidad de la prueba es de 83% para INH y 97% para RIF. Discuta los resultados con el laboratorio y un experto en TB fármacorresistente antes de poner en práctica un tratamiento basado en los resultados.



Pregu n tas m ás f rec u en tes

Ap éndices

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7. ¿Cómo transporto/empaco muestras para enviar al National Jewish que está ubicado fuera del estado? * Ver el Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”, www.njc.org y www.saftpak.com. 8. ¿Qué tipo de mensajería uso para enviar muestras fuera del estado?* Ver el Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”, www.njc.org/research y www.saftpak.com. * Como se indica en el Apéndice 4, desde la publicación de la segunda edición de este libro en inglés, el Dr. Chuck Peloquin, PharmD; ha dejado el National Jewish Health y se ha incorporado a la Universidad de Florida, así mismo como su laboratorio, el cual está actualmente en operación y está recibiendo muestras. Para mayor información acerca del laboratorio en UF y cómo enviar las muestras, descargue la forma de solicitud e instrucciones en Requisition Form & Instructions [PDF, 212 K]. 9. ¿Cuándo el State of California Microbial Diseases Laboratory (MDL) recibe muestras para identificación del aislado, también se realizan las pruebas de susceptibilidad de manera automática o se necesita una petición adicional? Se necesita una petición específica ya que las pruebas de susceptibilidad no se realizan de manera automática. Al momento de la publicación de la segunda edición en inglés de esta Guía (2008), el MDL realiza pruebas de susceptibilidad de medicamentos de segunda línea y primera sólo por MGIT. El panel de medicamentos de segunda línea incluye levofloxacina, amikacina, capreomicina y etionamida. Verifique la capacidad para realizar pruebas en este laboratorio a la fecha (la información de contacto se encuentra en el Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”). Cuando está tratando con cualquier laboratorio que esté realizando cultivo, pruebas de identificación y susceptibilidad, siempre debe averiguar si las pruebas de susceptibilidad se realizan de manera automática y bajo qué circunstancias se realizan las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos de segunda línea. Muchos laboratorios comerciales tienen contratos que definen estos detalles para sus clientes y para agencias que cubren los pagos. Si estos detalles no son definidos de antemano pueden ocurrir demoras. A veces el médico que solicita el cultivo inicial tendrá que solicitar las pruebas de susceptibilidad de primera y de segunda línea. 10. ¿Por qué las pruebas de susceptibilidad de la pirazinamida (PZA) toman más tiempo? ¿Existe un método más rápido? Las técnicas de las pruebas de susceptibilidad en agar de la PZA son difíciles ya que requieren un pH bajo. Muchos laboratorios no los realizan en absoluto. Las pruebas de PZA con el sistema BACTEC TB 460 son consideradas el estándar de oro. Sin embargo, muchos laboratorios han sustituido el sistema BACTEC TB 460 con el BACTEC MGIT 960 no-radiométrico. El tiempo medio de retorno de los resultados para la PZA utilizando el sistema BACTEC MGIT 960 es de 7 a 10 días.

Tratamiento y Evaluación de Contactos 1. ¿De qué manera debo tratar a los contactos? Ver el Capítulo 10, “Manejo de Contactos”. Cada contacto se maneja de manera individual. Los factores determinantes a considerar son: El grado y la intimidad del contacto con el caso fuente, el patrón de susceptibilidad del aislado del caso fuente, la evidencia de transmisión, resultados de PPD previos, riesgos para la progresión a TB, etc. Si se desea recomendar un tratamiento para la infección latente de TB fármacorresistente, el esquema de tratamiento se basa generalmente en el patrón de susceptibilidad del caso fuente.

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2. ¿Para contactos de un caso de tuberculosis MDR con prueba cutánea de tuberculina (PPD) positiva que se han negado a recibir el tratamiento, con qué frecuencia deberán evaluarse los síntomas y cada cuánto deberá realizarse la radiografía de tórax? Ver el Capítulo 10, “Manejo de Contactos”. Los contactos que no están en tratamiento deberán ser evaluados cada 3 a 6 meses durante al menos 2 años. 3. ¿Puede utilizarse un solo medicamento para tratar la tuberculosis MDR? Ver el Capítulo 10, “Manejo de Contactos”. Los contactos de bajo riesgo son tratados algunas veces con monoterapia de fluoroquinolona basándose en los datos de actividad del medicamento in vitro. No existen datos disponibles derivados de estudios controlados con respecto al tratamiento de contactos de TB fármacorresistente y los actuales lineamientos nacionales recomiendan el tratamiento de infección latente de tuberculosis MDR con 2 medicamentos. 4. En la infección latente de TB ¿Cuándo se debe suspender un tratamiento de levofloxacina/moxifloxacina que ocasiona efectos secundarios ambiguos? Ver el Capítulo 7, “Reacciones Adversas”. Se deberá hacer todo lo posible para mantener el tratamiento en el paciente de manera segura, incluyendo medidas como reposo y analgésicos. En caso de inflamación significativa de los tendones deberá suspenderse al menos temporalmente las fluoroquinolonas. 5. ¿Puede utilizarse la moxifloxacina en el tratamiento de la infección latente de tuberculosis MDR? Aunque los programas tienen menos experiencia con el uso de la moxifloxacina, ésta tiene excelente actividad in vitro contra muchas cepas fármacorresistentes y ha sido usada con éxito en algunos pacientes.



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Ap éndices

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Apéndice 15: Ejemplo de casos CASO 1 Roberto, 53 años de edad, músico, veterano de Vietnam, con domicilio en un cuarto de hotel ubicado en una zona peligrosa de la ciudad. 18/11/05

Admiten a Roberto en el hospital de Administración de Veteranos local (VA Hospital) con tos y hemoptisis. La radiografía de tórax muestra infiltrados extensos en el lóbulo superior derecho, lóbulos superiores e inferior izquierdo y cavidades en ambos ápices. Baciloscopía positiva (4+). Comienza esquema de tratamiento con isoniazida (INH), rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB). Inicia una recuperación clínica lenta. Se le da de alta del hospital 2 semanas después y es referido al departamento de salud local para continuar su tratamiento. Este paciente es un hombre de edad avanzada, norteamericano, sin historia previa de tratamiento para tuberculosis (TB). Un esquema con 4 medicamentos, como se prescribió, es el tratamiento estándar.

15/01/06

El VA envía todas las muestras a un laboratorio central para el cultivo de BAAR. Ésto hizo que el departamento de salud recibiera con retraso significativo los resultados de la prueba de susceptibilidad. En 15/01/06, se reciben los resultados los cuales reportan que el aislado es resistente a INH, estreptomicina (SM) y EMB; y susceptible a RIF y PZA. Se comienzan dos nuevos medicamentos, capreomicina y moxifloxacina, y se suspende INH y EMB. Se toman nuevamente muestras de esputo y se envían para repetir la baciloscopía, cultivo y prueba de susceptibilidad. La baciloscopía aún es positiva. Roberto había estado por 2 meses bajo un tratamiento en el que únicamente RIF y PZA eran efectivas. La PZA no se considera un buen medicamento de acompañamiento para RIF porque no previene la aparición de fármacorresistencia adquirida. A este punto, había una probabilidad razonable de haber desarrollado resistencia a RIF y/o a PZA, especialmente en un paciente con una gran carga bacilar (enfermedad cavitaria y baciloscopía altamente positiva). Dos medicamentos no son adecuados para el tratamiento de TB multifármacorresistente (MDR), y por lo menos debiera agregarse otro medicamento. En este caso se solicitó muy acertadamente la repetición de la prueba de susceptibilidad.

4/3/06

La repetición de la prueba de susceptibilidad demostró que el aislado seguía siendo susceptible a la PZA, pero que ha adquirido resistencia a RIF. Roberto tiene ahora tuberculosis MDR. Las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos de segunda línea muestran susceptibilidad a la etionamida, capreomicina y levofloxacina, y resistencia a la kanamicina. A principios de marzo la baciloscopía se convierte a negativa y Roberto presenta una mejoría clínica. Se descontinúa la RIF y se continúan la capreomicina, PZA y moxifloxacina. Un esquema de tratamiento de 3 medicamentos no es óptimo para la tuberculosis MDR. Lo recomendable son entre 4 a 6 medicamentos. Debido a que el crecimiento de M. tuberculosis es lento, el tiempo entre que se recolecta la muestra y se reciben los resultados del cultivo es muy largo. Es probable que el equipo de salud al cuidado del paciente pensara que el cultivo era negativo dado los resultados de la baciloscopía.

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CASO 1 8/6/06

continuación

De 6 muestras obtenidas entre 4/3/06 y 8/6/06, 2 resultaron con cultivos positivos. Las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos de segunda línea reportan resistencia a levofloxacina. A este punto, se diagnostica a Roberto con TB extremadamente fármacorresistente (XDR). El esquema debió haberse reforzado en marzo mientras se esperaban los resultados de los cultivos y la baciloscopía. Roberto seguía siendo positivo en sus cultivos y 3 medicamentos no eran suficientes para prevenir el desarrollo de una resistencia adicional.

18/6/06

En este momento se repite una evaluación completa, incluyendo la examinación de 3 muestras y una radiografía de tórax. Existe una mejoría en la radiografía de tórax pero aún presenta huellas de una cavidad en el ápice izquierdo y fibrosis en el ápice derecho. Una tomografía de tórax de seguimiento confirma que el principal sitio de actividad de la enfermedad es el ápice izquierdo. Se discute la opción quirúrgica, pero él firmemente rechaza considerarla. Se comienza un nuevo esquema con linezolida, amikacina, etionamida, cicloserina y para-aminosalicilato (PAS). Ésta es una situación clásica en la cual la cirugía reseccional debe ser considerada. Roberto tiene tuberculosis XDR y una cavidad residual, que aumenta la probabilidad de la falla o recaída terapéutica. Él tiene enfermedad predominante unilateral, que aumenta las posibles ventajas de la cirugía. De cualquier manera, todavía necesita el esquema de tratamiento más fuerte que se encuentre disponible y el uso de la linezolida está justificada (buena actividad in vitro contra la M. tuberculosis pero la posibilidad de toxicidad es alta). La etionamida, cicloserina y PAS tienen toxicidades gastrointestinales superpuestas, pero ya no hay muchas otras opciones para este paciente.

18/12/06

Roberto no puede tolerar la cicloserina. Se queja de depresión severa y oscilaciones del estado de ánimo incluso con la cicloserina en concentraciones séricas bajas, por lo que es suspendida. Las dos muestras de esputo recolectadas cada mes tienen resultados negativos en baciloscopía y cultivo desde mediados de julio de 2006. La creatinina sérica aumenta de 1.4 a 1.8 mg/día. La amikacina, que había sido disminuida a tres por semana en octubre, ahora se disminuye a dos veces por semana. La cicloserina tiene efectos secundarios importantes en el sistema nervioso central (SNC) y puede causar la depresión e incluso estados delirantes, y se ha asociado con el suicidio. El medicamento fue interrumpido apropiadamente. Debido a la resistencia extensa de Roberto, la meta es continuar en lo posible el agente inyectable por 12 meses post-cultivo, por lo cual es razonable disminuir la frecuencia a dos veces por semana.

18/7/07



Han pasado 12 meses desde que los resultados del cultivo de Roberto son negativos y él se encuentra bien. Se le suspende la amikacina y se proyecta administrarle por otros 12 meses los medicamentos orales restantes, para completar un total de 24 meses de tratamiento después de la conversión de cultivo.

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Apéndices

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Lecciones Aprendidas • Si existe la posibilidad de que se haya desarrollado la tuberculosis MDR, debe darse al paciente un esquema de tratamiento que considere como mínimo 3 medicamentos nuevos y planear un total de 4 a 6 medicamentos a los que sea probable que el aislado sea susceptible. La PZA es un “acompañante” poco apropiado para prevenir la aparición de fármacorresistencia adquirida en un esquema funcional de 2 medicamentos. • Debe considerarse la cirugía en caso que haya resistencia extensa, cavidades residuales y enfermedad predominante unilateral. En la experiencia de California, solamente cerca de la mitad de los pacientes con tuberculosis XDR se han curado. La cirugía puede mejorar esas probabilidades si el paciente es un buen candidato. • Una vez que se pierden las fluoroquinolonas debido a la fármacorresistencia, el tratamiento se hace más complicado. La linezolida, a pesar de su toxicidad y su precio, se convierte en el principal apoyo del tratamiento. Se debe monitorear cuidadosamente al paciente para vigilar la supresión de la médula ósea y la neuropatía periférica. • La cicloserina se ha asociado al suicidio y a la depresión severa, así como también a los estados delirantes. La supervisión del estado mental del paciente es crucial. La vitamina B6 (piridoxina) se utiliza para prevenir convulsiones, pero aparentemente no protege al paciente contra problemas del estado de ánimo. • En el tratamiento de la tuberculosis XDR, cuando el aislado muestra susceptibilidad a cualquiera de los agentes inyectables, éste debe ser incluido en el esquema y en lo posible administrarse por 12 meses después de la conversión de cultivo.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

CASO 2 Olga, mujer de 41 años de edad, proveniente de Ucrania, está experimentando su segundo episodio de tuberculosis (TB). 1986

El primer diagnóstico de tuberculosis de Olga fue en Ucrania y se le trató con INH, RIF y EMB durante 6 meses y SM diaria por 6–8 meses. Durante su tratamiento estuvo hospitalizada y sostiene que se mantuvo adherente. Después que fue dada de alta, tomó INH por 2 años más por profilaxis. La fármacosusceptibilidad de este episodio no se conoce. ¿Qué más le gustaría saber de este episodio? • ¿Se tiene documentación escrita o copias de las radiografías? • ¿Estuvo hospitalizada durante todo el tiempo? (Ej.: ¿Se le aplicaron todas las dosis?) • ¿Se suspendió alguno de los medicamentos por tolerancia o porque no se conseguía? • ¿Cuán extensa era su enfermedad y qué tipo de mejoría clínica o radiográfica tuvo? • ¿Por qué recibió por 2 años más la INH? ¿No mejoró su radiografía? ¿Tenía aún síntomas importantes?

1994

Olga llega a los Estados Unidos.

3/01

Olga desarrolla tos, fiebre intermitente/sudoración nocturna, escaso esputo amarillo con trazas de sangre y dificultad para respirar.

14/4/01

Olga se presenta en la clínica de TB con síntomas, así como opacidad del pulmón izquierdo con nivel hidro-aéreo. Examen inicial: Paciente femenino de constitución delgada, buena apariencia, con ruidos respiratorios disminuidos en la base izquierda y sonidos bronquiales en el ápice izquierdo.

17/4/01

Se inicia un tratamiento con INH, RIF, PZA, EMB, levofloxacina y capreomicina. Cuatro de cuatro muestras resultaron positivas a M. tuberculosis en el cultivo y dos de cuatro baciloscopías fueron positivas. Debido a la falta de documentación de la historia de tratamiento previo y resultados de las pruebas de susceptibilidad, se inicia un tratamiento con un esquema empírico “ampliado” incluyendo 3 medicamentos a los que la paciente no había sido previamente expuesta.

19/5/01

Las pruebas BACTEC de fármacosusceptibilidad muestran fármacorresistencia a todos los agentes de primera línea, incluyendo SM.

16/6/01

Las pruebas convencionales de fármacosusceptibilidad en agar sólido muestran fármacorresistencia limítrofe para EMB y SM, y fármacorresistencia total a INH, RIF y PZA. Las pruebas de fármacosusceptibilidad realizadas a los medicamentos de segunda línea revelan resistencia adicional a la capreomicina y la etionamida, y susceptibilidad a la amikacina, claritromicina, linezolida, clofazimina y levofloxacina.



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Apéndices

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CASO 2 22/6/01

continuación

Se colocó un catéter central 5-French de inserción percutánea para administrar imipenem y amikacina vía intravenosa (IV). A causa de la extensión de la enfermedad y a la amplitud de su patrón de fármacorresistencia, Olga recibe 7 medicamentos a los cuales el aislado es susceptible. Desafortunadamente, 2 de los medicamentos son de tercera línea y se cuenta con poca información acerca de su eficacia clínica en el tratamiento de la TB fármacorresistente. El nuevo tratamiento de Olga es: (peso ~110 lbs/50 kg) Levofloxacina 750 mg una vez al día Cicloserina 500 mg una vez al día PAS gránulos 4 gramos dos veces al día Imipenem 1 gram IV dos veces al día Amikacina 750 mg una vez al día Claritromicina 500 mg dos veces al día Clofazimina 100 mg una vez al día Clínicamente, la paciente mejora notablemente a pesar de la debilidad de su tratamiento inicial. La conversión del cultivo se presenta dentro del mes siguiente al inicio del tratamiento. Olga está tolerando una dosis de levofloxacina que es común en el tratamiento de la tuberculosis MDR (750 mg por día). Algunos pacientes incluso toleran dosis de 1000 mg por día.

7/01

Se obtienen cultivos negativos (resultados finales). La baciloscopía y los cultivos mensuales son negativos. La tos y los síntomas de Olga han cesado, y por su apariencia, sería difícil adivinar que tiene tuberculosis MDR y que su pulmón izquierdo está destruido. El 16 de junio se detecta un nivel tóxico de cicloserina de 40 mg/ml. Se repite la prueba el 1 de julio (29.1 mg/ml) la cual refleja que está dentro del rango terapéutico de 20–35 mg/ml. Olga no ha mostrado ningún síntoma de inestabilidad emocional o mental.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

CASO 2 3/9/01

continuación

Un examen de audiología muestra una pérdida significativa de la audición en el oído derecho, comparado con la condición original. Muchos pacientes experimentan pérdida de la audición con los tratamientos prolongados con aminoglucósidos. La pérdida de Olga es unilateral y ella no la ha notado aún. Puesto que ha estado recibiendo diariamente amikacina por más de 2 meses, sus médicos tratantes cambiaron la dosis a 3 veces por semana pudiendo estabilizar la pérdida de audición. El seguimiento con radiografías muestra un cambio mínimo. Dado que Olga tiene destruido su pulmón izquierdo, es referida para cirugía y evaluación de tratamiento al National Jewish Hospital y para tratar de encontrar una curación definitiva. Investigación de contacto: Olga ha estado desempleada por 2 años. Es casada y madre de 2 niños (de 12 y 7 años de edad). Su esposo tiene una historia de prueba cutánea de tuberculina positiva, anterior a conocer a la paciente. Su hija mayor nació en Ucrania y tiene historia de vacunación con BCG y de prueba cutánea de tuberculina positiva (11 mm) en 1994. El hijo menor de Olga mantiene una prueba cutánea de tuberculina negativa. Ambos niños son saludables, asintomáticos y los resultados de las radiografías de tórax tomadas recientemente fueron normales. No hay evidencia de contagio de TB en la vivienda a la fecha.

Lecciones Aprendidas • La tuberculosis fármacorresistente debe sospecharse en pacientes de países con alta incidencia de fármacorresistencia. • Pacientes con tuberculosis MDR con poca o ninguna mejoría en la radiografía de tórax, luego de completar su tratamiento, están en alto riesgo de reactivación. • Pacientes con riesgo de estar infectados con un aislado fármacorresistente (documentación incompleta de historia previa de susceptibilidad, tratamiento y respuesta al tratamiento) deben considerarse candidatos para un tratamiento empírico ampliado con al menos 3 medicamentos que el paciente no haya recibido anteriormente. Debe incluirse en el tratamiento un aminoglucósido u otro medicamento inyectable que no sea SM. • El monitoreo cuidadoso de la toxicidad puede limitar el impacto en la viabilidad del tratamiento y prevenir reacciones adversas graves para el paciente. • La cirugía algunas veces se considera para pacientes con enfermedad localizada, en especial en aquellos con patrones de fármacorresistencia amplia o una enfermedad que es poco probable de curar a causa de la destrucción pulmonar.



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Apéndices

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CASO 3 Eva es una mujer peruana de 25 años de edad, que emigró a los Estados Unidos para encontrarse con su esposo norteamericano. Ella es saludable y no presenta síntomas de TB. 4/6/86

Eva se hizo la prueba cutánea de tuberculina como requisito para aplicar a un empleo en un hospital con un resultado de endurecimiento de 20 mm y en la radiografía del tórax se observó líquido pleural en la base derecha, que se mueve en las vistas decúbito sin infiltraciones o adenopatía. El líquido pleural se aspiró y el examen patológico muestra que se trata sólo de una efusión. No se observan células malignas y no se cultiva bacteria, bacilos ácido alcohol resistente (BAAR) u hongos. La TB puede causar efusión pleural por hipersensibilidad a una lesión pleural de TB. En este caso, se requiere una biopsia de pleura para poder observar cambios granulomatosos y realizar cultivos de BAAR. Se puede cultivar la M. tuberculosis en el líquido pleural solamente cuando existe una lesión pleural erosionada al espacio pleural que causa empiema con líquido pleural purulento. Con frecuencia, la TB pleural no se diagnostica debido a que, en la mayor parte de los casos, se comete el error de no obtener una biopsia pleural. Además, el cultivo de esputo también puede ayudar y generalmente se olvida al enfocarse en la efusión. Otra cosa es que en la radiografía, la lesión pulmonar puede estar enmascarada por la efusión o ser demasiado sutil para ser observable.

30/7/86

Al recibir los resultados negativos del cultivo después de 6 semanas, el encargado de servicios de salud para los empleados en el hospital donde está Eva, concluye que se trata de una infección latente de TB y le da tratamiento con INH. La monoterapia con INH nunca debe iniciarse hasta haber descartado la posibilidad de TB activa. Esta práctica promueve el desarrollo de la fármacorresistencia.

20/10/86

Eva presenta fiebre y dificultad para respirar y lo atribuye un proceso viral.

15/12/86

Cuando ya no puede cumplir con sus obligaciones en el hospital, Eva informa de sus síntomas al encargado de servicios de salud para los empleados. Éste le toma una radiografía del tórax la cual muestra aumento del líquido pleural y desarrollo de infiltraciones extensas. A quienes reciben tratamiento con INH para la infección latente de TB se les debe evaluar mensualmente para vigilar la toxicidad, respuesta a la terapia y síntomas de TB activa. La presencia de los síntomas de TB activa debieron haber sido descubiertos durante estos chequeos.

20/12/86

EL personal médico que atiende a Eva la diagnostica con TB activa y añade RIF y PZA a su tratamiento. No se toma muestra de esputo. Se realiza una extensiva investigación de contactos en el hospital y se encuentran varios compañeros de trabajo con conversión de la prueba cutánea de tuberculina documentada. Eva no tiene pacientes a su cuidado y aparentemente hay evidencia de una transmisión limitada, por lo que no se continúa la investigación de contactos.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

CASO 3 26/2/87

continuación

Después de una mejoría clínica inicial, Eva recae. Se repite la radiografía de tórax la cual muestra deterioro. EL personal médico que atiende a Eva llama al Jefe del Programa de TB del condado para solicitar asesoría. Este último se disgusta porque no se reportó el caso cuando se sospechó que Eva tenía TB, no se le practicó biopsia pleural y no se le tomó muestra de esputo para su cultivo y prueba de fármacosusceptibilidad. La TB pulmonar y extrapulmonar son casos que requieren reportarse en los 50 estados. La TB debe reportarse dentro del primer día hábil de la sospecha de la enfermedad. El reporte no debe esperar a que se reciban los resultados de la baciloscopía y cultivo. Las muestras para la baciloscopía y el cultivo deben obtenerse siempre que el sitio de la enfermedad permita la toma de la muestra.

01/3/87

Se toman muestras de esputo resultando positiva la baciloscopía. Eventualmente, hay crecimiento de tuberculosis MDR (con resistencia a INH y RIF). Debió presumirse que Eva tenía TB fármacorresistente a la INH desde el momento en que recayó con el uso único de INH. Un experto en TB debió haber participado en su atención, quien habría usado un tratamiento con 4 medicamentos. La TB fármacorresistente a INH se trata con al menos RIF, PZA y EMB; pues la PZA sola no “protege” contra el desarrollo de fármacorresistencia a la RIF.

Lecciones Aprendidas • La TB pleural requiere biopsia para su diagnóstico histológico y por cultivo a menos que se drene líquido purulento por toracocentesis. • La monoterapia con INH no debe iniciarse hasta que se haya descartado la TB activa. • Si se está atendiendo a un paciente de quien se sospecha tiene TB, el personal de salud sin experiencia en atención de TB debe remitir al paciente a uno con experiencia y todos ellos deben notificar al departamento de salud pública dentro del primer día hábil. • Los cultivos deben recolectarse siempre que el sitio de la enfermedad permita la toma de una muestra. • Cuando se piensa en fármacorresistencia a INH, se debe administrar un tratamiento con al menos RIF, PZA y EMB.



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Apéndices

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CASO 4 Sam es un usuario de droga inyectada, de 29 años de edad, recluso en una prisión federal de los EUA. 10/5/99

La prueba cutánea de tuberculina de Sam se convierte mientras se encuentra recluso en una cárcel de un condado. Su radiografía de tórax es normal y no tiene síntomas de TB activa. Se diagnostica con infección latente de TB y completa un tratamiento de 9 meses con INH bajo DOT en otra instalación.

30/6/01

Sam se queja de una tos que progresa y no mejora con antibióticos. Se contempla la posibilidad de TB pero Sam le comenta al personal de salud acerca de su tratamiento previo de 9 meses con INH. Aunque el tratamiento con INH para la infección latente de TB reduce el riesgo entre un 85% a 90% de los aislados susceptibles de progresión a TB activa, éste no tiene impacto en la TB fármacorresistente a la INH de niveles altos. Además, algunos pacientes que reportan haber completado un tratamiento para la infección latente de TB, en la práctica, no se cumplió en su totalidad. También está la posibilidad en algunos pacientes que la TB activa se deba a una reinfección con otra cepa. Los pacientes con signos y síntomas de TB deben evaluarse con radiografía de tórax y, en los casos que se indique, con una toma de muestra del esputo.

1/10/01

La tos de Sam se trata por varios meses como enfermedad reactiva de las vías aéreas y, en su tercera visita a la clínica, tose con sangre. La enfermera de la prisión pide los informes del tratamiento anterior de Sam. Un mes después recibe información que dice: 1) Sam recibió tratamiento completo de INH y, 2) Luego de que Sam fue liberado de la primera prisión, se identificó un caso de tuberculosis MDR al igual que un número de conversiones atribuibles a dicho caso. Las investigaciones prueban que Sam y el caso de tuberculosis MDR habían sido alojados en áreas de “aire compartido” y que el caso fuente era sintomático en los meses anteriores a la conversión de la prueba cutánea de tuberculina de Sam.

3/11/01

Se toman muestras de esputo, se notifica el caso al departamento de salud pública local y se trata a Sam con un esquema de tratamiento ampliado, basado en la fármacosusceptibilidad del caso fuente de 1999 (PZA, amikacina, levofloxacina, etionamida y cicloserina). Si el vínculo epidemiológico entre Sam y el caso de tuberculosis MDR no hubiese sido importante, se hubiera utilizado un esquema de tratamiento empírico con medicamentos de primera línea y al menos 3 medicamentos a los que el caso fuente presunto era susceptible. Esto permite establecer un esquema de tratamiento fuerte en caso de que este sea un aislado de TB pansensible o un aislado de tuberculosis MDR.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

CASO 4 20/11/01

continuación

Sam es trasladado al hospital del condado para aislamiento y posteriormente es diagnosticado con TB fármacorresistente a INH, RIF, EMB y SM. La comparación de patrones de fármacosusceptibilidad de medicamentos puede ayudar a asociar casos epidemiológicamente. Alternativamente, se pueden utilizar métodos de genotipificación si ambos aislados están aún disponibles.

30/11/01

El coordinador de caso se reúne con los profesionales del hospital del condado para asegurarse de que ellos están informados acerca de los cuidados requeridos en la TB fármacorresistente (DOT con todos los medicamentos, monitoreo requerido, necesidades de aislamiento respiratorio, etc.) y establecer un proceso para coordinar la atención medica de la TB.

3/1/02

Se le informa al Jefe del Programa de TB local que Sam se va a trasladar de regreso a la prisión para que cumpla su condena porque, aunque su baciloscopía es aún positiva, su condición es estable, está tolerando el esquema ampliado, y en la prisión tiene una habitación en donde puede continuar el aislamiento respiratorio. El coordinador de caso del departamento de salud contacta a la enfermera de la prisión y le entrega información acerca del tratamiento de la TB fármacorresistente y el cuidado requerido por Sam.

20/2/02

Como una medida para garantizar la calidad del tratamiento y cuidado del paciente, el coordinador de caso solicita evaluar médicamente a Sam y revisar su expediente médico. Gracias a su dedicación, el coordinador de caso descubre que Sam ha suspendido la cicloserina porque la prisión ya no tiene el medicamento y se documentó como administrado en forma errónea. El coordinador de caso ayuda a conseguir la cicloserina, proporciona educación e instrucciones acerca del monitoreo de toxicidad requerido y se preocupa de resolver rápidamente los problemas que puedan presentarse en el tratamiento de Sam durante los meses que él esté en prisión.



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Apéndices

293

Lecciones Aprendidas • Una vez que la TB activa se haya descartado, los convertidores de prueba cutánea de tuberculina deben recibir tratamiento para la infección latente de TB. Adicionalmente, los prisioneros con prueba cutánea de tuberculina positiva y con factores de riesgo para el progreso a TB activa (tales como uso de drogas inyectables) deben tratarse para la infección latente de TB. Si el caso fuente tiene TB fármacorresistente, el tratamiento de la infección latente de TB debe ajustarse a los resultados de fármacosusceptibilidad del mismo. • Los pacientes que han completado su tratamiento de infección latente de TB pueden todavía desarrollar TB por varias razones: Fármacorresistencia, incumplimiento de la totalidad del tratamiento, reinfección exógena o mala suerte. • No todos los pacientes con tuberculosis MDR son nacidos en el extranjero o han recibido anteriormente tratamiento para la TB activa. • Se deben priorizar las actividades de la investigación de contactos hacia aquellos que estuvieron en un grado mayor de exposición y en aquellos que tienen un riesgo mayor de progreso hacia la TB activa. Deben buscarse los contactos que interactuaron con el caso fuente a partir de los 3–6 meses antes de aparecer los síntomas. • Cuando un hospital notifica al departamento de salud sobre un caso de TB activa, el coordinador de caso asignado debe reunirse con el personal del hospital para asegurarse de que dicho personal esté informado acerca del cuidado apropiado de la TB. • El entrenamiento en TB es esencial para el personal de la correccional. Las instalaciones de la correccional deben tener un protocolo para la TB y estar capacitados para recibir detenidos con TB activa.

294

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

CASO 5 Ana es una mujer filipina de 57 años de edad, diabética. 10/7/98

Ana ingresó a los Estados Unidos con notificación B y estatus de clase B2 (sospechosa de TB pulmonar) y no fue considerada clínicamente activa. No se tomaron muestras de esputo en el extranjero.

17/7/98

Ana es revisada en la clínica de TB. Historia previa: Recibió tratamiento para TB en las Filipinas de 1993 a 1996 con “píldoras y algunas inyecciones”. Este tratamiento se continuó con el uso irregular de Rifater (combinación de INH, RIF y PZA) hasta el momento del examen. Síntomas: Tos crónica con esputo blanco, fatiga, anorexia y fiebre por meses. La radiografía de tórax de Ana en inmigración (17 de febrero, 1998) revela una patología extensa con un infiltrado cavitario del lóbulo superior derecho con pérdida de volumen e infiltrados fibronodulares del lóbulo inferior derecho y del campo medio izquierdo. Al repetir la radiografía de tórax en la clínica, ésta no muestra un cambio significativo.

17/7/98 – 20/7/98

Dos de tres muestras de esputo tomadas arrojaron resultados de baciloscopía positiva y las tres muestras eventualmente cultivaron M. tuberculosis.

21/7/98

Se trata a Ana con INH, RIF, PZA y EMB por DOT. Debió considerarse seriamente la iniciación de un esquema de tratamiento ampliado. La naturaleza irregular del tratamiento anterior y la inmigración desde un área con tasas altas de fármacorresistencia la ponen en alto riesgo. Además, la enfermedad cavitaria y la alta carga bacilar ponen en riesgo la ampliación de la fármacorresistencia en caso que se escoja un tratamiento equivocado. La tardanza de un tratamiento correcto prolonga el riesgo de contagio a sus contactos.

30/8/98



Se detecta por el método de caldo que la M. tuberculosis de Ana es fármacorresistente a INH, RIF y EMB. El laboratorio realiza pruebas confirmatorias utilizando método de proporción de agar.

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Apéndices

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CASO 5 20/9/98

continuación

El coordinador de caso de Ana pregunta por los resultados de susceptibilidad y recién en ese momento se le informa de los resultados “preliminares”. Ana no ha mejorado clínica o microbiológicamente en forma apreciable. Los laboratorios deben notificar al médico y al departamento de salud pública sobre los resultados “preliminares” a menos que tengan razones poderosas para considerarlos inexactos. En el caso de Ana, el riesgo de fármacorresistencia es alto y pudo haberse solicitado al laboratorio realizar pruebas de fármacosusceptibilidad directas, lo que hubiera acelerado los resultados. También pudo ordenarse pruebas de fármacosusceptibilidad a medicamentos de primera y segunda línea tan pronto como se detectara crecimiento de M. tuberculosis. El médico de Ana y el coordinador de caso debieron sospechar algo cuando después de algunas semanas de que se reportó crecimiento de M. tuberculosis, no se enviaron los resultados de fármacosusceptibilidad. Las pruebas de fármacosusceptibilidad confirman la fármacorresistencia a INH, RIF y EMB (el laboratorio no realiza pruebas de fármacosusceptibilidad a PZA). El aislado de Ana se envía a un laboratorio de referencia para una prueba de fármacosusceptibilidad a medicamentos de segunda línea y se toma nuevamente una muestra de esputo para enviarse de inmediato para una prueba de fármacosusceptibilidad de primera y segunda línea y determinar si ha ocurrido ampliación de la fármacorresistencia.

27/9/98

Se añaden cicloserina, SM y levofloxacina. Se descontinúan INH, RIF y EMB.

2/12/98

Los cultivos de esputo se tornan negativos 2 meses después de iniciar el tratamiento apropiado. Ana ya no tiene tos, fiebre, fatiga ni anorexia. Su peso ha aumentado 10 libras.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Lecciones Aprendidas • Las evaluaciones que se efectúan en el extranjero por asuntos de inmigración no siempre son confiables. No permita que estas evaluaciones y estas pruebas dirijan su criterio al valorar un paciente que recientemente ha inmigrado a Estados Unidos. Cuando en una radiografía de tórax se observan imágenes consistentes con enfermedad activa incluyendo lesiones cavitarias, se necesita recolectar una muestra de esputo antes de que la persona ingrese al país; y si la baciloscopía es positiva se les debe impedir la entrada a los Estados Unidos hasta la conversión de la misma. Notifique a la División de Cuarentena de los CDC, siempre que haya arribado un nuevo inmigrante “clasificado” que presenta una baciloscopía positiva en la evaluación inicial. A todo inmigrante con radiografía de tórax sugestiva de TB activa con o sin síntomas, se le debe de realizar una evaluación clínica y de laboratorio para descartar la TB. • Debe sospecharse fármacorresistencia en alguien que recibió previamente un tratamiento para la TB, en especial si la administración de medicamentos fue irregular y la documentación del tratamiento es limitada. • Una vez que se sospecha la fármacorresistencia, solicite pruebas de fármacosusceptibilidad directa en esputo con baciloscopía positiva y ordene pruebas de fármacosusceptibilidad de primera y segunda línea tan pronto como se detecte crecimiento. Si hay disponibilidad, busque información de fármacosusceptibilidad rápida con técnicas moleculares de esputo con baciloscopía positiva, crecimiento en caldo o colonias en agar. • Considere firmemente un esquema de tratamiento empírico ampliado en un paciente con una historia previa de tratamiento irregular de TB y riesgo de ampliación de la fármacorresistencia. Un tratamiento inicial con al menos 3 medicamentos a los cuales el aislado es fármacosusceptible, acelerará la mejoría clínica, disminuirá el riesgo de ampliación de la fármacorresistencia y evitará la transmisión a los contactos.



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Apéndices

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298

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Índice temático A Absorción de medicamento, 57, 58, 59-107, 110, 114, 115, 122, 135, 136, 148, 149, 150, 154, 168, 206, 270, 271

Capreomicina, xv, xvii, ix, 4, 22, 24, 38, 39, 41, 42, 47, 49, 50, 52, 59, 60, 66, 71-73, 90, 120, 121, 122, 125, 134, 135, 138, 151, 152, 153, 175, 181, 185, 188, 215, 263, 270, 276, 280, 281

Abuso de sustancia, 13, 114, 116, 146, 149, 182, 199

Carta de los Pacientes para Cuidado de Tuberculosis, 2, 250

Identificación de cepas, 29, 254, 256, 258, 261

Adherencia, 149, 154, 198-204, 220, 224, 231, 236

Caso de TB con tratamiento previo, 3-4

Interpretación de las pruebas de susceptibilidad, 25, 263, 266-269

DOT, 14, 19, 39, 54, 57, 58, 115, 119, 131, 148, 168, 196, 198, 207, 221, 223, 224, 236, 275 Educación al paciente, 149, 196, 198, 201202, 224, 273 Incentivos y facilitadores, 132, 198, 203204, 224 Necesidades psicosociales de los pacientes, 114, 115, 181, 196, 198-199 Órdenes legales, 198, 204, 222-224 Administración de medicamento, 132, 148 Almacenaje de medicamento, 67-107, 214 Alopecia, 84, 192 Amamantar, 59-107, 126

Diagnóstico de laboratorio Discrepancia en resultados, 28 Estándares nacionales para los tiempos de retorno de laboratorio, 23

Caso nuevo de TB fármacorresistente, 3

Métodos de las pruebas de susceptibilidad, 26-27, 262-269

Cepa de tipo salvaje, 12, 26, 263

Resultados falsos positivos, 24, 28, 264

Cepa W, 46, 88 Cicloserina, xvii, 38, 40, 42, 50, 52, 53, 55, 60, 74-75, 111, 117, 118, 120, 122, 125, 126, 127, 133, 138, 149, 152, 153, 155, 171, 173, 175, 177, 178, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 215, 234, 237, 263, 270, 271, 275, 277, 278, 279, 283, 286, 290

Diagnóstico de laboratorio, pruebas de susceptibilidad BACTEC 460TB método, 27, 268 Método de proporción, 26, 266 Método directo, 27, 262

Cirugía, 40, 42, 43, 56, 111, 149

Método indirecto, 27, 267

Claritromicina, 51, 191, 271, 285-287

Métodos moleculares, 27, 264-265

Clofazimina, 38, 42, 51-52, 76-77, 151-153, 159, 172-173, 177, 186-187, 215, 271, 285-287

Nuevos métodos de caldo, 27, 269 Diálisis, 66-107, 117-121 Diálisis peritoneal, 119-121

Coagulación intravascular diseminada, 177, 179 Comité Luz Verde, 249

Diarrea, 70, 85, 88, 95, 97, 115, 148, 168, 169170, 178, 184, 188

Complejo Mycobacterium avium (MAC), 14, 251

Discriminación del color, 82, 119, 151-152, 159, 187

Amoxicilina/clavulanato, 38, 41, 42, 51, 69-70, 215, 274

Concentración mínima inhibitoria (MIC), 25, 155

Diurético, 67, 79, 91, 186

Anemia hemolítica, 107, 177, 179

Concentraciones críticas, 25, 26, 27, 262, 263, 267

Amikacina, xv, xvii, ix, 4, 22, 24, 38, 39, 42, 50, 52, 60, 66-68, 71, 90-92, 78, 120-121, 125, 139, 175, 177, 207, 263, 270, 276, 278-280, 283, 285-286, 290

Anormalidades hematológicas, 95, 99, 104, 107, 177 Aplasia de célula roja, 177, 179 Artralgia, 88, 94, 97, 101-102, 104, 134, 181, 189-190, 237 Asesoría experta, 26, 38, 42, 51, 53, 56, 60-61, 115, 124, 126, 127, 130, 166, 169, 182, 185, 196, 201, 202, 204, 208, 211, 277 Aspirados gástricos, 127, 129-130, 155 Auditivo, 162 Monitoreo, 41, 67, 72, 79, 91, 120, 134, 135, 147, 151, 162, 185, 186 Toxicidad, 67, 91, 107, 153, 166, 185-186 Azitromicina, 46, 258, 270

B

Dosis escalonada (ver: Tratamiento – Dosis escalonada)

Control de infección, 4, 8, 22, 126, 154, 202, 208-211, 224, 277

E

Convulsiones, 75, 85, 88, 155, 183, 279

Educación del paciente, 149, 196, 198, 201204, 207, 224, 273

Corticoesteroides, 110, 176, 178-179, 187, 233, 234

Efectos secundarios (ver: Reacciones adversas)

CureTB, 3, 20, 207, 213, 249

Efectos secundarios gastrointestinales, 70, 76, 84, 85, 88, 94, 95, 97, 99, 101, 107, 115, 153, 167-171, 184

D Depresión, 53, 75, 149, 182, 277, 283

Eliminación de la creatinina, 119, 122, 151, 152, 159, 187, 188

Desensibilización (ver: Reacciones dermatológicas y de hipersensibilidad)

Embarazo, 66-107, 124-128, 146, 167, 180

Diagnóstico de infección latente de TB (LTBI), 228-230 Diagnóstico de la TB fármacorresistente, 17-32

Control de infección, 126 Lactancia, 66-107, 126, 128 Manejo del recién nacido, 126-128 Prevención de infección, 126

Evaluación de riesgo, 18-20

TB congénita, 126-127

bacilo Calmette-Guérin (BCG), 127, 228-232, 277, 286, 287

Factores de riesgo, en personas con historia de TB, 19

BACTEC 460TB, método, 263, 266, 268

Factores de riesgo, en personas sin historia de TB, 19-20

Enfermedad hepática, ver también: Hepatotocicidad, 66-107, 117-118, 170

Laboratorio (ver: Diagnóstico de laboratorio)

Ensayo de liberación del interferón gamma (IGRA), xvi, 22, 58, 228-230, 233, 234, 235

Preguntas para hacer al pacientes para la evaluación de riesgo, 20-21

Eosinofilia, 177, 178

Barreras culturales, 198, 200-201

C Calcio, 151, 152, 183, 188, 189

Teratogenicidad, 125-126

Epidemiología, 5-10 Erupción, maculopapular, 70, 75, 101, 104, 107, 172-173





Índice temático

299

Escrófula, 110 Estados Unidos, epidemiología de la TB fármacorresistente, 5, 6, 8-10

Imipenem, 38, 41, 42, 51, 65, 69, 85-86, 177, 215, 274

Manejo de caso, 195-218 Barreras culturales, 198, 199-201

Incentivos, 132, 198, 202-204, 224

Continuidad de cuidado, 207-208

Esteroide (ver: Corticoesteroides)

Inducción de esputo, 129, 205, 252, 277

Estreptomicina (SM), 11, 12, 13, 24, 36, 38, 42, 66, 67, 72, 78-80, 91, 120, 122, 125, 139, 173, 175, 177, 178, 185, 186, 214, 252, 266, 267, 268, 269, 270, 272, 276

Infección fungosa, 192

Control de infección, 201, 202, 208-211, 277

Estudios de resultados de TB MDR, 44-49

Inmigrantes, 5, 8, 10, 19, 20, 199, 213, 229, 230

Etambutol, 11, 12, 13, 24, 36, 38, 42, 47, 52, 81-82, 111, 117, 119, 122, 133, 137, 153, 171, 175, 176, 177, 178, 180, 234, 252, 268, 269, 270, 271, 279 Etionamida,12, 24, 38, 40, 42, 51, 52, 53, 55, 60, 74, 83-84, 99, 112, 117, 122, 125, 126, 128, 132, 133, 138, 152, 153, 167, 174, 175, 177, 180, 181, 182, 185, 186, 187, 189, 191, 215, 234, 235, 237, 263, 271, 275, 279 Evaluación de riesgo, 18, 212

F Facilitadores, 198, 203, 204, 224 Factores de riesgo, 19-21 Fármacograma, 147, 158, 159, 204 Farmacoquinesis, 66-107, 270-272 Fármacorresistencia adquirida, 3 Fármacorresistencia primaria, 3 Fármacorresistencia secundaria, 3 Fichas técnicas de los medicamentos, 65-108 Fluoroquinolonas, 1, 38, 41, 50, 52, 93-94, 97-98, 117, 125, 133, 134, 153, 169, 180, 189, 191, 214, 237, 275 Uso en niños, 93, 97, 134, 237, 275 Fototoxicidad, 76, 94, 102, 172, 173 Fundamentos éticos, 220-221

Infección latente de tuberculosis (LTBI), xviii, 201, 209-213, 228-236

Insuficiencia renal (manejo de TB en presencia de), 66-107, 119-123 Interacciones de medicamento, 103, 104, 107, 110, 114, 115, 119, 148, 183, 274

Genotipificación, 3, 29, 254, 261 Programa de genotipificación de los CDC, 29

Importancia de tratar la LTBI, 230 Opciones de tratamiento, 58-60, 233-236

Intraperitoneal, 66, 79, 121

Opciones de tratamiento de LTBI-MDR, 234-236

Intratecal, 66, 79, 112

Principios para proporcionar cuidado, 231

Intravenoso, 41, 51, 54, 66, 71, 74, 79, 87, 90, 93, 95, 106, 79, 270

Profilaxis de ventana, 238

Investigación de contactos, 29, 203, 204, 212213, 229-230, 249, 278, 286-287, 288

Tratamiento del niño contacto, 237

Isoniacida (INH), xv, 2, 4, 5, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 22, 24, 26, 27, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 47, 50, 52, 57, 58, 60, 87-89, 111, 112, 117, 123, 124, 125, 126, 127, 129, 137, 150, 151, 154, 156, 169, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 180, 182, 183, 185, 186, 189, 192, 228, 230, 232, 234, 236, 237, 238, 252, 263, 264, 266, 267, 268, 269, 271, 279, 290

K Kanamicina, xv, 4, 22, 24, 25, 26, 38, 39, 42, 50, 52, 66, 67, 72, 73, 90-92, 79, 120, 122, 125, 139, 177, 263, 270, 272, 276, 282

Lactancia, 67-107, 126, 127 Lavado bronqueoalveolar (BAL), 129 Leucopenia, 95, 104, 177, 179, 193

Linezolida, 38, 41, 42, 51, 95-96, 153, 177, 180, 181, 184, 185, 186, 187, 215, 271, 274, 282

Ver también: Reacciones adversas, GI

Suministro de medicamento, 13-14, 214 Manejo de contactos, xviii, 34, 59-61, 212-213, 227-239, 281-282

Intramuscular, 50, 67, 68, 72, 79, 87, 90, 136, 276

H

Hepatotoxicidad, 84, 88, 97, 99, 101, 104, 107, 153, 170-171

Plan de cuidado, 147, 159, 205

Duración de la terapia, 234

Levofloxacina, ver también: Fluoroquinolonas, 38, 93-94, 117, 122, 177, 215, 271

Hepatitis B y C, 170-171

Necesidades psicosociales, 207-208

Interrupción del aislamiento, 209-211

Ginecomastia, 84, 191

Habones (ver: Reacciones dermatológicas y de hipersensibilidad)

Investigación de contactos, 29, 203, 204, 212-213, 229-230, 278

Interferón gamma, 177, 274

L

G

Fármacograma, 147, 158, 205

Líquido cefalorraquídeo (LCR), 67-107, 111, 251

Seguimiento, 238 Variable de tratamiento para considerar, 232-233 Mareo, 94, 97, 151, 153, 185-186 Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), 169, 180, 181, 189 Medicamentos de segunda línea, 3, 38, 40-44, 50, 54-55, 59-60 Medicamentos de tercera línea, 38, 40, 41, 42, 43-44, 51, 53, 155, 274 Medicamentos inyectables, ver también: Amikacina, capreomicina, kanamicina y estreptomicina xvii, xviii, 4 Médecins Sans Frontières/Médicos sin fronteras, 249 Método de caldo, 27, 252, 262, 268-269, 293 Método directo, 23, 27, 262, 266 Método indirecto, 28, 262, 266, 267 Mialgia, 169, 189-190, 236 Monitoreo de pacientes Absorción e interacción de medicamentos, 115, 148 Abuso de sustancia, salud mental, 149 Administración de medicamentos, 132, 148 Documentación, 147, 158-162

Lupus/reacciones lupoides, 88, 179

Efectos secundarios comunes, 66-107, 150-151, 162

M

Evaluación inicial, 146

Hipotiroidismo, 53, 83, 84, 99, 152, 153, 173, 180, 183, 189, 191

Macrólidos, 38, 41, 42, 115, 214

Monitoreo de toxicidad, 66-107, 150-151, 162

Magnesio, 68, 72, 73, 93, 97, 183, 189, 190

Monitoreo general, 147

I

Malabsorción, 57, 58, 111, 114, 115, 270

Monitoreo microbiológico, 154-155, 158, 161

Ideación suicida, 75, 149, 182, 183, 277

300

Niveles terapéuticos de los medicamentos, 155, 270-272

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Peso y nutrición, 148 Radiografía, 156

Ototoxicidad, ix, 41, 67, 72, 91, 120, 134, 153, 162, 166, 185-186, 276

Síntomas respiratorios, 150 Síntomas sistémicos, 150 Toxicidad de medicamento, 66-107, 150151, 162

Auditiva, ix, 67, 72, 91, 120, 134, 153, 162, 166, 185-186, 276

Radiografía de tórax, 19, 58, 126, 127, 128, 154, 156, 236, 238, 280

Vestibular, 67, 72, 91, 120, 134, 162, 185186, 204, 276

Rayo X de tórax (ver: Radiografía de tórax)

Monitoreo terapéutico de los medicamento, xviii, 155, 270-272, 279

P

Monorresistencia, 35-36

Para-aminosalicilato (PAS), 24, 38, 40, 42, 51, 52, 53, 54, 60, 99-100, 111, 117, 121, 122, 125, 135, 139, 152, 153, 168, 169, 175, 191, 215, 234, 235, 263, 267, 271, 275

Moxifloxacina, ver también: Fluoroquinolonas, 38, 52, 97-98, 117, 122, 177, 215, 271 Musculoesquelético, efectos adversos, 88, 94, 97, 101, 104, 153, 189-190 Tendinitis y ruptura de tendón, 94, 97, 153, 189-190, 235, 237, 277, 280

Pare TB, 249, 250

Mycobacteria no tuberculosa (NTM), 25, 28, 228, 251 Mycobacterium bovis, 35, 36, 52, 124, 130, 251

N

Reacción de hipersensibilidad, 70, 88, 173176, 178-179 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR), 29, 264, 279 Reacción paradójica, 110, 114 Reacciones a los medicamentos (ver: Reacciones adversas y monitoreo de pacientes) Reacciones adversas, 60. 61, 67-107, 151, 165-193, 198, 276, 277, 280, 281

Pediatría, 129-140 Administración de medicamento, 132

Anormalidades hematológicas, 95, 99, 104, 107, 177

Cultivos, 129-130

Mutaciones, 12, 13, 27, 39, 51, 52, 264, 265, 279

R

Dosificación de medicamento, 136-139 Tratamiento, 130-140 Pérdida de electrólito, 50, 67, 72, 79, 99, 168, 180, 183, 188

Dermatológicas e hipersensibilidad, 69, 75, 76, 79, 88, 89, 101, 104, 107, 153, 172176, 178-179 Desensibilización, 175-176, 179 Gastrointestinal, 69, 76, 83, 85, 88, 94, 95, 97, 99, 101, 107, 115, 153, 167-171, 184

Pérdida de la audición, xvii, 67, 72, 79, 91, 120, 134, 153, 162, 166, 185-186, 276 Pericarditis, 110

Hepatotoxicidad, 83, 88, 97, 99, 101, 104, 107, 153, 170-171

Náusea, 70, 85, 94, 95, 96, 97, 167-169, 178, 181, 189, 277

Personas nacidas en el extranjero (ver: Inmigrantes)

Hipersensibilidad a la rifampicina, 179

Necesidades psicosociales, 114, 115, 181, 196, 199

Peso/nutrición, 21, 115, 148-149, 150, 167, 205, 206

Necrólisis epidérmica tóxica (NET), 176, 178

Pirazinamida (PZA), 11, 12, 13, 14, 24, 27, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 47, 52, 58, 59-60, 101-102, 112, 117, 122, 124, 125, 130, 148, 153, 173, 174, 175, 177, 188, 189, 230, 234, 235, 237, 252, 264, 266, 271, 280, 281

Musculoesquelético, 88, 94, 97, 101, 104, 153, 189-190

Plan de cuidado, 147, 157, 204, 205

Ototoxicidad, xvii, 41, 67, 72, 79, 91, 120, 134, 153, 162, 166, 195-186, 276

Nefrotoxicidad, 67, 72, 79, 188-189 Pérdida de electrólito, 50, 67, 72, 79, 100, 169, 180, 183, 189-190 Prevención y monitoreo, 41, 68, 73, 79, 92, 134, 188

Hipotiroidismo/efectos endocrinos, 54, 83, 84, 99, 151, 153, 173, 180, 182, 189, 191, 192

Neuritis retrobulbar, 81, 187

Pre-XDR-TB, 4-5

Neuropatía óptica, 40, 51, 81, 88, 96, 186

Profilaxis de ventana, xviii, 209-210, 230-231, 238

Neuritis retrobulbar, 81, 187 Prevención y monitoreo de, 151, 162

Programas de ayuda a pacientes (PAP), 215, 278

Uveítis, 104, 151, 186, 187 Neuropatía periférica, 51, 75, 87, 88, 95, 96, 115, 153, 180-181 Neurotoxicidad, 84, 85, 88, 91, 94, 95, 97, 122, 151, 152, 155, 180-187 Niveles de medicamento y monitoreo (ver: Monitoreo terapéutico de los medicamentos)

Nefrotoxicidad, 67, 72, 79, 91, 188-189 Neurotoxicidad, 75, 79, 84, 85, 88, 91, 94, 95, 97, 122, 151, 152, 153, 155, 180-187

Reintroducción de medicamento, 175-176 Síndrome de Stevens-Johnson, 75, 176, 178 Toxicidad del sistema nervioso central (SNC), xvii, 74, 75, 87, 88, 151, 155, 181184, 270

Educación del paciente, 149, 196, 198, 201-202, 216, 273

Toxicidad oftálmica, xvii, 40, 51, 81, 88, 95, 96, 104, 119, 133, 153, 162, 172, 186187

Prueba cutánea de tuberculina (PPD), 22, 59, 128, 213, 228-229, 238, 280-281 Prueba de visión, 82, 105, 133, 151, 162, 186187 Pruebas de función hepática (LFTs), 152, 170

Reacciones dermatológicas y de hipersensibilidad, 70, 75, 76, 79, 88, 101, 104, 107, 153, 172-176, 178-179 Desensibilización, 175-176, 179

Niños (ver: Pediatría)

Pruebas de susceptibilidad (ver: Diagnóstico de laboratorio)

Normas Internacionales para la Asistencia Atituberculosa (ISTC), 2, 250

Prurito, 76, 107, 172-173, 178

Fototoxicidad, 76, 94, 102, 109, 172, 173

Psicosis, 75, 149, 182-183

Habones, urticaria, 172, 173, 174, 178

Nutrición, 21, 115, 148-149, 150, 167, 205, 206

Q

Obesidad, 66, 71, 81, 90, 101, 122, 137

QuantiFERON©-TB Gold (QFT-G), 22, 228, 229, 230

Órdenes de presentación y obedecer, 223

Infecciones fungosas cutáneas, 192

Puentes de Esperanza, 3

O Órdenes de aislamiento o detención, 224

Erupción maculopapular, 172-173

Prurito, 76, 107, 172-173, 178 Reacciones de rubor, 173 Reacciones liquenoides a medicamentos, 75, 173 Reintroducción de medicamento, 175-176

QuantiFERON©-TB Gold In Tube (QFT-GIT), 228, 230

Síndrome de Stevens-Johnson, 75, 176, 178

Órdenes legales, 198, 204, 221-225

Recaída, 29, 58

Organizaciones internacionales, 2, 249





Índice temático

301

Recién nacido, 126-128

Tomografía computarizada, 110, 156, 159, 283

Recursos de laboratorio, 251-261

Toxicidad (ver: Reacciones adversas)

Recursos expertos, 242-248

Toxicidad oftálmica, xvii, 40, 51, 81, 88, 95, 96, 104, 119, 133, 153, 162, 172, 186-187

Recursos internacionales, 20, 250 Régimen de tratamiento empírico ampliado, 34, 57, 59-60, 285, 290

Toxicidad sistema nervioso central (SNC), xvii, 74, 75, 88, 94, 97, 122, 181-185, 270 Convulsiones, 85, 183, 184

Reintroduccion (ver: Reacciones dermatológicas y de hipersensibilidad)

Depresión, 75, 149, 181-183, 277, 283

Requisitos de reporte, 223

Ideación suicida, 75, 149, 181, 182-183, 277

Resistencia cruzada, 35, 39, 51, 52, 66, 71, 78, 90, 93, 97, 106

Psicosis, 75, 149, 182-183

Resultados falsos positivos, 24-25, 29, 264

Toxicidad vestibular, 67, 72, 79, 91, 120, 135, 162, 185, 204, 276

Rifabutina, xvii, 14, 24, 35, 39, 52, 103-105, 111, 115, 126, 152, 153, 173, 177, 186, 187, 189, 263, 271

Transmisión, 30, 201, 209, 210, 212-213, 220, 230-231, 237, 238, 280

Rifampicina (RIF), xv, 2, 4, 7, 11, 12, 13, 14, 22, 24, 27, 28, 32, 35, 36, 37, 40, 42, 52, 57, 58, 60, 87, 106-107, 111, 112, 115, 116, 122, 124, 126, 128, 130, 136, 153, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 230, 234, 237, 238, 253, 263, 264, 265, 266, 268, 269, 271, 279, 281

Uveitis (ver: Toxicidad Oftálmica)

V Vasculitis, 88, 179 VersaTREK, 27, 263, 269 VIH, 4, 14, 45, 47, 58, 104, 107, 110, 111, 112, 114-116, 125, 146, 148, 150, 171, 173, 180, 187, 202, 208, 215, 230, 233, 234, 236, 238 Vómitos, 69, 85, 150, 153, 167, 168, 170, 178, 188

Z Zumbido, 185-186

Transporte de pacientes, 204, 209, 211 Tratamiento, Alternativa o medicamentos de tercera línea, 38, 40, 41, 42, 43-44, 51, 53 Aminoglucósidos y polipéptidos, (ver también: Amikacina, capreomicina, kanamicina y estreptomicina), 50

Ruboración, 173

Cirugía, papel de, 40-44, 56

S

Comienzo de un régimen ampliado, 34, 58, 59-60

Sabor metálico, 191

Dosis escalonada, 54-55, 83, 138, 169

Salud mental, 115, 149, 199, 277

Esquema para TB MDR, 38-44

Síndrome de Stevens-Johnson, 75, 176, 178

Esquemas, administración de, 53-55

Síntomas respiratorios, 150, 154

Esquemas para monoresistencia, 35-37

Sistema nervioso central (CNS) TB (ver: TB Extrapulmonar)

Expertos, consulta con, 25, 54, 56, 60-61 Fluoroquinolonas, 12, 38, 41, 50, 52, 93-94, 97-98, 117, 125, 134, 153, 169, 180, 190, 191, 214, 237, 275-276

Socios en Salud, 247, 249 Suministro de medicamento/ escasez, 13, 214

Fracaso, 34, 45, 56-57

T

Lineamientos para el manejo, 39

TB congénita, 127-128

Monorresistente M. tuberculosis. EMB, PZA o SM, 35-37

Medicamentos de segunda línea orales, 50

TB Extrapulmonar, 56, 110-113, 114, 115, 130, 155

Monorresistente M. tuberculosis. INH, 35-37

Meningitis y SNC, 110-113, 114, 129, 130, 182, 251

Monorresistente M. tuberculosis. RIF, 35-37

TB extremadanamente fármacorresistente (XDR), vii, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 22, 42, 215, 282-284

Opciones de re tratamiento, 58 Pediatría (ver: Pediatría)

TBNet, 3, 207, 213, 249

Resistencia cruzada, 35, 39, 51, 52

TB-XDR (ver: TB extremadamente fármacorresistente)

Selección y dosificación de medicamentos individuales, 50-51

Tendinitis/ruptura de tendón, 94, 97, 153, 189190, 235, 237, 277, 280

Tratamiento de contactos (ver: Manejo de contactos)

Terapia antiretroviral (ART), 103, 106, 114-115, 170

Trombocitopenia, 104, 107, 177, 179

Terapia directamente observada (DOT), 13, 14, 19, 39, 54, 57, 58, 115, 119, 131, 147, 148, 168, 196, 197, 198, 201, 203, 207, 221, 223, 224, 236, 275

T-SPOT.TB, 22, 228, 230

U

Tipificación de cepa, 29, 254, 256, 258, 261

Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedad Respiratorias (IUATLD), 125, 249

Tiroides, 53, 84, 99, 133, 152, 153, 172, 180, 183, 190, 191

Urticaria (ver: Reacciones dermatológicas y de hipersensibilidad)

Teratogenicidad, 125-126

302

Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Tuberculosis Fármacorresistente: Una Guía Práctica para la Atención Médica del Paciente

Tuberculosis Fármacorresistente: Una Guía Práctica para la Atención Médica del Paciente

Drug-Resistant Tuberculosis A SURVIVAL GUIDE FOR CLINICIANS

2ND EDITION

Arnold Schwarzenegger, Governor ST A T E OF C A L I F OR NI A

S. Kimberly Belshé, Secretary C A L I F OR NI A HE A L T H & HUM A N SE R V I C E S A GE NC Y

Mark B Horton, MD, MSPH, Director D E P A R T M E NT OF P UB L I C HE A L T H

Traducción al español basada en la segunda edición de Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians por Francis J. Curry National Tuberculosis Center.